用于治疗癌症的治疗剂组合的制作方法

专利名称：：用于治疗癌症的治疗剂组合的制作方法用于治疗癌症的治疗剂组合本发明涉及包含Erb-B和血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂和一种或多种药学活性剂的组合;包含所述组合的药物组合物；包含所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；和包含所述组合的商业包装。
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：7好-吡咯并2，3-rf]嘧啶衍生物表现出广泛的生物学活性。WO03/013541描述了7i7-吡咯并[2，3-《嗜咬衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-旅溱-l-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基]-((及)-1-苯基-乙基)-胺以及制备方法。药物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺是双重EGF/VEGF抑制剂并表现出抗肿瘤活性。但是，还已知活性成分的不同组合可增加抗肿瘤性能。因此，持续需要(6-[4-(4-乙基-哌嚷-l-基甲基)-苯基-7iZ-吡咯并[2，3-rf]嘧啶-4-基H(/)-l-苯基-乙基)-胺的新组合。本发明概述本发明涉及一种组合，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂；和(b)—种或多种药学活性剂。本发明进一步涉及药物组合物，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂；(b)药学活性剂;和(c)可药用的载体。本发明进一步涉及一种商业包装或产品，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂的药物制剂；和(b)用于同时、并行、独立或顺序应用的药物活性剂的药物制剂。组合伴侣(a)和(b)可以以一种联合单位剂型或两种独立单位剂型形式一起给药、一个接一个地给药或者独立给药。该单位剂型也可以是固定组合。本发明进一步涉及一种预防或治疗哺乳动物(特别是人)的增殖性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病的方法，其使用一种包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂；和(b)—种或多种药学活性剂的组合。附图简要说明图l:表示了在SKOV-3细胞中{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7払吡咯并[2,3-^嘧啶-4-基1-(("-1-苯基-乙基)-胺和A41-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3<吡啶-1-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺的组合的81-点的9x9剂量矩阵的抑制百分比。图2:表示了与Loewe加和性模型相比，在SKOV-3细胞中{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基1-((及)-1-苯基-乙基)-胺和iV-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2,3-c吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺的组合的各剂量点的协同作用。图3:表示了在SKOV-3细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜711-吡咯并[2，3-(11嘧啶-4-基卜((11)-1-苯基-乙基)-胺和N-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cI吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺的组合在30%抑制下的等效线图解等高线。图4:表示了在A5的细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌漆-1-基甲基)-苯基-7界吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及H-苯基-乙基)-胺和克拉屈滨的组合的81-点的9x9剂量矩阵的抑制百分比。图5:表示了与Loewe加和性才莫型相比，在A549细胞中，{6-4-(4-乙基_哌嗪_1_基曱基)_苯基_7仏吡咯并[2，3^1嘧啶-4-基-((/0-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈滨的組合各剂量点的协同作用。图6:表示了在A549细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌噪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基1-((及)-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈滨的组合在55%抑制下的等效线图解等高线。本发明的详细描迷I.Erb-B和VEGF受体抑制剂该抑制剂的详细描述本文所用术语"Erb-B和VEGF受体抑制剂"是指靶向、降低或抑制碱基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物。腺苷-激酶-抑制剂的实例非限制性地包括5-捵块菌素，其也被称为7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4國胺，5-碘-7-P-D-呋喃核糖基-(9Cl)。式(I)的化合物具有有价值的有用的药理学性质。其特别是表现出药理学上感兴趣的特异抑制活性。其尤其是可有效作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或(此外还可作为)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制剂；其表现出例如有力的表皮生长因子受体(EGF-R)的酪氨酸激酶活性和ErbB-2激酶的抑制作用。这两种蛋白酪氨酸激酶受体与其ErbB-3和ErbB-4族成员一起在许多哺乳动物细胞(包括人细胞(尤其是上皮细胞)、免疫系统的细胞以及中枢和外周神经系统的细胞)的信号传递中起关键作用。例如，在许多细胞类型中，与受体有关的蛋白酪氨酸激酶EGF-诱导的活化是细胞分裂的先决条件，并且因此是细胞群增殖的先决条件。最重要的是，在许多人类肿瘤的相当多的部分中已经观察到EGF-R(HER-1)和/或ErbB-2(HER-2)的过表达。例如发现EGF-R在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(头颈癌)、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌和前列腺癌以及神经胶质瘤中过表达。发现ErbB-2在鳞状细胞癌(头颈癌)、乳癌、胃癌和卵巢癌以及神经胶质瘤中过表达。除抑制EGF-R的酪氨酸激酶活性外，式(I)的化合物还在不同程度上抑制了参与由营养因子介导的信号传递的其它蛋白酪氨酸激酶，尤其是VEGF受体族(例如，KDR，Flt-l，Flt-3)，而且还可以是abl激酶(尤其是v-abl)、得自Src族的激酶(尤其是c-Src)、Lck和Fyn、EGF受体族的其它成员，如ErbB-3(HER-3)和ErbB画4(HER-4)、CSF-1、Kit、FGF受体和细胞周期蛋白-依赖性激酶CDK1和CDK2，其在哺乳动物细胞(包括人细胞)的生长调节和转化中都起一定作用。本发明涉及式(I)的7好-吡咯并[2，3-《嘧咬衍生物Ri和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R，和R2不都是氢，或者Rl和r2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是d-CV亚烷基、-C(=0)-、或C广CV亚烷基-C(-O)-(其中其羰基被连接到NI^R2部分上)；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-0)-或d-CV亚烷基-C(-0)-，则Q是-O-;并且X不存在或者是d-Cr亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合；或所述化合物的盐。除非另有说明，否则上下文所用的一般术语优选地具有如下含义。其中在化合物、盐等使用复数形式的情况中，其还指单数化合物、盐等。在提及可形成互变异构体的式(I)化合物的情况中，还包括该类式(I)化合物的互变异构体。例如特别是对于包含2-羟基-吡t基的式(I)的化合物而言存在互变异构现象(见例如下述实施例115-120的R3基团)。在该类化合物中，该2-羟基-吡咬基还可以以吡咬-2(LW)-酮-基的形式存在。任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以、(5)或(及，5)构型形式存在，优选地以(/)或(5)构型形式存在。位于双键或环上的取代基可以以顺式-(=2-)或反式(=五-)形式存在。因此，所述化合物可以以异构体混合物形式或优选地以纯异构体的形式存在。烷基优选地包含最多20个碳原子并且最优选地是低级烷基。前缀"低级"表示具有最多并包括最多7个，尤其是最多并包括最多4个碳原子的基团，所讨论的基团可以无分支或分支一次或多次。低级烷基是例如曱基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基或正-庚基。烷基R,和R2彼此独立地优选地是甲基、乙基、异丙基或叔-丁基，尤其是甲基或乙基。低级烷基Y优选地是曱基、乙基或丙基。低级烷氧基是例如乙氧基或甲氧基，尤其是曱氧基。^皮取代的烷基优选地是其中可以存在一个或多个(优选一个)取代基的上面所定义的低级烷基，所述取代基是例如氨基、AM氐级烷基氨基、7V，iV-二-低级烷基氨基、7V-低级烷酰基氨基、7V，7V-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、AM氐级烷基-氨基甲酰基、iV，iV-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、囟素或杂环基团。被取代的烷基R,和R2彼此独立地优选地是羟基-低级烷基、TV，TV-二-低级烷基氨基-低级烷基或吗啉基-低级烷基。未被取代或被取代的环烷基R！或R2优选地包含3至最多20个碳原子并且尤其是未净皮取代的环烷基，或者也可以是被取代的C3-CV环烷基，其中其取代基选自例如未被取代或被取代的低级烷基、氨基、7V-低级烷基氨基、7V，7V-二-低级烷基氨基、7V-低级烷酰基氨基、7V，iV-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、AM氐级烷基-氨基甲酰基、7V,iV-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、囟素或杂环基团。单-或二取代的氨基是被一个或两个彼此独立地选自例如未被取代或被取代的低级烷基的基团取代的氨基。二取代的氨基R4优选地是7V，7V-二-低级烷基氨基，尤其是A^V-二甲基氨基或7V，7V-二乙基氨基。杂环基团尤其是包含最多20个碳原子并且优选地是具有4-或8-个环成员和1至3个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基团，或其中例如一个或两个碳环基团例如苯基与所述单环基团增环(稠合)的二-或三环基团。如果杂环基团包含稠合的碳环基团，则该杂环基团也可以通过稠合碳环基团的环原子被连接到式(I)分子的剩余部分上。该杂环基团(包括如果存在的话的稠合的碳环基团)任选地被一个或多个，优选一个或两个基团所取代，所述基团是例如未被取代或被取代的低级垸基、氨基、AM氐级烷基氨基、7V，7V-二-低级烷基氨基、7V-低级烷酰基氨基、iV，iV-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、AM氐级烷基-氨基甲酰基、AW-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素。杂环基团优选地是吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咬基、被羟基或低级烷氧基取代的吡咬基、或苯并间二氧杂环戊烯基，尤其是吡咯烷基、哌咬基、低级垸基-哌唤基、二-低级烷基-派溱基或吗啉基。杂环基团Ri或R2如上面的杂环基团所定义，前提是其通过环碳原子被连接到式(I)分子的剩余部分上。杂环基团R,或R2优选是低级烷基-哌嚷基或尤其优选地是四氢吡喃基。如果两个基团Ri和R2中的一个表示杂环基团，则另一个优选地是氢。杂环基团R3如上面的杂环基团所定义，前提是如果X不存在，则其通过环碳原子与Q结合。杂环基团R3优选地是苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡咬基，或者尤其优选被卣素和低级垸基取代的吲味基。如果R3是被羟基取代的吡咬基，则该羟基优选地被连接到与环氮原子毗邻的环万灰原子上。杂环基团R4如上面的杂环基团所定义并且优选地是吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、吗啉基或吡咬基。如果R，和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团，则该杂环基团如上面的杂环基团所定义并且优选地表示吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。未被取代或被取代的芳族基团R3具有最多20个碳原子并且未被取代或被取代，例如在各种情况中未被取代或被取代的苯基。未被取代的芳族基团R3优选地是苯基。被取代的芳族基团R3优选地是被一个或多个彼此独立地选自未被取代或被取代的低级烷基、氨基、M低级烷基氨基、7V,7V-二-低级烷基氨基、7V-低级烷酰基氨基、〃-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、AM氐级烷基-氨基曱酰基、A^V-二-低级烷基-氨基曱酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素的取代基取代的苯基。被取代的芳族基团R3最优选地是被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、氨基、羟基、低级烷氧基、卣素和千氧基的基团取代的苯基。囟素主要是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。d-CV亚烷基可以是支链或直链的并且特别是C,-C3-亚烷基。d-CV亚烷基G优选地是CrCV亚烷基，最优选地是亚甲基(-CH2-)。如果G不是C广C7-亚烷基，则优选地表示-C(-O)-。CrCV亚烷基X优选地是d-C3-亚烷基，最优选地是亚甲基(-CHr)或乙烷-l，l-二基(-CH(CH3)國)。Q优选地是-NH-。z优选地是氧或硫，最优选地是氧。盐尤其是式(i)化合物可药用的盐。该类盐例如被形成为酸加成盐形式，优选地用有机酸或无机酸由具有碱性氮原子的式(i)化合物来形成酸加成盐，尤其是形成可药用的盐。在存在荷负电基团如羧基或磺基时，也可以用碱来形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，或用氨或适宜有机胺如一元叔胺形成的铵盐。在同一个分子中存在碱性和酸性基团时，式(i)的化合物还可以形成内盐。对于分离或纯化而言，还可以使用不可药用的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐。仅可药用的盐或游离化合物(如果可以，以药物组合物的形式使用)才可进行治疗应用，因此优选可药用的盐。由于游离形式以及其盐形式(包括可用作中间体例如在所述新型化合物的制备或纯化中用作中间体的那些盐)之间的密切关系，在上下文中涉及游离化合物时，在适当和方便时，被理解为也涉及其相应的盐。优选如下的式(i)化合物或其盐，其中R,和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式RrY-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二-取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧或硫或亚氨基，前提是R,和R2不都是氢，或者Rl和r2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是d-O亚烷基；Q是-NH-或-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。进一步优选如下的式(i)化合物或其盐，Ri和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未^皮取代、被单-或二-取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R和R2不都是氢，或者R和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是CrCV亚烷基；Q是-NH-;且X不存在或者是d-Cr亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。尤其优选如下的式(i)化合物或其盐，其中Ri和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的低级烷基或C3-CV环烷基、通过环碳原子结合并包含最多20个碳原子的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或包含最多20个碳原子的杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧，前提是R,和R2不都是氢，或者Rl和r2和与其相连的氮原子一起形成一种包含最多20个碳原子的杂环基团；R3是包含最多20个碳原子的杂环基团或未被取代或被取代的具有最多20个碳原子的芳族基团；G是d-CV亚烷基；Q是-NH画；且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。进一步尤其优选如下的式(i)化合物或其盐，其中Ri和R2彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、A^V-二-低级烷基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、四氢吡喃基、或式R4-Y-(OZ)國的基团，其中R4是二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、吗啉基或吡啶基，Y不存在或者是低级烷基和Z是氧，前提是Ri和R2不都是氢，或者R,和R2和与其相连的氮原子一起形成一种选自吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、二-低级烷基-哌唤基和吗啉基的基团；R3是苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡"定基、被卣素或低级烷基取代的丐l咪基、或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卣素和节氧基的基团取代的苯基；G是-012-或-(:(=0)-;Q是-NH-或-O-,前提是如果G是-C(-O)-，则Q是-O-;且X不存在或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，则被取代的吡咬基或吲咮基R3通过环碳原子结合。还进一步尤其优选如下的式(I)化合物或其盐，中R,和R2彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、或式R4-Y-(C=Z)-的基团，其中R4是二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧，前提是R!和R2不都是氢，或者Rj和R2和与其相连的氮原子一起形成一种选自吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、二-低级烷基-哌嗪基和吗啉基的基团；R3是苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基、或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卣素和千氧基的基团取代的苯基；G是-CH2-;Q是-NH-;且X不存在或者是-CH2-或-CH(CH3)-,前提是如果X不存在，则被取代的吡咬基R3通过环碳原子进行结合。还尤其优选其中CrCr亚烷基G被连接到苯基环的3或4位，最优选4位上的式(I)的化合物。还十分优选下面实施例中所提及的式(I)化合物或其盐，尤其是其可药用的盐。II.药学活性剂术语"药学活性剂"是一种覆盖了许多具有不同作用机理的药学活性剂的广义术语。这些活性剂中的一些与Erb-B和VEGF受体抑制剂的组合可在癌症治疗中产生改善。一般而言，根据作用机理对药学活性剂进行分类。可用活性剂中的许多是各种肿瘤发育途径的抗代谢物或者与肿瘤的DNA反应。还有一些抑制酶如拓朴异构酶I和拓朴异构酶II的活性剂或者是抗有丝分裂剂。术语"药学活性剂"通常是指除Erb-B和VEGF受体抑制剂或其衍生物外的任何药学活性剂。其非限制性地包括i.细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs);ii.甾族化合物；iii.腺苷-激酶-抑制剂；iv.佐药；v.肾上腺皮质拮抗剂；vi.AKT途径抑制剂；vii.烷化剂；viii，血管发生抑制剂；ix.抗雄激素药；x.抗雌激素药；xi.抗高血4丐药；xii.抗代谢物；xiii.细胞凋亡诱导剂；xiv.极光激酶抑制剂；xv，Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xvi.神经钙蛋白抑制剂；xvii.CaM激酶II抑制剂；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；xix,CDC25磷酸酯酶抑制剂；xx,CHK激酶抑制剂；xxi.用于调节染料木素、奥罗莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)的控制剂；xxii.环氧合酶抑制剂；xxiii.cRAF激酶抑制剂；xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxvi.DNA嵌合剂；xxvii.DNA链破坏剂；xxviii.E3连接酶抑制剂；xxix.内分泌激素；xxx.耙向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物;xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xxxii.法尼基转移酶抑制剂；xxxiii.Flk-l激酶抑制剂；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xxxvi.HSP卯抑制剂；xxxvii.I-kB-a激酶抑制剂(IKK);xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；xl.微管结合剂；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；xlii.MDM2抑制剂；xliii.MEK抑制剂；xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xlix.礴脂酰肌醇3-激酶抑制剂；I.磷酸酯酶抑制剂；li.铂剂；lii.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；liii.PKC抑制剂和PKCS激酶抑制剂；liv.多胺合成抑制剂；lv.蛋白体抑制剂；lvi.PTP1B抑制剂；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lviii.类视色素；lix.RNA聚合酶II延长抑制剂；lx.丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂；lxi.甾醇生物合成抑制剂；lxii.拓朴异构酶抑制剂；和lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。本文所述的术语"细胞凋亡蛋白抑制剂"是指抑制Smac蛋白与IAPs结合的化合物。"细胞凋亡蛋白抑制剂"的实例非限制性地包括一些化合物。本发明涉及式(A)的化合物或其可药用的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A)其中R,是H;C广CV烷基；C广C4-链烯基；未被取代或被取代的C广CV炔基或C3-do-环烷基；R2是H;d-Cr烷基；d-Cr链烯基；未被取代或被取代的C广Cr炔基或C3-do-环烷基；R3是H;-CF3;-C2F5;d-C4烷基；d-Cr链烯基；C广Q-炔基；-CH2-Z,或R2和R3与氮一起形成一种het环；Z是H;-OH;F;CI;CH3;CF3;-CH2C1;CH2F或-CH;jOH;R4是C广C，6-直链或支链烷基；d-C,6-链烯基；d-C『炔基；或《3-(:10-环烷基；-(CH2V6-Z,;-(012)0_6-芳基苯基；和-(CH2)o-6-het;其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代；Z！是-N(R8)-C(0)-d-Cnr烷基；-N(R8)-C(0)画(CH2)L6-C3-C7-环烷基；陽翠8)-C(0)画(CH2)o-6-苯基；-翠8)-C(0)画(CH2)卜6-het;-C(O)N(R9)(R10);-C(O)國O-C广do-烷基；-C(0)0(CH2)16-C3-C7-环烷基；-<:(0)-0-(012)。_6誦苯基；-QCO-CHCHOKhet;誦o-c(o)-d画do-烷基；-0-<:(0)-(012)1.6-<:3-(:7画环烷基；-0-C(0)-(CH2V6-苯基；-O-CXOHCH^^-het;其中烷基、环烷基和笨基未被取代或被取代；het是一种包含l-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环或包括至少一个包含l、2或3个选自N、0和S的杂原子的5-至7-员杂环的8-至12-员稠合环系，该杂环或稠合环系未被取代或在碳或氮原子上被取代；Rs是H;-CH3;-CF3;-CH2OH或画CH2C1;r9和r1q独立地是h;Crcv烷基；<:3-0环烷基；-(<:112)1.6-<:3-<:7-环烷基；-(12)。-6-苯基；其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代，或者R9和Rw和氮一起形成het;Rs是H;C广do-烷基；芳基；苯基；C3-C"环烷基；-(CH2)L6-C3-C7-环烷基；-cvd(r烷基-芳基；-(012)()-6-(:3-<:7-环烷基-(012)()_6-苯基；-(12)))_4<:11-((012)1.4画苯基)2;-(CH2)o-6-CH(苯基)2;-茚满基；-C(O)-d-C,烷基；画C(0)画(CH2)L6-C3画C7-环烷基；-C(O)-(CH2)0.6-苯基；-(12)。.6-<:(0)-苯基；-(CH2)Q.6-het;-<:(0)-(0112)1.6-1^，或者Rs是一种氨基酸残基，其中其烷基、环烷基、苯基和芳基取代基未被取代或被取代；U如结构(ii)中所示其中n=0-5;X是-CH或N;Ra和Rb独立地是O、S或N原子或OC8-烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子可被选自O、S或N的杂原子所代替，并且其中该烷基可未被取代或被取代；Rd选自(a)-Re曙Q-(Rf)p(Rg)q或(b)An-D-Ar2或(c)AivD-Ar2;Rc是H，或者Rc和Rd可以一起形成一种环烷基或het;其中如果Rd和Rc形成一种环烷基或het，则Rs在C或N原子上被连接到所形成的环上；p和q独立地是0或l;Re是d-Q-烷基或亚烷基；Re可以未被取代或被取代；Q是N、O、S、S(0)或S(0)2;和Ar2是被取代或未被取代的芳基或het;Rf和Rg独立地不存在或者是H;-d-Cm-烷基；CVd(r烷基芳基；-OH;-O-d-do-烷基；-(032)0_6-<:3-(:7-环烷基；-0-(<:112)0.6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-(CHO^-het;-CKCHOw-het;-ORn;-C(O)-R";画C(O)-翠n)(Ru);-翠u)(Ru);-S-R;-S(O)-R";-S(0)2-R;画S(0)2隱NRuRu;-NR-S(0)2-R12;S-C广d。-烷基；芳基-CVCr烷基；het-d-CV烷基(其中其烷基、环烷基、het和芳基未被取代或被取代)；-802-(:1-<:2-烷基；-SO;rCVC2-烷基苯基；-O-d-Cr烷基，或者Rg和Rf形成一种选自het或芳基的环；D是-CO-;-C(O)-或d-C"亚烷基或亚芳基；-CF2-;-O-;或-S(O)m，其中m是0-2;1，3-二氧杂环戊烷；或d-Cr烷基-OH;其中所述烷基、亚烷基或亚芳基可未被取代或被一个或多个囟素、OH、-0-CVC6-烷基、-S-d-C6-烷基或-CF3所取代；或者D是-N(Rh)，其中Rh是H;d-C7-烷基(未被取代或被取代的)；芳基；-0(00环烷基)(未被取代或被取代的)；C(O)-Co-C,烷基；C(O)-C0-C10-烷基-芳基；C-O-d-do-烷基；C-O-Q-C,烷基画芳基或S02-Co-d(r烷基；S02-(Co-d(r烷基芳基)；R6、R7、R'6和R'7独立地是H;-Crdcr烷基；-d-do-烷氧基；芳基画CVd。-烷氧基；-OH;-O-d-do-烷基；-(<:112)()_6-(:3-<:7-环烷基；-0-(<:112)0.6-芳基；苯基；-(CH^w-het;-CKCH^.s-het;-OR;-C(O)-R";-C(0)-N(R)(R12);-N(R)(R12);-S-Rn;画S(O)-R";-S(0)2-R;-S(0)2-NRR12;-NR-S(0)2-R12，其中烷基、环烷基和芳基未4皮取代或被取代；且R6、R7、R'6和R'7可以联合形成一种环系；Rii和Ri2独立地是H;d-do-烷基；-(<:112)。_6-<:3-<:7-环烷基；-(CH2)o-6-(CH)(m(芳基)l2;-C(O)-d-C矿烷基；-c(OHCH2)l6-C3-C7-环烷基；-(:(0)-0-(<:112)。_6-芳基；-<:(0)-(12)0.6-0-芴基；-<:(0)-1\11-(12)0.6陽芳基；-0:(0)画(《12)0陽6-芳基；-QOHCH^—e-het;-C(S)-d-do-烷基；-C(SHCH2)l6-C3画C7画环烷基；《(8)-0-(012)()-6-芳基；画(:(8)-(<:112)0.6画0-芴基；-<:(8)^11-(012)0.6-芳基；画C(S)-(CH2)o-6誦芳基；-CXSHCH^^-het,其中烷基、环烷基和芳基未被取代或被取代，或者Rn和R12是促进该分子通过细胞膜转运的取代基，或者Rn和Ri2和氮原子一起形成het;其中Rn和Ru的烷基取代基未被取代或被一个或多个选自CVdo-烷基、卤素、OH、-O-C广CV烷基、-8-0<:6-烷基或-€卩3的取代基所取代；Rn和R12的被取代的环烷基取代基被一个或多个选自C广do-烯烃:d画CV烷基；卣素；OH;-O-C广CV烷基；-8-0<:6-烷基或《73的取代基所取代；且Rn和Ru的被取代的苯基或芳基被一个或多个选自卤素；羟基；d画Cr烷基；d-Cr烷氧基；硝基；-CN;-0-(:(0)-<:1-(:4-烷基和-C(O)-O-d-Cr芳基的取代基所取代。"芳基，，是具有6-14个碳原子的芳族基团，其可以是稠合的或未稠合的，并且其未被取代或被一个或多个(优选一个或两个)取代基所取代，其中所述取代基如下所述。优选的"芳基"是苯基、萘基或茚满基。"Het，，是指杂芳基和杂环环以及包含芳族和非芳族杂环的稠合环。"Het，，是一种包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环或包括至少一个包含l、2或3个选自N、0和S的杂原子的5-至7-员杂环的8-至12-员稠合环系。适宜的het取代基包括未被取代和被取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢漆吩基、哌咬基、艰，秦基、四氢吡喃基、吗啉-4-基、1,3-二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚烷、呋喃基、噻喻基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三峻、四唑基、噁!i二唑、蓉汾、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、遙唑、噁^l唑、吡咬、嘧咬、异噁^唑基、吡，秦、喹啉、异喹啉、p比吱并p比，秦、p比p各并p比咬、吹喃并p比"定、吲咮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁^唑、吡咯并会啉等。该het取代基未被取代或者在碳原子上被囟素(尤其是氟或氯)、羟基、d-CV烷基如甲基和乙基、C广CV烷氧基(尤其是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C广Cr烷基或-C(0)-0-Q-C4-烷基所取代或在氮上被d-C4-烷基(尤其是甲基或乙基)、-O-C(O)-C广Cr烷基或-C(O)-O-C,-CV烷基如甲酯基或乙酯基所取代。当两个取代基与共同结合的氮一起是het时，应当清楚的是所得的杂环是含氮的环，如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、哌溱、吗啉、吡咯、吡唑、噢唑、噁豐唑、吡啶、嗜啶、异噁^l唑基等。卤素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。除非另外说明，否则"烷基，，包括直链或支链烷基，如曱基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和支链戊基、正画己基和支链己基等。"环烷基"是指具有3-至8-个环碳原子的C3-d。-环烷基并且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基优选地是环庚基。该环烷基可以未被取代或者被下面所定义取代基中的任何一种所取代，优选被卣素、羟基或CVCr烷基如甲基所取代。优选的式(I)的化合物是八41-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基)-乙基-2-甲基氨基-乙酰胺；2-甲基氨基-厣2-甲基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并2，3-c吡咬-l-羰基)-丙基-丙酰胺；2-甲基氨基-7V-2-甲基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基l-丙酰胺；2-甲基氨基-7V-[2-甲基-l-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cI氮杂革-l-羰基)-丙基-丙酰胺；2-甲基氨基-7\^[2-曱基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基-丁酰胺；2-甲基氨基-iV-[2-甲基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cl吡啶-l-羰基)-丙基l-丁酰胺；2-甲基氨基-7\^-2-曱基-l-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c氮杂革-l-羰基)-丙基I-丁酰胺；7V-[l-环己基-2-氧代-2-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；2-曱基氨基-A42-甲基-l-[5-(3-甲基-己-3，5-二烯基)-6-氧代-六氢-吡咯并[3，4-W吡咯-1-羰基-丙基}-丙酰胺；2-甲基氨基-^-[2-甲基-1-(3-甲基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-羰基)-丙基卜丙酰胺；2-甲基氨基-7V-[2-甲基-1-(3-曱基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基I-丙酰胺；7V-[i—(4-千氧基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡咬-l-羰基)-2-甲基-丙基l-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-[l-环己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3<1氮杂革-1-基)-乙基-2-甲基氨基-丁酰胺；7V-[i-环己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cI氮杂革-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丁酰胺；7V-[l-环己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂革-l-基)-乙基I-2-甲基氨基-丙酰胺；2-曱基氨基-7\42-甲基-1-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3<氮杂革-1-羰基)-丙基-丁酰胺；(5>7\4(5>2-[(及)-2-(3-节基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7\4(5>2画[(5>2國(3-苄基-苯基)-吡咯烷-1-基-1画环己基-2-氧代誦乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(S)-2-甲基氨基-A4(^)-2-甲基-l-(CS)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基l-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-丙酰胺；(5)-7V-((5)-l-环己基-2-{(5)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AH(5)-l-环己基-2-{(/)-2-[3-(曱基-苯基-氨基)-苯基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；0S)-7V-((。-l-环己基-2-氧代-2-[(及)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>^-{(5>1-环己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基1-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A^(5)-l-环己基-2-氧代-2-[(/)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基1-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((5)-l-环己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-2-[(/)-2-(3-苯磺酰基-苯基)-吡咯烷-l-基-l-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5HV-((5)-2-(S)-2-(2-千基-2好-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基I-l-环己基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>7￥-{(5)-2-[(5)-2-(2-节基-2好-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基卜1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；(5VV-((5)-2-[CS)-2-(l-爷基-lH-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基I-l-环己基-2-氧代画乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7>/-{(^)-2-[(5)-2-(1-节基-17/-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；0S)陽7V-((5)画2-2-(苄氧基亚氨基)-吡咯烷-l-基-l-环己基画2-氧代陽乙基}國2-甲基氨基-丙酰胺；(5>2-曱基氨基-^-{(5)-2-曱基-1-2-((5>苯基甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-l-羰基l-丙基卜丙酰胺；(5)-2-曱基氨基-1\-{(5>2-甲基-l-[2-((5)-苯基甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基卜丙基}-丁酰胺；7V-(l-环己基-2-{(5)-2-[(乙基-茚满-2-基-氨基)-曱基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-((5>甲基氨基)-丙酰胺；(5)-7V--甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基1-2-曱基氨基-丙酰胺；(5HV-((5)-l-环己基-2-(2-((5)-环己基-苯乙基-氨基)-甲基画吡咯烷-l陽基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^)-2-(2-[((5)-炎-丁基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-iV-((^H-环己基-2-{2-[((5)-呋喃-2-基甲基-苯乙基-氨基)-甲基-吡咯烷_1_基}_2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；0S)-7V-[(5)-l-环己基-2-氧代-2-(2-{[(5)-苯乙基-(4-苯基-丁基)-氨基-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-[(^H-环己基-2-(2-{(5)-甲基-(4-苯基-丁基)-氨基-甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-[CS)-l-(^)-环己基-2-氧代-2-((i)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3<1吡啶-1-基)画乙基画乙酰胺；(5)-iV-(5)-l-(5)-环己基-2-氧代-2-((及)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cj吡啶-1-基)-乙基-2-曱基氨基-丁酰胺；0S)-2-甲基氨基-7>/_[(5)-2-甲基-l-((及)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基-丙酰胺；(5)-7V-[(^)-2，2-二甲基-l-((/)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3<1吡啶-1-羰基)-丙基卜2-甲基氨基-丙酰胺；(5>2-曱基氨基-7\4(^)-2-曱基-l-((W)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cl吡啶-l-羰基)-丙基卜丁酰胺；(5)-7\405)-2，2-二曱基-1-((33及，735)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3<吡咬-1-羰基)-丙基-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^)-l-环己基-2-氧代-2-((3a及，7a5)-6-[2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基卜八氢-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基)-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((5)-l-环己基-2-氧代-2-K3ai，7a5)-6-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基_八氢_吡咯并[2，3<吡啶-1-基}-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-(5")-l-环己基-2-氧代-2-((3a及，6a及)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-6吡咯-l-基)-乙基j-2-甲基氨基-丁酰胺；(5)-7V-[(^)-l-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aQ-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-6吡咯_1_基)_乙基卜2-甲基氨基-丁酰胺；(^-7V-(5)-l-环己基-2-氧代-2-((3a&6a5)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3,4-6吡咯-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-l-环己基-2-氧代-2-((3a&6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-6吡咯-1-基)-乙基1-2-曱基氨基-丁酰胺；(5)-7V-[(^)-l-环己基-2-氧代-2-((3aS,6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-W吡咯-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丁酰胺；(5)-7V-(5)-l-环己基-2-氧代-2-((3a5"，6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-61吡咯-1-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-Aq(及)-l-环己基-2-氧代-2-((3a&6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-6吡咯-1-基)-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺；(^HV-[(5)-l-(/)-环己基-2-氧代-2-((5)-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cl氮杂卓-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺；(^-iV-(5)-l-(5)-环己基-2-氧代-2-((i)-8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c氮杂卓-l-基)-乙基卜2-曱基氨基-丁酰胺；7V-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cl吡咬-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-U-环己基-2-氧代-2-(2-(3-苯氧基-苯基)吡咯烷-1-基1-乙基H-甲基氨基-丙酰胺；7V-[l-环己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c氮杂革-l-基)-乙基-2-曱基氨基丙酰胺；(5)-A40S)-l-环己基-2-{(2^3及)-2-(乙基-苯乙基-氨基)-曱基-3-曱基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；A42-[2-(2-节基-2F-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基I-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；7V-(2-[2-千氧基亚氨基-甲基)-吡咯烷-l-基)-l-环己基-2-氧代曙乙基-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-K5)-l-环己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；0S)-7V-K5)-l-环己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-#^充基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-iV-K5)-2-[(5)-2-(2-节基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基-l-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A40S)-2-[(5)-2-(2-千基-2好-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基-l-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；(5)-7\^{(5>2-[(5)-2-(1-千基-1好-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺;和(5)-7V-((5)-2-吡喃-7(7311)-酮)，13，133-二氢-9，10-二曱氧基-3,3-二甲基-，(738，1338)-(9<:1);和曲西立滨(Trciribine)，其也净皮称为1，4，5，6，8-五氮杂苊烯-3國胺，1，5-二氢國5陽甲基-l-p-D-呋喃核糖基-(9Cl)。本文所用的术语"烷化剂，，是指造成DNA烷基化和导致DNA分子以及双股的交联破裂，从而干扰DNA复制和RNA转录的化合物。烷化剂的实例非限制性地包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达呼巴溱、罗氮芥、丙卡巴肼、噻替哌、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六曱密胺、白消安、Machlorethamine盐酸盐、亚硝基脲(BCNU或Gliadd)、链佐星和司莫司汀。环磷酰胺例如可以以市售形式，例如以商标CYCLOSTIN市售的形式进行给药；异环磷酰胺可以以HOLOXAN的形式进行给药。本文所用的术语"血管发生抑制剂，，是指靼向、降低或抑制新血管的产生的化合物。血管发生抑制剂的靶点非限制性地包括蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎症蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-卩、脂肪氧合酶、环氧合酶和拓朴异构酶。血管发生抑制剂的间接靶点非限制性地包括p21、p53、CDK2和胶原合成。血管发生抑制剂的实例非限制性地包括烟曲霉素，其也被称为2，4，6，8-十碳四烯二酸,单(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(211，311)-2-曱基-3-(3-曱基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺环[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(111)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基1-(9(:1);曲尼司特，其也被称为苯甲酸，2-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基l氨基H9Cl);熊果酸；苏拉明；和沙利度胺。本文所用的术语"抗雄激素药"是指阻断了刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和睾丸源的雄激素作用的化合物。抗雄激素药的实例非限制性地包括尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US4636505中所公开的那样来进行配制。本文所用的术语"抗雌激素药"是指在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。抗雌激素药的实例非限制性地包括托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；柠檬酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX的形式进行给药；盐酸雷洛昔芬以EVISTA的形式市售。氟维司群可以如US4659516中公开的那样配制和以FASLODEX⑧的形式市售。本发明包含是抗雌激素药的药学活性剂的组合特别是可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤例如乳房肺瘤。本文所用的术语"抗高血钩药，，是指用于治疗高钩血症的化合物。抗高血钙药的实例非限制性地包括硝酸镓(III)7jC合物；和帕米膦酸二钠。本文所用的术语"抗代谢物"是指抑制或破坏DNA合成，从而导致细胞死亡的化合物。抗代谢物的实例非限制性地包括6-巯基嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；氟尿苷；Flexuridine;氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨；依达曲沙；叶酸拮抗剂例如但不限于培美曲塞。卡培他滨例如可以以市售形式，如以商标XELODA市售的形式进行给药；吉西他滨可以以GEMZAR的形式进行给药。本文所用的术语"细胞凋亡诱导剂，，是指诱导了一系列导致细胞死亡的正常细胞事件的化合物。本发明的细胞凋亡诱导剂可选择性诱导细胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色体的(X-linked)哺乳动物抑制剂。本发明的细胞凋亡诱导剂可下调BCL-xL。细胞凋亡诱导剂的实例非限制性地包括乙醇,2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基l氨基卜(9Cl);藤黄酸；恩贝酸，其也被称为2，5-环己二烯-l，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI);和三氧化二砷。本文所用的术语"极光激酶抑制剂，，是指靶向、降低或抑制从G2/M检查点(checkpoint)的细胞周期的后期阶段(通向有丝分裂检查点和末期有丝分裂的所有通路)的化合物。极光激酶抑制剂的实例非限制性地包括Binucleine2，其也4皮称为甲脒，N'-l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基-N，N-二曱基-(9CI)。本文所用的术语"Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂"是指靶向、降低或抑制人和鼠科动物B细胞发育的化合物。BTK抑制剂的实例非限制性地包括土曲霉酸。本文所用的术语"神经钙蛋白抑制剂"是指靶向、降低或抑制T细胞活化途径的化合物。神经钙蛋白抑制剂的靶点包括蛋白磷酸酯酶2B。神经钙蛋白抑制剂的实例非限制性地包括氯氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9C1);溴氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9C1);杀灭菊酯，其也被称为苯乙酸，4-氯-a-(l-曱基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯(9Cl)和酪氨酸磷酸化抑制剂8。本文所用的术语"CaM激酶II抑制剂"是指靶向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶组成一族结构相关的酶，该酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶、和CaM激酶I-IV。发现在神经元突触中存在高浓度的CaM激酶II(研究最多的多功能酶之一)，并且在一些脑区域中，其可能占总蛋白含量的高至2%。已经表明CaM激酶II的活化与脊推动物神经系统中的记忆和学习过程有关。CaM激酶II抑制剂的目标包括CaM激酶II。CaM激酶的实例11抑制剂非限制性地包括5-异喹体璜酸，4-[(28)-2-[(5-异奮啉基磺酰基)曱基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嚷基)丙基苯基酯(9CI);和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基]氨基甲基苯基-N-(2-羟基乙基M-甲氧基-pci)。本文所用的术语"CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脱磷酸调节的pTyr残基的化合物，其可帮助治疗许多炎性和免疫病症。CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的实例非限制性地包括膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基-(9Cl)。本文所用的术语"CDC25磷酸酯酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制肿瘤中过表达的脱磷酸细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。CDC25磷酸酯酶抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-二(2-羟基乙基)硫基H9C1)。本文所用的术语"CHK激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的过表达的化合物。CHK激酶抑制剂的实例非限制性地包括Debromohymenialdisine。"用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂，，的实例非限制性地包括黄豆甙元，其也被称为4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9<:1);异-奥罗莫星、和酪氨酸磷酸化抑制剂1。本文所用的术语"环氧合酶抑制剂"非限制性地包括例如Cox-2抑制剂。本文所用的术语"COX-2抑制剂"是指靶向、降低或抑制酶——cox-2(环氧合酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例非限制性地包括177-丐|咮-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-7V-(2-苯基乙基)-(9Cl);5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-曱基-2-(2，-氯-6，-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib);和塞来考昔。本文所用的术语"cRAF激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-l的上调的化合物。Raf激酶在细胞分化、增殖和凋亡中作为细胞外信号转导调节激酶起着重要的作用。cRAF激酶抑制剂的靶点非限制性地包括RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例非限制性地包括3-(3，5-二溴-4-羟基亚爷基)-5-多舆-l,3-二氢吲哚-2-酮；和苯曱酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基H-甲基苯基卜(9C1)。本文所用的术语"细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(其在哺乳动物细胞周期的调节中起作用)的化合物。细胞周期进程^L一系列连续事件调节，该事件包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)和细胞周期蛋白的活化和随后的灭活。Cdks是通过与其调节亚基，细胞周期蛋白结合形成活性杂二聚体复合体的一组丝氨^/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3卩和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例非限制性地包括N9-异丙基-奥罗莫星(Olomoucine);奥罗莫星(Olomoucine);PurvalanolB,其也被称为苯甲酸，2-氯-4-[2-[[(lR)-l-(羟基甲基)-2-甲基丙基氨基-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基l氨基-(9CI);Roascovitine;靛玉红，其也被称为2H-P引哚-2-酮，3-(l，3-二氢-3-氧代-2H-p引咪-2-亚基)-l，3-二氢-(9CI);Kenpaullone，其也被称为吲哚并[3，2-dl]苯并氮杂革-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI);PurvalanolA，其也被称为l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基l-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI);靛玉红-3，-单肟。本文所用的术语"半胱氨酸蛋白酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞翻转和细胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例非限制性地包括4-吗啉甲酰胺,N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基氨基-2-氧代-l-(苯基曱基)乙基H9Cl)。本文所用的术语"DNA嵌合剂"是指与DNA结合并抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌合剂的实例非限制性地包括普卡霉素和更生霉素。本文所用的术语"DNA链破坏剂"是指造成DNA链分裂和导致DNA合成抑制、抑制RNA和蛋白合成的化合物。DNA链破坏剂的实例非限制性地包括博来霉素。本文所用的术语"E3连接酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制E3连接酶(该酶抑制泛素链向蛋白的转移，从而使其在蛋白酶体中降解)的化合物。E3连接酶抑制剂的实例非限制性地包括N-((3，3，3-三氟-2-三氟曱基)丙酰基)磺酰胺。本文所用的术语"内分泌激素，，是指通过主要作用于脑垂体腺上而造成男性体内激素抑制，净作用是睾酮降低至阉割水平的化合物。对女性而言，卵巢雌激素和雄激素合成都被抑制。内分泌激素的实例非限制性地包括醋酸亮丙瑞林和醋酸甲地孕酮。本文所用的术语"靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物"是指耙向、降低或抑制表皮生长因子族受体酪氨酸激酶(均或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如乾向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO9702266中一般和具体公开的这些化合物、蛋白或单克隆抗体例如EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US专利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983并且尤其是WO96/30347中的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如被称为CP358774的化合物、WO96/33980中的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如化合物ZD1839;和WO95/03283化合物、蛋白或单克隆抗体，例如化合物ZM105180例如曲妥单抗(HERCEPTIN⑧)、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3、和7H-吡咯并-2，3-d嘧咬衍生物(其例如在WO03013541中被公开)、Erlotinib和Gefitinib。Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA形式被给药，Gefitinib可以以IRESSA形式被给药，作用于表皮生长因子受体的人单克隆抗体包括ABX-EGFR。EGFR激酶抑制剂的目标非限制性地包括尿苷酸环化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制剂的其它实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG825。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的其它实例非限制性地包括2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-di羟基苯基)-7V-笨基-，(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制剂Agl478;薰草菌素A;和3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亚甲基卜，(aZ)-(9Cl)。EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。本文所用的术语"法尼基转移酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制Ras蛋白(其在癌症中通常活性异常)的化合物。法尼基转移酶抑制剂的目标非限制性地包括RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例非限制性地包括a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[(2S)-2-[[(2S，3S)画2-[[(2R)誦2曙氨基-3-巯基丙基氨基l-3画甲基戊基氧基H-氧代-3-苯基丙基]氨基-4-(甲基磺酰基)-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9C1);和手霉素A。本文所用的术语"Flk-l激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-l激酶抑制剂的靶点非限制性地包括KDR。Flk-l激酶抑制剂的实例非限制性地包括2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-AH3-苯基丙基)-，(2^)-(9Cl)。本文所用的术语"糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂"是指耙向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)的化合物。在许多细胞过程的信号转导级联中都涉及糖原合成酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)——一种高保守、普遍表达的丝氨l苏氨酸蛋白激酶，其是一种已经表明参与调节不同组细胞功能的蛋白激酶，所说细胞功能包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管组装/分解和细胞凋亡。GSK3抑制剂的实例非限制性地包括靛玉红-3，-单肟。本文所用的术语"HDAC抑制剂"是指抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。其非限制性地包括在WO02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基甲基j苯基-2E-2-丙烯酰胺和^羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基I苯基1-2￡-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐。其进一步包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基I-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯以及其4汙生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、Oxamflatin、Apicidin、缩酚酸肽；Depudecin和Trapoxin。其它实例包括Depudecin;HC毒素，其也被称为环L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(aS,2S)-a-氨基-a-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基(9CI);苯丁酸钠、辛二酰基二-异羟肟酸和曲古柳菌素A。本文所用的术语"HSP90抑制剂"是指靶向、降低或抑制HSP90内在的ATP酶活性；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP卯客户蛋白的化合物。HSP90抑制剂的潜在间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去曱氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)和格尔德霉素。本文所用的术语"I-kB-a激酶抑制剂(IKK)"是指靶向、降低或抑制NF-kB的化合物。IKK抑制剂的实例非限制性地包括2-丙烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺酰基]-，(2E)画(9Cl)。本文所用的术语"胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂"是指调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括羟基1-2-萘基甲基膦酸。本文所用的术语"c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制JunN-末端激酶的化合物。JunN-末端激酶(JNK)——一种丝氨酸指向的蛋白激酶参与e-Jun和ATF2的磷酸化和活化并在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点非限制性地包括DNMT。JNK激酶抑制剂的实例非限制性地包括吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸盐。本文所用的术语"微管结合剂"是指通过破坏对于有丝分裂和分裂间期细胞功能很重要的微管网络而起作用的化合物。微管结合剂的实例非限制性地包括硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西紫杉醇；紫杉醇；长春瑞滨；海绵内酯类；秋水仙碱、埃坡霉素类以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL形式销售；多西紫杉醇以TAXOTERE形式销售；硫酸长春碱以VINBLASTINR.P形式销售；和硫酸长春新碱以FARMISTIN形式销售。还包括紫杉醇的属类形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的属类形式非限制性地包括盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型非限制性地包括以ABRAXANE;ONXOL，CYTOTAX的形式销售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海绵内酯例如可以如US5，010，099中所公开的那样获得。还包括在US6,194,181、WO98/0121、WO9825929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。本文所用的术语"促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。MAP激酶是蛋白丝氨i^/苏氨酸激酶组，其响应许多细胞外刺激而活化并且介导从细胞表面向细胞核的信号转导。其调节一些生理学和病理学细胞现象，包括炎症、细胞凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭、和转移。MAP激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨基I曱基]苯基-N-(2-羟基乙基)-4-曱氧基-(9Cl)。本文所用的术语"MDM2抑制剂"是指靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制剂的相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例非限制性地包括反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。本文所用的术语"MEK抑制剂"是指靶向、降低或抑制MAP激酶，MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的目标非限制性地包括ERK。MEK抑制剂的间接耙点非限制性地包括细胞周期蛋白Dl。MEK抑制剂的实例非限制性地包括丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亚曱基-(9Cl)。本文所用的术语"MMP抑制剂"是指靶向、降低或抑制选择性催化多肽键水解的蛋白酶类，包括参与促进肿瘤周围组织结构丧失和促进肿瘤生长、血管发生和转移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制剂的靶点非限制性地包括多肽脱甲酰基酶。MMP抑制剂的实例非限制性地包括放线酰胺素，其也被称为丁二酰胺，N4-羟基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羟基曱基)-l-吡咯烷基羰基卜2-甲基丙基-2-戊基-，(2R)-(9CI);表没食子儿茶素没食子酸盐；胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽抑制剂；四环素^f汙生物，例如，异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他；以及其口服可生物利用的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦诺司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的术语"NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂"是指靼向、降低或抑制神经生长因子依赖性pl40""酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的靶点非限制性地包括11￡112、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。一个间接的靼点抑制RAF1的表达。NGFR酪氛酸-激酶-抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG879。本文所用的术语"p38MAP激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制p38-MAPK(其是一种MAPK族成员)的化合物。一种MAPK族成员是由酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨i^/苏氨酸激酶。这种激酶被许多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，认为其参与调节重要的细胞响应如细胞凋亡和炎症反应。p38MAP激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-l〃-咪唑-2-基-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-7V-3-(4-羟基苯曱酰基)氨基-4-甲基苯基-(9Cl)。本文所用的术语"p56酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其是一种对T-细胞发育和活化很关键的淋巴组织特异性src族酪氨酸激酶)的化合物。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括Lck。Lck与CD4、CD8的胞质区域和IL-2受体的p-链有关，并且认为其参与TCR-介导的T-细胞活化的最早期步骤。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括虎刺素，其也被称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-l甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂46。本文所用的术语"PDGFR酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物。PDGF在正常细胞以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维变性疾病中细胞增殖、趋化性和存活的调节中起重要作用。PDGF族由二聚亚型(PDGF画AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、和PDGF-DD)组成，其通过与两种受体酪氨酸激酶有差别地结合来发挥其细胞作用。PDGFR-。和PDGFR-fi分别具有170和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296;酪氨酸磷酸化抑制剂9;l,3-丁二烯-l,l，3-三腈，2-氨基-4-(lH-吲哚画5-基)陶(9Cl);伊马替尼(imatinib)和IRESSA。本文所用的术语"磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制PI3-激酶的化合物。已经表明作为对许多激素和生长因子(包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子)刺激的响应，PI3-激酶活性增加，并且已经表明其参与与细胞生长和转化有关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靼点的实例非限制性地包括PBK。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例非限制性地包括渥曼青霉素，其也被称为3H-呋喃并[4，3，2-de茚并[4，5-h卜2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氢-l-(甲氧基曱基)-9a，llb-二甲基-，(1S，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二水合物。本文所用的术语"磷酸酯酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制磷酸酯酶的化合物。磷酸酯酶除去磷酰基和将蛋白恢复为其最初的脱磷酸化状态。因此，该磷酸化-脱磷酸化循环可被看作分子"开关"。磷酸酯酶抑制剂的实例非限制性地包括斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺(leucinamide)，N-[4-(2-羧基乙蹄基)苯甲酰基l甘氨酰基-L-a-谷氨酰基-(E)-(9Cl)。本文所用的术语"铂剂"是指包含铂和通过形成DNA分子的股间和股内交联来抑制DNA合成的化合物。铂剂的实例非限制性地包括卡铂；顺铂(cisplatin);奥沙利铂；顺铂(cisplathmm);沙铂和铂剂如ZD0473。卡铂例如可以以其市售形式，例如CARBOPLAT的形式给药；奥沙利铂可以以ELOXATIN的形式给药。本文所用的术语"蛋白磷酸酯酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制蛋白磷酸酯酶的化合物。本文所用的术语"PP1或PP2抑制剂"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酯酶的化合物。I型磷酸酯酶(其包括PP1)可以被两种被称为抑制剂-l(I-l)和抑制剂-2(I-2)的热稳定的蛋白抑制。其优先对磷酸化酶激酶的a-亚基去磷酸化。II型磷酸酯酶被细分为自发起效(PP2A)、CA"-依赖性(PP2B)和Mg"-依赖性(PP2C)磷酸酯酶。PP1和PP2A抑制剂的实例非限制性地包括斑蝥酸和/或斑蝥素。本文所用的术语"酪氨酸磷酸酯酶抑制剂，，是指靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酯酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)最近被归入磷酸酯酶族。其从蛋白被磷酸化的酪氨酸残基上除去磷酸酯基团。PTPs表现出不同的结构特性并且在细胞增殖、分化、细胞粘附和运动性、以及细胞支架功能的调节中起重要作用。酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括碱性磷酸酯酶(ALP)、类肝素酶、PTPase、和/或前列腺酸性磷酸酯酶。酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的实例非限制性地包括L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮,4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl);和节基膦酸。本文所用的术语"PKC抑制剂，，是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。PKC(—种普遍存在的磷脂依赖性酶)参与与细胞增殖、分化和细胞凋亡有关的信号转导。PKC抑制剂目标的实例非限制性地包括MAPK和/或NF-kB。PKC抑制剂的实例非限制性地包括l-H-吡咯并-2,5-二酮，3-[l-[3-(二甲基氨基)丙基I-1H-吲哚-3-基I-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);二吲咪基马来酰亚胺IX;鞘氨醇，其也被称为4-十八碳烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R,4E)-(9Cl);十字孢碱，其也被称为9，13-环氧-lH，9H-二吲味并[1，2，3-gh:3'，2，，l'-lm吡咯并[3，4-j[l，7苯并二偶氮宁(benzodiazonin)-l-酮，2，3，10，11,12，13-六氢-lO-甲氧基-9-甲基-ll-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R,13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制剂51;和金丝桃素，其也被称为菲并[l，10，9，8-opqral茈-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基_,立体异构体(6CI，7CI,8CI，9CI)。本文所用的术语"PKCS激酶抑制剂"是指是指靶向、降低或抑制PKC的3同工酶的化合物。该6同工酶是一种常规的PKC同工酶并且是Ca^-依赖性的。PKC3激酶抑制剂的实例非限制性地包括楸毒素，其也被称为2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-曱基苯基)曱基-5，7-二羟基-2，2-二曱基-2H-l-苯并吡喃-8-基-3-苯基-，(2E)-(9CI)。本文所用的术语"多胺合成抑制剂"是指靶向、降低或抑制多胺类精脒的化合物。该多胺类精脒和精胺对于细胞增殖而言十分重要，但是仍然还不清楚其精确的作用机理。肿瘤细胞具有改变的多胺内环境稳定，这一点可通过生物合成酶活性增加和多胺汇集水平升高反映出来。多胺合成抑制剂的实例非限制性地包括DMFO，其也被称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；Nl，N12-二乙基精胺4HC1。本文所用的术语"蛋白体抑制剂"是指耙向、降低或抑制蛋白酶体的化合物。蛋白体抑制剂的革巴点的实例非限制性地包括0(2)(-)-产NADPH氧化酵,NF-kB、和/或法尼基转移酶，法尼基转移酶I。蛋白体抑制剂的实例非限制性地包括阿克拉霉素A;胶霉菌素；PS-341;MLN341;Bortezomib;或Vclcadc。本文所用的术语"PTP1B抑制剂"是指靶向、降低或抑制PTP1B(—种蛋白酪氨酸激酶抑制剂)的化合物。PTP1B抑制剂的实例非限制性地包括L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯曱酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基-，(E)-(9C1)。本文所用的术语"蛋白酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制PTKs的化合物。PTKs在细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活的调节中起重要作用。其被分为受体PTKs和非-受体PTKs。受体PTKs包含具有跨膜部分的单多肽链。这种部分的细胞外末端包含高亲合力配体结合区域，而其胞质末端包含催化核和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括ERK1、ERK2、Bruton，s酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶点的实例非限制性地包括TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性的包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG126;酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1288;酪氨酸磷酸化抑制剂Agl295;格尔德霉素；和染料木素。非-受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk族成员。其位于胞浆以及细胞核中。其表现出不同的激酶调节、底物磷酸化作用和功能。这些激酶的失调也与一些人类疾病有关。本文所用的术语"SRC族酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括PPl,其也被称为1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二曱基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl);和PP2，其也净皮称为lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9Cl)。本文所用的术语"Syk酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括Piceatannol，其也被称为1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3,5-二羟基苯基)乙烯基画(9C1)。本文所用的术语"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑制剂是具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制性的抗白血病药。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的耙点非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG490;和2-萘基乙烯基酮。本文所用的术语"类视色素"是指靶向、降低或抑制类视色素依赖性受体的化合物。其实例非限制性地包括异维甲酸和维甲酸。本文所用的术语"RNA聚合酶II延长抑制剂"是指靶向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素-刺激的核和胞质p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶n转录(其可能依赖于酪蛋白激酶n);和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中的胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延长抑制剂的实例非限制性地包括5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。本文所用的术语"丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂"是指抑制丝氨^/苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂目标的实例非限制性地包括dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂间接靼点的实例非限制性地包括MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF國1、红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨^/苏氨酸(theronin)激酶抑制剂的实例非限制性地包括2-氨基嘌呤，也被称为U7-嘌呤-2-胺(9Cl)。本文所用的术语"甾醇生物合成抑制剂"是指抑制甾醇类如胆固醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例非限制性地包括角鲨烯环氧酶和CYP2D6。笛醇生物合成抑制剂的实例非限制性地包括Terbinadine。本文所用的术语"拓朴异构酶抑制剂"包括拓朴异构酶I抑制剂和拓朴异构酶II抑制剂。拓朴异构酶I抑制剂的实例非限制性地包括托泊替康、吉马替康(gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其类似物、9-硝基喜树碱以及大分子喜树碱辄合物PNU-166148(WO9917804中的化合物Al);10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；和盐酸柔红霉素。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商标CAMPTOSAR市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商标HYCAMTIN市售的形式进行给药。本文所用的术语"拓朴异构酶II抑制剂"非限制性地包括蒽环类抗生素，如多柔比星，包括脂质体制剂，例如，CAELYX、柔红霉素，包括脂质体制剂，例如，DAUNOSOME、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉甙类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS形式市售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL形式市售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN形式市售；表柔比星以FARMORUBICIN形式市售；伊达比星以ZAVEDOS形式市售；米托蒽醌以NOVANTRON形式市售。本文所用的术语"VEGFR酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低和/或抑制已知参与正常和病理性血管发生的调节的血管原性生长因子和细胞因子的化合物。VEGF族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)以及其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)j在调节血管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)过程的许多方面中起最重要和不可缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括3-(4-二甲基氨基亚千基)-2-二氢吲哚酮。在引用专利申请或科技出版物的各种情况中，通过参考这些公开物，其各自的化合物权利要求和其中工作实施例的终产物、终产物的主题物质、药物制剂和权利要求书特别是被引入到本申请中作为参考。同样包括其中公开的相应立体异构体以及相应的结晶变型例如溶剂化物和多晶型物。在本文所公开的组合中被用作活性成分的化合物可以分别如所引用文件中所述那样进行制备和给药。用代号、通用名或商标名确定的活性剂的结构可得自标准纲要"默克索引"的现行版本或数据库例如PatentsInternational例如IMSWorldPublications或者上下文所提及的公开物。其相应内容在这里被引入作为参考。应当清楚的是，在涉及组分(a)和(b)时还意指包括任何活性成分的可药用的盐。如果组分(a)和/或(b)所包含的活性物质具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团例如COOH的活性物质可以与碱形成盐。组分(a)和/或(b)中所包含的活性物质或其可药用的盐还可以以7jC合物的形式进行应用或包括其它结晶用溶剂。7i7-吡咯并2，3-rf]嘧淀衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嚷-1-基甲基)-苯基卜7//-吡咯并2，3-司嘧啶-4-基卜((/0-l-苯基-乙基)-胺是最优选的组合伴侣(a)。III.组合本发明涉及(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)药学活性剂的组合。在优选的实施方案中，本发明提供了一种包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和(b)—种或多种选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂和拓朴异构酶抑制剂的药学活性剂的组合。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自7V-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并2，3-c吡咬-l-基-乙基I-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、泼尼松、阿糖胞苷；克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；盐酸米托蒽醌；依托泊苷的药学活性剂的组合。在优选的实施方案中，本发明提供了一种包含(a)式I的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂和拓朴异构酶抑制剂的药学活性剂的组合。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含(a)式(I)的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和(b)—种或多种选自iV-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、泼尼松、阿糖胞苷；克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；盐酸米托蒽醌；依托泊苷的药学活性剂的组合。在优选的实施方案中，本发明提供了一种包含(3)7/^吡咯并[2，3-《嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-rf]嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺;和(b)—种或多种选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂和拓朴异构酶抑制剂的药学活性剂的组合。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含(3)77/-吡咯并[2，3-《嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-rf]嘧啶-4-基H(^)-l-苯基-乙基)-胺;和(b)—种或多种选自A41-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并嘧咬衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2,3-^1嘧啶-4-基]-((及)-1-苯基-乙基)-胺和抗代it物克拉屈滨之间观察到协同作用。在存在浓度增加的克拉屈滨的情况下，观察到7好-吡咯并[2，3-《嘧咬衍生物{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基-((及)-1-苯基-乙基)-胺的效力显著增加。对于试验而言，所有的组合都是以相同的方式进行制备的。试验条件和方案第1天细胞制备将细胞在T-175烧瓶中在完全培养基(RPMI-1640，10%FBS，1。/0Penn/Strep)中在37°C和5%032下进行培养。通过用0.25%胰蛋白酶简短处理将细胞从烧瓶中取出。用培养基将胰蛋白酶灭活并适当调节细胞计数。然后，在为了进行一般篩选而进行化合物添加前16-24小时，将细胞以1500(A549)或3，000(SKOV-3，SKMEL-28)个细胞/孔的数量用多点加入到384-孔微量滴定板(35pL)中。将接种板培养(37。C/5%C02)—夜以使其恢复和再附着。第2天化合物添加用100pL/孔完全培养基非细胞培养物处理的聚丙烯384-孔板制备稀释板。用Mini-Trak(1pL添加量)将化合物加入到稀释板中以进行1:101的稀释，然后将其混合。对于单物质剂量响应曲线而言，将得自稀释板的5等分试样加入到试验板中来产生ll-点剂量响应曲线(终体积为40pL)。最终的稀释为~1:808，总溶剂浓度为~0.1%。对于联合基质而言，将得自正交滴定主板的稀释板的4.5|LiL等分试样加入到相同的试验板中来产生剂量响应矩阵(终体积为44iliL)。各化合物的最终稀释度为~1:988，总溶剂浓度为~0.2%。在化合物添加后，将这些板在37。C/5%C02下培养72小时。第5天细胞活力测量用多点或384-孔移液器将5%CellTiter-Blue(Promega)活力染料在完全培养基中的溶液分配到试验板中。加入适宜的体积使染料的终浓度为2.5%。根据细胞类型将活力反应在37°C/5%C02下培养4-6小时以使得活力染料还原。使这些板冷却至室温达1小时，然后在WallacVictor-V板式读数器中在540nm下激发后在5卯nm下读取荧光强度。表III:细胞系、培养基和试剂<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>*对基础培养基补加下面的物质从而产生完全培养基10%FBS，青霉素/链霉素(1:100)，如果ATCC培养基在收到后3个月内被使用，则不需要加入L-谷氨酰胺。QC标准初始板OC状态cHTS板形式包含一些用于进行自动质量控制的阳性和阴性板内对照孔。在数据收集后，所有的试验板都由LIM系统指派了一个自动的QC值。自动质量控制要求是在用使用标准因子的板内对照计算的z-因子的基础上进行的，Z=1-3(_V+—U)/(F-f/)，其中K,t/是平均基质(进行了处理的)和培养基(未进行处理的)对照水平，—V，JU是相应的标准偏差估计量。Z-因子阈值是根据经验被设定给组板的，其被分为三类自动接受(ZX).6)，自动拒绝(Z0.4)，和需要目测评估的待定板(0.4〈ZO.6)。在需要时，可以根据板质量的目检、传送控制(transfercontrols)或其它次级QC标准将接受板的QC状态重新分配为拒绝状态。被自动拒绝或目检拒绝的板在进一步分析中被排除和确定时间进行重复。传送控制在所有的主板中都包括阳性对照化合物(曱紫)。其为筛选科学家提供了一种目测检查来证实化合物从主板的列和行向试验板转移。次级OC次级QC包括另外的数据质量手动检查，包括对板质量和传送控制的目检、数据峰的标记和单一活性剂细胞系适宜行为检查。将表现出不可接受的板梯度的具有初级QC可接受状态的板调至拒绝状态并排队等待重复。也对板进行目检以检查偶然出现的坏孔或具有与其紧邻的孔(位于相同的处理种类中)差异明显的数据值的"尖峰"。在数据库中将这些尖峰打上星号并在随后的分析中将其排除在外。最后，将包含与过去的经验不一致的单一活性剂活性的剂量-响应矩阵标记为拒绝状态和排队等待重复。在数据库中对没有获得截止阈值的数据块打上星号，在随后的分析中将其排除在外并根据需要排队等待重复。抗增殖活性测量用相对于未处理水平(仅有基质)的Alamar蓝活力试验测量对细胞活力的抑制来测定效果。对于未处理和处理水平的U和T而言，计算抑制分数1=1-1711。抑制范围为从未处理水平时的0%至当T=0时的100%。将各处理水平的T与未处理水平中值U士oU进行比较，所述未处理水平中值通过在板中十字交叉排列的未处理对照孔中发现中间的Alamar蓝水平(以及上述的其相关不确定度)来对各板进行测定。对I的表达式应用标准误差扩展规则(propagationrules),估算标准误差ol~(oU/U)sqrt(l-I)。该误差估计量进一步增加，从而解释了复制组合块以及—min~3%的最低假设不确定度分数之间的变化。因此，对于抑制而言，该标准误差估计量变为ol~sqrt{(oU/U)2(l-I)+orep2+crmin2。中值和误差估计用中值而不是均值来减少偶然出现的异常值对一致性的影响。虽然中值受异常值的影响较小，但是其对统计噪声更敏感，产了~30°/。的更大偏差。由中值绝对偏差(MAD)来估算标准偏差，其中对于正态分布而言，样品偏差odat~1.5MAD。然后，中值本身的标准误差omed~odat/sqrt(N-l)，N数据值是给定的。单一活性剂剂量曲线通过拟合一种形式为I-Imax/[l+(C/EC5o)。]的S形函数来对单一活性剂的活性进行刻化，用Downhill单纯型算法，用最小二乘法最小化。其中，C是浓度，ECso是50。/。抑制下的有效浓度，(T是S形曲度(sigmoidicity)。由降低的chi-squared5c2的变化低于1或者如果最小值超出1则低于降低的最小值X2至允许低估的ol误差的范围估算各拟合参数的不确定度。为了确保最佳浓度，测定EC5。和所建议的各增殖试验中的最大作用水平。用384-孔板来获得两条剂量响应曲线，使用12-步稀释法，给药比例f=2、3或4以覆盖3-7个值级。最佳浓度选择用单一活性剂曲线数据来确定用于进行组合篩选的各化合物的稀释系列。根据单一活性剂曲线的S形曲度，使用2、3或4的稀释因子，选择5个剂量水平，中央浓度接近拟合的EC5o。对于单一活性剂活性不可测的化合物而言，由可获得的最高浓度开始，使用f二4。组合给药矩阵和参照模型cHTS筛选产生了一些包含一系列浓度(包括O)下两种单一活性剂的所有配对组合的给药矩阵。各给药矩阵包含单一活性剂曲线的内部拷贝，用其作为联合作用的参照。可以通过求取相应数据点的中值来将平行测定的给药矩阵合并到一起，当浓度系列不同时，用双线性插值来找到相应值。用上述公式计算各抑制作用的标准误差。通过将各数据点的抑制作用与得自单一活性剂曲线的联合参照模型的抑制作用进行比较来容易地对联合作用进行描述。通常使用三种模型(1)最高单一活性剂模型IHSA(CX，CY)=max(IX，IY)是一种简单参照模型，其中CX，Y是化合物X和Y的浓度，IX，Y是单一活性剂在CX，Y下的抑制作用；(2)Bliss独立模型IBliss(CX，CY)-IX+IY-IXIY表示独立的竟争性抑制剂的统计学预期；和(3)Loewe加和性，其中ILoewe(CX，CY)是满足(CX/ECX)+(CY/ECY"1的抑制作用，ECX，Y是单一活性剂曲线ILoewe下的有效浓度。Loewe加和性通常是协同作用可接受的参照[4，这是因为如果X和Y是相同的化合物，其代表了所产生的联合响应。IHSA和IBliss可容易地由IX，Y计算，但是测定Iloewe需要内插法和数值法求根。9x9Re國test的选择组合为了选择所需的肿瘤组合，对于使用高分辨9x9给药矩阵的重复试验而言，对三个重要的考虑因素进行评估(l)高于加和模型的显著协同作用;(2)发生协同情况中的明显活性；和(3)足够的效力移位。使用"协同得分"，其中S=logfXlogfY_Idata(Idata-ILoewe)，对所有非单一活性剂浓度对求和，其中logfX，Y是各单一活性剂所用稀释因子的自然对数。其有效计算了所测量的和Loewe加和响应表面之间的体积，向高抑制作用加权和对不同的稀释因子进行矫正。这种体积得分强调了该组合的综合协同或拮抗作用，因此将偏离的数据峰值的作用最小化并确定了在宽浓度范围中和高作用水平下具有强烈协同作的组合。对于大部分有协同作用的组合而言，S是正值，对于拮抗作用而言，S为负值。在一些情况中，在一些不同浓度下同时存在协同作用和拮抗作用，加权支持了高抑制水平下的作用。才艮据测得的Idata值的误差和标准误差扩展，计算各协同得分的不确定度crS。用协同得分以及其误差来确定适宜的选择截止值。例如，假设为正态分布，S>2—S的组合在~95%的置信度下具有显著性。为了确保足够的效力转移，在所选择的作用水平下，组合指数CIKCX/ECX)+(CY/ECY)也应足够小才代表有用的协同作用。可以用目前所用临床组合体外CI测量中所观察到的结果(CI~0.5-0.7)作为截止值设定中的指导。下表列出了与{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基卜((及)-1-苯基-乙基)-胺表现出最好协同作用的组合。_<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>权利要求1.一种组合，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和(b)一种或多种选自下列的药学活性剂i.细胞凋亡蛋白抑制剂；ii.甾族化合物；iii.腺苷-激酶-抑制剂；iv.佐药；v.肾上腺皮质拮抗剂；vi.AKT途径抑制剂；vii.烷化剂；viii.血管发生抑制剂；ix.抗雄激素药；x.抗雌激素药；xi.抗高血钙药；xii.抗代谢物；xiii.细胞凋亡诱导剂；xiv.极光激酶抑制剂；xv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xvi.神经钙蛋白抑制剂；xvii.CaM激酶II抑制剂；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；xix.CDC25磷酸酯酶抑制剂；xx.CHK激酶抑制剂；xxi.调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxii.环氧合酶抑制剂；xxiii.cRAF激酶抑制剂；xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxvi.DNA嵌合剂；xxvii.DNA链破坏剂；xxviii.E3连接酶抑制剂；xxix.内分泌激素；xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xxxii.法尼基转移酶抑制剂；xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xxxvi.HSP90抑制剂；xxxvii.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；xl.微管结合剂；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；xlii.MDM2抑制剂；xliii.MEK抑制剂；xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；l.磷酸酯酶抑制剂；li.铂剂；lii.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；liii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；liv.多胺合成抑制剂；lv.蛋白体抑制剂；lvi.PTP1B抑制剂；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lviii.类视色素；lix.RNA聚合酶II延长抑制剂；lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；lxi.甾醇生物合成抑制剂；lxii.拓扑异构酶抑制剂；和2.如权利要求1所述的组合，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐Rj和R2彼此独立地是氬、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二-取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基其中并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是Ri和R2不都是氢，或者Rii和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是C广CV亚烷基、-C(-O)-、或d-CV亚烷基-C(-O)-，其中其羰基与NI^R2部分相连；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或0<:6-亚烷基-<:(=0)-，则Q是-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。3.如权利要求1所述的组合，其中所述一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓朴异构酶抑制剂以及其混合物。4.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求l所述的组合。5.如权利要求4所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。6.—种组合，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自iV-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-cI吡啶-l-基-乙基I-2-曱基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；依托泊苷的药学活性剂；其用来同时、并行、独立或顺序使用以预防或治疗增殖性疾病。7.如冲又利要求6所述的方法，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐其中R,和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中Rt是未被取代、被单-或二-取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R,和R2不都是氢，或者R，和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是C广CV亚烷基、-C(=0)-、或C广C6-亚烷基-C^O)-，其中其羰基与NRtR2部分相连；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或C广C6-亚烷基-C^O)-，则Q是-O-;并且X不存在或者是d-Cr亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。8.—种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求6所述的组合。9.如权利要求8所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。10.—种药物组合物，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自下列的药学活性剂i.细胞凋亡蛋白抑制剂；ii.甾族化合物；iii.腺苷-激酶-抑制剂；lxiii.佐药；lxiv.肾上腺皮质拮抗剂；lxv.AKT途径抑制剂；lxvi.烷化剂；lxvii.血管发生抑制剂；lxviii.抗雄激素药；lxix.抗雌激素药；lxx.抗高血4丐药；lxxi.抗代谢物；lxxii.细胞凋亡i秀导剂；lxxiii.极光激酶抑制剂；lxxiv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；lxxv.神经钙蛋白抑制剂；lxxvi.CaM激酶II抑制剂；lxxvii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；lxxviii.CDC25磷酸酯酶抑制剂；lxxix.CHK激酶抑制剂；lxxx.用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；lxxxi.环氧合酶抑制剂；lxxxii.cRAF激酶抑制剂；lxxxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；lxxxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；lxxxv.DNA嵌合剂；lxxxvi.DNA链破坏剂；lxxxvii.E3连接酶抑制剂；lxxxviii.内分泌激素；lxxxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；xc.EGFR，PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xci.法尼基转移酶抑制剂；xcii.Flk-l激酶抑制剂；xciii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xciv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xcv.HSP90抑制剂；xcvi.I-kB-a激酶抑制剂(IKK);xcvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；xcviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；xcix.」敞管结合剂；c.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；ci.MDM2抑制剂；cii.MEK抑制剂；ciii.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；civ.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；cv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；cvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；cvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；cviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；cix.磷酸酯酶抑制剂；cx.4白剂；cxi.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸鳞酸酯酶抑制剂；cxii.PKC抑制剂和PKC8激酶抑制剂；cxiii.多胺合成抑制剂；cxiv.蛋白体抑制剂；cxv.PTP1B抑制剂；cxvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；cxvii.类视色素；cxviii.RNA聚合酶II延长抑制剂；cxix.丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂；cxx.甾醇生物合成抑制剂；cxxi,拓朴异构酶抑制剂；和cxxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及其混合物。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R,和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R,和R2不都是氢，或者R,和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是d-Cr亚烷基、-C(-o)-、或C广C6-亚烷基-C^o)-,其中其羰基与NR,R2部分相连；q是-nh-或-o-,前提是如果g是-c(-o)-或0<:6-亚烷基-<:(=0)-，则q是-o-;并且其中X不存在或者是CrCr亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、齒族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓朴异构酶抑制剂以及其混合物。13.—种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求10所述的组合。14.如权利要求13所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。15.—种药物组合物，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自7V-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并2,3-cj吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；依托泊苷以及其混合物的药学活性剂。16.如权利要求15所述的药物組合物，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐QR和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R,和R2不都是氢，或者R,和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是d-C"亚烷基、-C(=0)-、或d-CV亚烷基-C(-O)-，其中其羰基与NR,R2部分相连；Q是-NH-或-O-,前提是如果G是-C(-O)-或CrC6-亚烷基-C^O)-，则Q是-O-;并且X不存在或者是C,-CV亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。17.—种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求15所述的组合。18.如权利要求17所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。19.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用一种组合，该组合包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自下列的药学活性剂i.细胞凋亡蛋白抑制剂;ii.甾族化合物；腺苷-激酶-抑制剂；iv.佐药；V,肾上腺皮质拮抗剂；vi.AKT途径抑制剂；vii.烷化剂；viii.血管发生抑制剂；ix.抗雄激素药；X,抗雌激素药；xi.抗高血4丐药；xii.抗代谢物；xiii.细胞凋亡诱导剂；xiv.极光激酶抑制剂；xv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xvi.神经钩蛋白抑制剂；xvii.CaM激酶II抑制剂；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；xix.CDC25磷酸酯酶抑制剂；xx.CHK激酶抑制剂；xxi.用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxii.环氧合酶抑制剂；xxiii.cRAF激酶抑制剂；xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxvi.DNA嵌合剂；xxvii.DNA链破坏剂；xxviii.E3连接酶抑制剂；xxix.内分泌激素；xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xxxii.法尼基转移酶抑制剂；xxxiii.Flk-l激酶抑制剂；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xxxvi.HSP90抑制剂；xxxvii.I-kB-a激酶抑制剂(IKK);xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；xl.微管结合剂；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；xlii.MDM2抑制剂；xliii.MEK抑制剂；xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；l.磷酸酯酶抑制剂；li.铂剂；lii.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；liii.PKC抑制剂和PKCS激酶抑制剂；liv.多胺合成抑制剂；lv.蛋白体抑制剂；lvi.PTP1B抑制剂；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lviii.类一见色素；lix.RNA聚合酶II延长抑制剂；lx.丝氨^7苏氨酸激酶抑制剂；lxi.甾醇生物合成抑制剂；lxii.拓朴异构酶抑制剂；和i.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及其混合物。20.如权利要求19所述的方法，其中所述的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)其中&和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式RrY-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是I^和R2不都是氢，或者R，和R2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是d-Cr亚烷基、-C(-O)-、或d-CV亚烷基-C(-O)-,其中其羰基与NR，R2部分相连；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或d-CV亚烷基-C(-O)-，则Q是-O-;并且X不存在或者是C广Cr亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。21.如权利要求19所述的方法，其中所述的一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓朴异构酶抑制剂；以及其混合物。22.如权利要求19所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。23.—种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用一种组合，该组合包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物;和(b)—种或多种选自Aqi-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；依托泊苷以及其混合物的药学活性剂。24.如权利要求23所述的方法，其中所述的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐&和R2彼此独立地是氩、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、疏或亚氨基，前提是Ri和R2不都是氢，或者Rl和r2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是C广Cr亚烷基、-C(=0)-、或CVC6-亚烷基-C(-0)-，其中其羰基与NRtR2部分相连；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(二O)-或C广C6-亚烷基-C(-0)-,则Q是-O-;并且X不存在或者是C,-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。25.如权利要求23所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。26.—种商业包装，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物的药物组合物；和(b)选自下列的药学活性剂化合物的药物组合物i.细胞凋亡蛋白抑制剂；ii.甾族化合物；iii.腺普-激酶-抑制剂；iv.佐药；v.肾上腺皮质拮抗剂；vi.AKT途径抑制剂；vii.烷化剂；viii.血管发生抑制剂；ix.抗雄激素药；x.抗雌激素药；xi.抗高血钩药；xii.抗代谢物；xiii.细J包凋亡i秀导剂；xiv.极光激酶抑制剂；xv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xvi.神经钙蛋白抑制剂；xvii.CaM、激酶II抑制剂；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；xix.CDC25磷酸酯酶抑制剂；xx.CHK激酶抑制剂；xxi.用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxii.环氧合酶抑制剂；xxiii.cRAF激酶抑制剂；xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxvi.DNA嵌合剂；xxvii.DNA链破坏剂；xxviii.E3连接酶抑制剂；xxix.内分泌激素；xxx.乾向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xxxii.法尼基转移酶抑制剂；xxxiii.Flk-l激酶抑制剂；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xxxvii.I-kB-a激酶抑制剂(IKK);xxxviii.胰島素受体酪氨酸激酶抑制剂；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；xl.微管结合剂；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；xlii.MDM2抑制剂；xliii.MEK抑制剂；xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；i.磷酸酯酶抑制剂；li.铂剂；lii.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；liii.PKC抑制剂和PKC5激酶抑制剂；liv.多胺合成抑制剂；lv.蛋白体抑制剂；M.PTP1B抑制剂；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lviii.类3见色素；lix.RNA聚合酶ii延长抑制剂；lx.丝氨l苏氨酸激酶抑制剂；lxi.甾醇生物合成抑制剂；lxii.拓朴异构酶抑制剂；和lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及其混合物，其中(a)和(b)在一种联合单位剂型中或在两种独立单位剂型中被一起给药、一个接一个地给药或独立给药。27.如权利要求26所述的商业包装，其中所述单位剂型为固定组合。28.如权利要求26所述的商业包装，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(i)的化合物或其盐Ri和R2彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R4-Y-(C-Z)-的基团，其中R4是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是Ri和R2不都是氢，或者Rl和r2和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；R3是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；G是C广C"亚烷基、-C(=0)-、或d-CV亚烷基-C(-o)-，其中其羰基与NR，R2部分相连；其中Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或d-C6-亚烷基-C(-0)-，则Q是-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过环碳原子进行结合。29.如权利要求26所述的组合，其中所述的一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓朴异构酶抑制剂；以及其混合物。30.—种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求28所述的组合。31.如权利要求30所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。32.—种商业包装，其包含(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物的药物组合物；(b)选自7V-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、泼尼松、阿糖胞苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱、替尼泊苷、盐酸米托蒽醌、依托泊苷以及其混合物的药学活性剂化合物的药物组合物；其中(a)和(b)以一种联合单位剂型或两种独立单位剂型的形式被一起给药、一个接一个地给药或独立给药。33.如权利要求32所述的商业包装，其中所述单位剂型是固定组合。34.—种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求32所述的组合。35.如权利要求34所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。全文摘要本发明涉及一种包含Erb-B和VEGF受体抑制剂和一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包括所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；和包含所述组合的商业包装。文档编号A61K31/275GK101415411SQ200780012110公开日2009年4月22日申请日期2007年4月4日优先权日2006年4月5日发明者G·卡拉瓦蒂,G·布尔克,H·莱恩,R·R·林纳兹,R·W·弗塞斯申请人:诺瓦提斯公司