专利名称：用于治疗癌症的治疗剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含mTOR抑制剂和一种或多种药学活性剂的药物组合；包含所述组合的药物组合物；包括所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；和包含所述组合的商业包装。发明背景 雷帕霉素和雷帕霉素衍生物是mTOR活性抑制剂且显示宽范围的生物学活性。还已知不同活性剂的组合可增加抗癌性能。因此，不断地需要新的雷帕霉素和雷帕霉素衍生物、尤其40-0-(2-羟基乙基)雷帕霉素的组合。发明概述一方面，本发明提供一种组合，包含(a)mTOR 抑制剂；和(b) 一种或多种药学活性剂。另一方面，本发明进一步提供药物组合物，包含(a)mTOR 抑制剂；(b)药学活性剂；和(c)药学可接受的载体。另一方面，本发明进一步提供商业包装或产品，包含(a)mTOR抑制剂的药物制剂；和(b)药学活性剂的药物制剂，用于同时、并行、分别或相继使用。组合伴侣(a)和(b)可以一起、相继或分别在一个组合的单位剂型中或在两个单独的单位剂型中施用。单位剂型也可以是固定的组合。根据本发明的组合包括固定组合，其中mTOR抑制剂化合物和一种或多种药学活性剂处于同一制剂中；试剂盒，其中处于单独制剂中的mTOR抑制剂化合物和一种或多种药学活性剂在同一包装中提供，例如含有用于共同施用的说明书；和自由组合，其中mTOR抑制剂化合物和一种或多种药学活性剂分别包装，但给出用于并行或相继施用的说明书。另一方面，本发明提供-药物包装，除包含mTOR抑制剂化合物和一种或多种药学活性剂外，还包含用于组合施用的说明书；-药物包装，除包含mTOR抑制剂化合物外，还包含用于与一种或多种药学活性剂组合施用的说明书；-药物包装，除包含一种或多种药学活性剂外，还包含用于与mTOR抑制剂化合物组合施用的说明书；其是商业包装或产品。
另一方面，本发明提供使用组合预防或治疗哺乳动物、特别是人的增殖性疾病或与持续的血管生成相关或由其触发的疾病的方法，所述组合包含(a) mTOR 抑制剂；和(b) 一种或多种药学活性剂。另一方面，本发明提供本发明所提供的组合、药物组合或商业包装在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物增殖性疾病或与持续血管生成相关或由其触发的疾病。
附图
简介图I :显示A549细胞中40-0-(2-羟基乙基)雷帕霉素和长春瑞宾的组合的81-点9x9剂量方针的抑制百分比。
图2 :显示与Loewe加合模型相比，A549细胞中40_0-(2_羟基乙基)雷帕霉素和长春瑞宾的组合的每一剂量点的协同作用。图3 :显示A549细胞中40_0-(2_羟基乙基)雷帕霉素和长春瑞宾的组合的30%抑制等效线图(isobologram contour)。图4 :显不A549细胞中40-0- (2-轻基乙基)雷帕霉素和8-苯基_2_ (吗啉-4-基)_色烯-4-酮的组合的81-点9x9剂量方阵的抑制百分比。图5 :显示与Loewe加合模型相比，A549细胞中40_0_(2_羟基乙基)雷帕霉素和8-苯基-2-(吗啉-4-基)_色烯-4-酮的组合的每一剂量点的协同作用。图6 :显不A549细胞中40-0- (2~轻基乙基)雷帕霉素和8-苯基_2_ (吗啉-4-基)_色烯-4-酮的组合的25%抑制等效线图。发明详述I. mTOR 抑制剂该抑制剂的详细描述本文所用的短语“mTOR抑制剂”包括但不限于靶向/抑制mTOR激酶家族成员活性的化合物、蛋白质或抗体，mTOR活性抑制剂例如包括下式的雷帕霉素
权利要求
1 一种组合，其包含(a)mTOR抑制剂化合物；和(b)一种或多种选自下组的药学活性剂i.类固醇；ii.腺苷激酶抑制剂；iii.佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；V. AKT通路抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；vi ii.抗雄激酶剂；ix.抗雌激素剂；X.抗高韩血症剂；xi.抗代谢物；xii.细胞凋亡诱导剂；xi ii.极光激酶抑制剂；xiv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；XV. 衣赖磷酸酶抑制剂；xvi.CaM激酶II抑制剂；xvii.⑶45酪氨酸磷酸酶抑制剂；xvi ii. CDC25磷酸酶抑制剂；xix. CHK激酶抑制剂；XX.调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxi.环加氧酶抑制剂；xxii.cRAF激酶抑制剂；xxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；XXV. DNA嵌入剂；xxvi.DNA链断裂剂；xxvii.E3连接酶抑制剂；xxviii.内分泌激素；xxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；XXX. EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xxxi.法尼基转移酶抑制剂；xxxii.Flk-I激酶抑制剂；xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xxxiv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；XXXV. HSP90 抑制剂；xxxvi. I-kB-q 激酶抑制剂(IKK)；xxxvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂； xxxviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂； xxxix.微管结合剂； xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂； xli.MDM2抑制剂； xl ii. MEK抑制剂； xliii.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂； xliv. NGFR酪氨酸激酶抑制剂； xlv. p38激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂； xlvi. p56酪氨酸激酶抑制剂； xlvii. PDGFR酪氨酸激酶抑制剂； xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂； xlix.磷酸酶抑制剂； I.钼活性剂； Ii.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PPl和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂； lii. PKC抑制剂和PKC 6激酶抑制剂； Iiii.多胺合成抑制剂； Iiv.蛋白体抑制剂； lv. PTPlB抑制剂； Ivi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂； Ivii.类视黄醇； lviii. RNA聚合酶II延伸抑制剂； Iix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂； Ix.留醇生物合成抑制剂； Ixi.拓扑异构酶抑制剂； lxii. VEGFR酪氨酸激酶抑制剂； Ixiii.促性腺激素释放因子激动剂， Ixiv.诱导细胞分化过程的化合物， Ixv.双膦酸类化合物， Ixvi.类肝素酶抑制， Ixvii.生物学响应调节剂， Ixviii.端粒酶抑制剂， Ixix.儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂， Ixx.白细胞受体的免疫抑制单克隆抗体， Ixxi.促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物， Ixxii.生长激素-受体拮抗剂， Ixxiii.可用于白血病(AML)治疗的单克隆抗体， Ixxiv.癌胚抗原(CEA)抗体，Ixxv.磷酸二酯酶抑制剂， lxxvi.癌症疫苗， Ixxvii.驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂， Ixxviii.与肿瘤生长和血管生成相关的多重受体酪氨酸激酶抑制剂， Ixxix.合成非留类雌激素， Ixxx.细胞毒性抗肿瘤剂， Ixxxi.具有至少部分CTLA4或其突变体的细胞外结构域的重组结合分子， 用于同时、同步、分别或相继使用以预防或治疗增殖性疾病。
2.权利要求I的组合，其中一种或多种药学活性剂选自i至Ixii.。
3.根据权利要求I至2任一项的组合，其中一种或多种药学活性剂选自类固醇、烷化剂；抗代谢物；微管结合剂；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；钼活性剂；多胺合成抑制剂；SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；及其混合物。
4.根据权利要求I的组合，其中一种或多种药学活性剂选自泼尼松、塞替派；NI，N12- 二乙基精胺4HC1、8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮、IH-吡唑并-[3，4_d]嘧唳~4~胺，3-(4-氯苯基)-1-(1,1- 二甲基乙基)-(9CI)、阿糖胞苷；克拉屈滨；硫酸长春地辛；长春瑞宾；卡钼；盐酸伊达比星；和盐酸米托蒽醌，及其混合物。
5.药物组合物，包含权利要求I至4任一项的组合。
6.商业包装，包含权利要求I至4任一项的组合。
7.权利要求6的商业包装，其中单位剂型是固定组合。
8.根据权利要求I至7任一项的组合、药物组合物或商业包装在制备用于预防或治疗哺乳动物增殖性疾病或与持续血管生成相关或由其触发的疾病的药物中的用途。
9.预防或治疗增殖性疾病的方法，包括权利要求I至4任一项的组合、根据权利要求5的药物组合物或根据权利要求6或7任一项的商业包装。
10.根据权利要求I至9任一项的组合、药物组合物、商业包装、用途或方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。
11.根据任一前述权利要求的组合、药物组合物、商业包装、用途或方法，其中mTOR抑制剂化合物选自雷帕霉素、40-0-烷基-雷帕霉素衍生物、40-0-羟基烷基-雷帕霉素衍生物、40-0-烷氧基烷基-雷帕霉素衍生物、32-脱氧-雷帕霉素和32-羟基-雷帕霉素衍生物、16-0-取代的雷帕霉素衍生物、40位氧基被酰化的雷帕霉素衍生物、40位被杂环基取代的雷帕霉素衍生物和40-0-含磷雷帕霉素衍生物。
12.根据任一前述权利要求的组合、药物组合物、商业包装、用途或方法，其中mTOR抑制剂化合物选自40-0- (2-羟基)-乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573。
13.根据任一前述权利要求的组合、药物组合物、商业包装、用途或方法，其中mTOR抑制剂化合物是40-0-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素。
14.根据权利要求I至11任一项的组合、药物组合物、商业包装、用途或方法，其中mTOR抑制剂化合物是下式化合物
全文摘要
本发明涉及用于治疗癌症的治疗剂的组合。更具体地，本发明涉及mTOR抑制剂化合物与一种或多种药学活性剂的组合，用于同时、同步、分别或相继使用以预防或治疗增殖性疾病。
文档编号A61K45/06GK102671196SQ201210139390
公开日2012年9月19日 申请日期2007年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者G·伯克, H·莱恩, R·R·林纳兹, R·W·弗塞斯 申请人:诺瓦提斯公司