具有扩口细胞捕获腔室的血液处理设备的制作方法

专利名称：具有扩口细胞捕获腔室的血液处理设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用来分离流体的颗粒或成分的设备和方法。本发 明具有与分离血液成分，如白细胞和血小板，有关的具体优点。
本发明的扩口淘选腔室可以用于各种血液-分离设备，如在下述专
利文件中描述的i更备1998年3月3日颁布的美国专利No.5，722，926; 1999年9月14日颁布的美国专利No.5，951，877; 2000年4月25日颁 布的美国专利No.6，053，856; 2002年1月1日颁布的美国专利 No.6，334，842; 2004年7月1日提交的美国专利申请No.l0/884，877; 美国专利No.7，201，848。这些专利和专利申请的每一个的全部〃〉开通 过参考包括在这里。
背景技术：
在多个不同的领域中，携带颗粒物质的液体必须过滤或处理，以 得到净化液体或净化颗粒最终产物。在其最宽广的意义上，过滤器是 能够从物质除去或分离颗粒的任何装置。因而，这里所使用的过滤器 不限于多孔介质材料，而是包括多种不同类型的装置和过程，在所述 装置和过程中颗粒彼此分离或与液体分离。
在医学领域中，常常需要过滤血液。全血包括各种液体成分和颗 粒成分。血液的液体部分大都由血浆组成，并且颗粒成分包括红细胞 (红血球)、白细胞(白血球)及血小板(thrombocytes )。尽管这些组 分具有类似密度，但它们的平均密度关系，按减小密度的顺序，如下 红细胞、白细胞、血小板及血浆。另外，颗粒成分根据尺寸相关，按 尺寸减小的顺序，如下白细胞、红细胞及血小板。大多数当前净化 装置依据密度和尺寸差或表面化学特性来分离和/或过滤血液成分。
典型地，使用离心机从其它血液成分中分离或收集所捐献的血小板。也可以收集白细胞或其它选定成分。离心机转动血液分离容器， 以使用离心力分离在容器或储箱内的成分。在使用时，血液进入分离 容器，同时它正在以非常快的速度转动，并且离心力使血液成分分层， 从而可以分别地除去具体成分。这些成分通过在血液成分的分层层内 布置的端口取出。
在血浆中的白细胞和血小板形成中密度分离层或"血沉棕黄层
(buffy coat)"。因为典型的离心机收集过程不能一致地和满意地从血 沉棕黄层中将白细胞与血小板分离，所以已经加设其它过程以改进结 果。在一种程序中，在离心之后，使血小板通过多孔的纺织或非纺织 的介质过滤器，以脱除白细胞，该过滤器可以具有改性表面。然而， 多孔过滤器的使用也带来了它自己的一系列问题。常规多孔过滤器是 低效率的，因为它们可以永久地脱除或捕获血小板的近似5-20%。这 些常规过滤器也会降低"血小板活力"，这意味着一旦通过过滤器，一 定百分比的血小板就不能适当地起作用，并且可能部分地或完全活化。 另外，多孔过滤器可能引起緩激肽、炎症介体和血管舒张体的释放， 这可能导致病人的低血压发作。多孔过滤器价值不菲，并且常常要求 额外的耗时人工劳动以进行过滤过程。尽管多孔过滤器在脱除相当大 数量的白细胞方面是有效的，但活化血小板会堵塞过滤器。因此，至 少一些多孔过滤器对于在线过程而言是不可使用的。
另 一种分离过程是称作离心淘选的过程。这个过程分离在液体介 质中悬浮的细胞，而不使用膜过滤器。在一种普通形式的淘选中，将 批量细胞引入到液体淘选緩冲剂的流中。在悬浮液中携带批量细胞的 这种液体，然后引入到漏斗形腔室中，该漏斗形腔室布置在旋转的离 心机上。当另外的液体緩沖剂溶液流过腔室时，液体向在腔室内的淘 选边界扫除较小、较不致密、沉积较慢的细胞，而较大、较致密、沉 积较快的细胞向具有最大离心力的腔室区域迁移。
当离心力和由液体流动产生的力平衡时，流体流量增大以强迫沉
积较慢的细胞离开在腔室中的出口端口 ，而沉积较快的细胞保持在腔 室中。如果通过腔室的流体流量增大，则可以从腔室逐渐地除去沉积较快的细胞。依据诸如流量或粘度之类的条件，例如，沉积速率将由 细胞的尺寸或密度决定。
因而，离心处理分离具有不同沉积速度的颗粒。斯托克斯定律按
如下描述球形颗粒的沉积速度(Vs):
Vs= (( 02细胞* ( p细胞-p介质))/ (18*^1介质)*ro2r
其中D是细胞或颗粒的直径，p细胞是颗粒的密度，p介质是液体介质 的密度，iLi介质是介质的粘度，而co是角速度，并且r是从转动中心到细 胞或颗粒的距离。因为颗粒的直径在斯托克斯公式中升高到二次方， 而颗粒的密度没有升高，所以典型的是，细胞的尺寸，而不是其密度， 通常影响其沉积速率。这就解释了为什么在离心处理期间较大颗粒一 般被保持在腔室中，而较小颗粒被释放，如果颗粒具有近似的密度的 话。
如在授予Sartory的美国专利No.3，825，175中描述的那样，离心 淘选存在多种局限。在这些过程的大多数中，颗粒必须按分离的、不 连续的批次引入到流体介质的流中，以允许足够的颗粒分离。因而， 一些淘选过程只许可在颗粒批量中的分离，并且需要另外流体介质来 输送颗粒。另外，流动力必须精确地相对于离心力平衡，以允许适当 的颗粒分离。
因为这些原因以及其它原因，存在着对颗粒分离和/或流体成分分 离加以改进的需要。

发明内容
本发明包括一种用来分离在流体，特别是血液和血液成分，中的 颗粒的离心机、和用来控制离心机的方法。设备具有安装在转子上的
细胞分离腔室，细胞分离腔室具有流体进口和流体出口，流体进口从 流体出口径向向外，第一进入段与流体出口相邻，并且从所述进口径
向向内，进入段具有包括向外扩口曲线的壁，该向外扩口曲线绕所述 对称轴线形成第一表面，优选地转动表面，进入段具有轴向长度和与 轴向长度相垂直的最内最大直径，轴向长度大于最内最大直径。细胞分离腔室可以是易处置血液处理容器的部分，该易处置血液处理容器 可以安装在转子上。细胞进入腔室的向外扩口曲线总体上由下式定义
A= ( Ao) exp ( CeXe ) 其中
A是在Xe处的流动面积(横截面面积)， Ao是在进口处与对称轴线相垂直的流动面积， Xe是沿对称轴线离进口的距离，0<Xe<Le， Le是进入段的长度，并且 Ce是设计常数。
细胞分离腔室还包括在下游与进入段间隔开的分离段，分离段具 有包括第一向内曲线的壁，该第一向内曲线绕所述对称轴线形成第二 表面，优选地转动表面。第一向内曲线总体上由下式定义
A=Asmax- ( Asmax-Am ) exp ( -CsXs )
其中
A是在Xs处与对称轴线相垂直的流动面积。
本发明的另一个特征是在进入段与分离段之间的过渡或主段，过 渡段具有包括第二向内曲线的壁，该第二向内曲线绕所述对称轴线形 成第三表面，优选地转动表面，所述第二向内曲线与所述第一向内曲 线不同。第一曲线可以在第一曲线和第二曲线之间的第一接合处与第 二曲线相切，并且第二曲线可以在第二曲线和第三曲线之间的第二接 合处与第三曲线相切。
细胞分离腔室也可以具有在分离段下游的出口段，所述出口段包 括截头锥形壁，该截头锥形壁从所述分离段的第二壁向对称轴线渐缩。
要理解，以上一般描述和如下详细描述都是示范性的，并且打算 提供要求保护的本发明的进一步解释。


图l是颗粒分离系统的示意图，该颗粒分离系统具有按照本发明 的一个实施例的流体分离腔室。图2是如图1中描绘的安装在离心机转子上的流体腔室和分离容 器的立体图。
图3是图1的流体腔室的立体图。
图4是图3的流体腔室的后视立体图。
图5是图3的流体腔室的平面图。
图6是沿线6-6得到的、图5的流体腔室的剖视图。
图7是用于本发明的流体分离腔室的细胞分离数据的曲线图。
图8是用于光滑锥形分离腔室的细胞分离数据的曲线图。
具体实施例方式
为了描述本发明，现在将参考附图。
本发明的优选实施例包括由Gambro BCT， Inc. of Lakewood， Colorado制造的Ehitra⑧血液成分离心机。Elutra 离心机包括在授 予Ito的美国专利No.4,425,112中所公开的一奥米伽/二奥米伽无缝管 连接，该专利的全部公开通过参考包括在这里。尽管本发明的实施例 结合Elutra⑧离心机来描述，但这种参考仅为了例示的目的，并非用 以在任何意义上限制本发明。可使用其它离心机，包括但不限于 COBE⑧Spectra单采血液成分术系统，还有Trima 、 TrimaAccel 、 Atreus⑧及Spectra OptiaTM系统，也由Gambro BCT， Inc.制造，以及 用来分离血液成分的其它淘选装置。本发明可以有利地用在各种离心
机装置中，这些离心机装置包括但不限于，通常用来将血液分离成它 的各种成分的那些装置。具体地说，本发明可以用于任何离心设备， 而与设备是否采用一奥米伽/二奥米伽无缝管连接无关。
也将显然的是，本发明的讲授也可用来分离颗粒和血细胞以及其 它细胞。本发明既提到颗粒又提到细胞，并且要理解，这两者可以互 换使用，而不脱离本发明的精神。本发明的讲授还可用于用来分离颗 粒和血细胞以及其它细胞的任何淘选系统。
如在图1中示出的那样，本发明可以包括与离心机转子12 —起使 用的颗粒分离易处置系统10。优选地，离心机转子12经在图2中表示的臂14联接到马达(未示出)上，从而离心机转子12绕其转动轴 线A--A转动。
如图2中所示，支架16提供在转子12的顶部表面上。支架16 可释放地将扩口流体腔室18保持在转子12上，从而用于成分的出口 20，下文叫做流体腔室18的出口，定位得比流体腔室18的进口 22 更靠近转动轴线A—A。支架16优选地将流体腔室18在转子12上定 向成，使流体腔室18的纵向轴线在与转子的转动轴线A—A横交的平 面中。另外，支架16优选地布置成，将流体腔室18保持在转子12 上，使得用于成分的流体腔室出口 20面对转动轴线A-A。尽管支架 16将流体腔室18保持在转子12的顶部表面上，但流体腔室18也可 以在可供选择的位置处固定到转子12上，如在转子12的顶部表面下 面。也要理解，流体腔室18可由除所表示的支架之外的其它公知的固 定装置或其它方法固定。如图1和2中所示，流体腔室18的进口 22 和出口 20沿流体腔室18的纵向轴线布置。流体腔室18的壁21在进 口 22与出口 20之间延伸，由此限定流体腔室18的进口 22、出口 20、 侧面及内部。
如图l和图6中所示，流体腔室18 (下面进一步描述)包括两个 大致截头锥形形状的段25、 27，这两个大致截头锥形形状的段25、 27 在流体腔室18的最大横截面区域23处接合在一起。流体腔室18的内 部从最大横截面区域23在向着进口 22和出口 20的相反方向上渐缩 (横截面减小)。扩口流体腔室18的另外重要方面在下文中叙述。
流体腔室18可以由整体塑料件或由分立件建造，这些分立件使用 已知固定或密封方法接合在一起，以形成流体腔室18的分立段。流体 腔室18可以由透明或半透明的共聚多酯塑料，如PETG，制成，以允 许在分离过程期间借助于可供选择的频闪观测器(未示出)来观察在 腔室内部内的成分。
如图1中所示，描绘成易处置的系统IO包括第一导管或管线28、 第二导管或管线30、与流体腔室18的进口 22流体连通的进口导管或 管线32及三通或Y形连接器34，该三通或Y形连接器34具有用来流动或流体连接第一管线28、第二管线30以及进口管线32的三个支 腿。第一管线28包括蠕动泵环路43,该蠕动泵环路43用来将第一管 线28与管线17、管接头39及第一源38相流动连接，该第一源38包 含流体或源血产物，该流体携带待彼此分离的颗粒，该源血产物包含 白细胞。同样，第一管线28通过泵环路44连接到导管或管线37上， 该导管或管线37包括用来将第一管线28与第二源42相流动连接的管 接头40，该第二源42包含低密度稀释、沉积或淘选流体。管接头39 和40优选地是任何类型的普通医学联接装置，如尖头或消毒管连接 器。要理解，管线或导管17和37可以通过在进口蠕动泵环路上游的 管接头(未示出)连接，从而可使用单个环路泵(未示出)。
第一管线28包括泵环路43和44。在4吏用期间，泵环路43和44 安装在蠕动泵(未示出)中，用来从第一源38泵送流体或细胞或颗粒 产物，并且用来从第二源42泵送稀释、沉积或淘选流体。来自第一源 38的流体和颗粒和来自第二源42的稀释、沉积或淘选流体，通过第 一管线28流到三通连接器34。这些物质然后通过进口管线32流到流 体腔室18的进口 22中。在流体腔室18中-该流体腔室18当安装在转 子12上时随其旋转，在离心场中的颗粒根据沉积速度的差而分离，将 沉积较快的颗粒留在流体腔室18中，并且允许某些沉积较慢的颗粒从 流体腔室18流走，如下面将描述的那样。
当流体腔室18装载有颗粒时，流体和具有比较慢沉积速度的颗粒 ——它们一般包括血浆、血小板以及可能某些白细胞，通过流体腔室 出口 20流到导管或管线48中。如图l和2中所示，管线48连接到在 离心机转子12上安装的分离容器52或颗粒浓缩器的出口 50上。如下 面描述的那样，分离容器52浓缩来自流体的颗粒。而且，在将白细胞 分离成为子组(subset)的任何淘选过程中，这样被分离的子组将从 流体腔室18流到分离容器52。
与离心机转子12的外部部分相邻，分离容器52具有收集坑54， 用来收集流到分离容器52中的颗粒。离心机转子12的转动将颗粒沉 积到收集坑54中，而沉积较慢的流体和可能某些沉积较慢的颗粒保持在收集坑54的顶部边界上方。在收集坑54中的已收集颗粒可包括已 经离开流体腔室18的任何细胞或颗粒，包括白细胞的分离子组，如以 上提到的那样。
收集坑54具有连接到颗粒浓缩管线或导管58上的颗粒浓缩出口 56。颗粒浓缩管线58除去在收集坑54中保持的颗粒以及小部分流体。 分离容器52也包括连接到流体出口管线或导管62上的流体出口 60。 流体出口管线62除去在收集坑54的顶部边界上方流动的流体。这种 流体可以包括血浆或淘选緩沖剂或低密度流体。另外，流体出口管线 62可以除去在顶部边界层上方流过收集坑54的某些沉积较慢的颗粒。
流体出口 60布置在分离容器52的一个端部处或者与其相邻，并 且出口 50布置在分离容器52的相对端部处或者与其相邻。这个空隙 保证用于颗粒与流体分离、在收集坑54中收集大量颗粒以及大量颗粒 通过颗粒浓缩管线58的相应地被脱除的充分时间，该大量颗粒包括白 细胞的任何分离子组。
在图2中表示的实施例中，分离容器52放置于在转子12中形成 的凹槽64中。优选地，分离容器52是由半刚性材料形成的通道，从 而当分离容器52响应在分离容器52中的流体和颗粒或者响应离心力 而扩张时，在凹槽64的外壁中的凹谷65形成收集坑54。如图2中所 示，转子12的顶部表面优选地包括保持凹槽，这些保持凹槽用来接纳 第一和第二管线28和30、三通连接器34、管线48、颗粒浓缩管线58 及流体出口管线62。
流体出口管线62流体地联接到用来选择性地收集从分离容器52 除去的流体的一部分的流体收集储器66上，并且颗粒浓缩管线58流 体地联接到用来收集从分离容器52除去的颗粒的一个或多个颗粒收 集储器70上。优选地，颗粒浓缩管线58包括泵环路或出口泵环路72， 该泵环路或出口泵环路72能够安装在蠕动泵中，该蠕动泵用来通过颗 粒浓缩管线58泵送颗粒。用于泵环路72的泵对于在颗粒浓缩管线58 中的流量和颗粒浓度进行调节。感兴趣的白细胞或所需的颗粒将被收 集在各储器70之一中。要理解，任何数量的储器70可用来收集白细胞的所需子组。
图1示出用于感兴趣的血细胞的三个收集袋。如果希望，血小板
也可被收集在分立的袋中。在腔室18中的沉积之后，红细胞可通过进 口 22被移送到进口管线32。红细胞然后通过Y形连接器34到达管线 30。管线30流体地连接到红细胞收集储器或细胞收集储器31上，该 红细胞收集储器或细胞收集储器31用来收集在过程期间收集的红细 胞。优选地，红细胞收集管线或导管30包括泵环路46，该泵环路46 能够被安装在蠕动泵中，用来控制通过管线30和通过进口 22出去的 红细力包的流动。
为了控制在系统10的操作期间各种物质和细胞的流量和转子12 的转动速度，提供控制器。控制器(未示出)控制用来通过泵环路43、 44、 46及72泵送物质的泵(未示出)，并且控制用来转动离心机转子 12的马达(未示出)。
来自第一源38的流体和颗粒，可以通过管线17和与蠕动泵相关 联的泵环路43而与空气腔室47相连接。而且，来自源42的稀释、沉 积、或淘选流体可以通过管线37和与蠕动泵相关联的泵环路44而与 空气腔室47相连接。空气腔室47提供进口过滤器，该进口过滤器用 来在颗粒分离之前过滤团粒。空气腔室47起到气泡捕获和空气探测腔 室的作用。空气腔室47还起到流体脉动抑制器的作用。然而，空气腔 室47的使用是选择性的，并且也要理解，它可从源输送构造中省去。
再循环管线或导管67从管线或导管62连接到流体进口管线或导 管37上。滑动夹子或其它流动控制元件49设在管线37上，并且滑动 夹子或其它流动控制元件68设在管线62上。基本上没有细胞并且没 有血浆的介质或流体可通过管线67引导到进口泵环路44的上游。这 允许稀释緩沖剂或介质被重新循环。来自分离容器52的初始介质或流 体可能包含对于再循环而言不需要的血浆或细胞。这种初始介质或流 体在再循环过程的开始之前引导到流体收集储器66。尽管与血液成分 分离过程和具体地说白细胞分离或分级过程相结合来描述本发明，但 应该理解，本发明在其最宽广意义上并非局限于此。本发明可以用来分离多种不同类型的颗粒。
初始地，从病人采集血液，并且这种血液在离心分离过程中分离， 以隔离称作血液产物的东西，该血液产物包含白细胞。在这种初始离 心过程期间，富血小板血浆和一部分红细胞以及较致密的白细胞可以 与血液分离，将生成的白细胞产物留下。另外，这种生成的血液产物 最可能包括某些血小板和红细胞。不是所有的开始血液产物都将要求 初始离心分离。例如，来自脐带的收集血液一般不经受初始离心分离。
开始血液产物然后将从第一源38提供。
所收集的血液的初始分离优选地在与系统IO分开的离心机(未示 出)上进行，如双级或单级离心分离机。在一个可选择实施例中，离 心机转子12可以包括用来在离心机转子12上提供初始血液成分分离
4口it P义卜摇至ll始主固去力l 1Vn S 674 171咖力"y异A^i萄l5;l:主 ^赛 血液产物也可由其它方法收集并且初始地分离。
所生成的已分离或已收集的血液产物被设置在第一源38中，尽管 血液产物也可通过管线(未示出)直接来自分离系统。第一源38通过 管线17联接到第一管线28上。另外，包含稀释、沉积或淘选流体的 第二源42通过管线37联接到管线28上。离心机转子12在近似2400 rpm的速度下绕转动轴线A-A转动，尽管可使用其它速度。血液产 物按选定流量，通过泵环路43从源38泵送并且加载到流体腔室18 中，以对于选定离心机速度提供所需的加载产物的填充(packing )。 与环路43相关联的泵被停止，以停止来自源38的血液产物的流动。 然后使用泵环路44和其关联泵的作用启动沉积或淘选流体的流，以清 洗管线28和/或洗涤加载血液产物。稀释、沉积流体或淘选流体通过 管线28和Y形连接器34及进口管线32进入到腔室18的进口 22中。
与泵环路44相关联的进口泵被停止，以停止低密度稀释沉积或淘 选流体到腔室18中的流动。当离心机继续转动时，在腔室中加载的颗 粒组分在所形成的离心力的作用下通过沉积而分离。在血液产物的颗 粒组分的沉积之后，如果要求红细胞的减少，则与泵环路46相关联的 泵被致动，以按低流量通过腔室18的进口 22并然后通过进口管线32和到储器31的管线30而脱除沉积的红细胞。在淘选的红细胞减少之 后，在腔室18中剩余的白细胞可通过淘选进一步分离，或者与泵环路 43相关联的进口泵可被重新启动，以将第二批次的血液产物从源38 再引入到腔室18中。
在每个程序之后，或者在源38没有血液产物之后，可进行用来将 白细胞分离成所需子组的淘选步骤。唯一要求是，在腔室18中有足够 数量的白细胞，以实现有效分离或淘选。因此，在确定淘选步骤的工 序顺序时，应该考虑开始血液产物的白细胞含量。
为了已分级或已分离白细胞或其它分离颗粒的收集，在第一源38 空了之后，操作人员緩慢地增大与泵环路44相关联的进口泵速度，减 小离心机速度，或者增大将在腔室18中的细胞通过淘选分离成子组的 稀释、沉积或淘选流体的密度或粘度，如在现有技术中公知的那样。 用于分离的沉积或稀释流体初始流到流体收集储器66中，因为这样的 流体的初始流动可能包含血浆或开始细胞悬浮介质。在夹子68关闭之 后，更加没有细胞和基本没有血浆的流体通过再循环管线或管线67 流动，其中它由用于再使用的环路44通过选择性空气腔室47、管线 28、连接器34及进口管线32而被泵送到腔室18的进口 22。过程然 后继续，直到实现在腔室18中的细胞的所需分离和使用分离容器52 的所需的细胞体积减少。
控制器将转子12的转动速度保持在预定转速范围内，以促进流化 床的形成。另外，控制器将泵调整成，按预定流量通过进口管线32 输送流体并且输送到流体腔室18的进口 22中。这些流动血液成分从 流体腔室18排出灌注的流体。当血小板和白细胞颗粒进入流体腔室 18时，它们经受两种相反的力。借助于泵而通过流体腔室18的流体 流动建立第一粘性阻力，该第一粘性阻力将颗粒推向出口 20。由转子 12和腔室18的转动所形成的第二离心力起作用，以将颗粒推向进口 22。
在另一种、无淘选用途中，控制器可以调整转子12的转动速度和 泵的流量，以在流体腔室18中收集血小板和白细胞。当血浆流过流体腔室18时，血浆的流动速度减小，并且当血浆流动接近流体腔室18 的最大横截面区域时达到最小值。因为转动离心机转子12在流体腔室 18中形成足够的重力场，所以血小板累积在流体腔室18的最大横截 面区域附近，而不是与血浆一起流动离开腔室18。白细胞从流体腔室 18的最大横截面区域略微径向向外地累积。然而，密度颠倒趋向于在 流化颗粒床的这种初始建立期间将这些颗粒轻孩吏地混合。
流体腔室18，如在图3、 4、 5及6中表示的那样，构造成允许选 定颗粒(如白细胞)的循环收集，接着是细胞进入收集袋70中的有效 排空。与用来形成流化床的其它腔室设计相反，本发明的流体腔室具 有用于血液成分的自动收集的具体用途，因为具有选定特性的细胞团 可收集在流体腔室18中，并且然后用低密度流体沖洗到收集袋中，并 且这些步骤可重复多次，允许较大量的选定细胞从捐献人或病人收集， 同时减少对于捐献过程必需的时间量。当一定量的细胞已经收集在流 体腔室18中时，通过腔室的流体流动可增大，并且所收集细胞可被洗 涤到腔室外并被引导到收集袋中。
流体腔室18包括扩口进入段176、主段或过渡段180及分离段182 (图6)。进入段176具有使沿流动轴线每单位距离的速度、动量或动 能的分步变化率最小的形状。就是说，从进口 22到主段或过渡段180 的标准化减速由于是恒定的而被最小化。目的是使在流体速度变化是 最大的地方，就是说，在进入段中，对于在流体中层流混合的趋势最 小。分离段182这样成形，从而颗粒逃逸条件的临界角出现在最大腔 室面积处，并且这个临界角被緩慢地接近。当在流动方向上每单位距 离的速度的分步减小等于离心场随单位距离的分步减小时，临界角逃 逸条件出现。标准化减速从主段或过渡段的端部到分离段的端部应该 最小化。目的是使颗粒逃逸条件对于沉积速度的灵敏度最大化，基于 流动条件而增强在各细胞类型之间的区分。
流体腔室18可以分两件而构成主体166和帽168。在一个优选 实施例中，这两件可以围绕轴线170或对称轴线而对称。主体166具 有进口 22，该进口 22包括通孔172和同心中断孔174。通孔172的直径与第一进口管线32的内径相对应，而中断孔174的直径与第一进口 管线32的外径相对应，从而进口管线32可安置在中断孔174中，并 且在进口管线32与通孔172之间可形成恒定直径的流体通路。通孔 172通到扩口段176或进入段中。扩口段176的壁178离轴线170渐 远。细胞进入腔室的向外扩口曲线总体上由下式定义
A= ( A。 ) exp ( CeXe )
其中
A是在Xe处与对称轴线相垂直的面积； Ao是在进口处与对称轴线相垂直的面积； Xe是沿对称轴线离进口的距离，0<Xe<Le; Le是进入段的长度；并且
Ce是用于进入段的设计常数，由设计约束条件而确定。
Ve= ( A-A0) /Ce
其中
Ve是在A。与A之间的体积。
进入段的壁具有轴向长度Xe和与轴向长度相垂直的最内最大直 径Ae，该壁包括形成第一表面的向外扩口曲线，该第一表面优选地是 绕对称轴线的转动表面。轴向长度Xe可以大于最内最大直径Ae。
与扩口段176紧相邻并且在其下游，主段或过渡段180从扩口段 176延伸到主体166的分离段182。主段180的壁184在扩口段176 的壁178与分离段182的壁186之间平滑地过渡。
分离段的壁186包括形成第二表面的第一向内曲线，该第二表面 优选地是绕所述对称轴线170的转动表面。第一向内曲线总体上由下 式定义
A=Asmax- ( Asmax画Am ) exp (画CsXs ) 其中
A是在Xs处与对称轴线相垂直的面积； Asmax是分离段的渐近面积； Am是主段的实际最大面积；
20Xs是沿对称轴线离分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls; Ls是分离段的长度；并且
Cs是用于分离段的设计常数，由设计约束条件而确定。
Vs=AsmaxXs- ( A-Am ) /Cs
其中
Vs是用于在Am与A之间的分离段的体积。
在进入段与分离段之间的过渡段或主段具有包括第二向内曲线的 壁184，该第二向内曲线形成第三表面，该第三表面优选地是绕所述 对称轴线的转动表面，所述第二向内曲线与所述第一向内曲线不同。 第一曲线可以在第一曲线和第二曲线之间的第一接合处与第二曲线相 切，并且第二曲线可以在第二曲线和第三曲线之间的第二接合处与第 三曲线相切。主段具有由如下定义的形状
A=Ammax- ( Ammax画Ae ) exp ( -CmXm )
其中
A是在Xm处与对称轴线相垂直的面积； Ammax是主段的渐近面积，
Xm是沿对称轴线离进入段的端部(也是主段的开始处)的距离， 0<Xm<Lm，
Lm是主段的长度，并且
Cm是用于分离段的设计常数，由设计约束条件而确定。
Vm=AmmaxXm- ( A-Ae ) /Cm
其中
Vm是用于在A与Am之间的主段的体积。
当血液成分，如血浆、血小板及白细胞，流到流体腔室18中时， 它们受转动速度、科里奥力、流体流量及流体腔室的构造的影响。例 如，在进入段中，流体流量将随段的横截面面积的增大而减小。同时， 血液成分经受由设备转动生成的离心力。在段中由颗粒经历的离心力 将随着颗粒向转动轴线径向向内运动而减小。白细胞的尺寸在平均沉 积速度附近分布。设计常数Cs、 Ce及Cm的确定可以按如下方式产生。初始地， 设计者基于选定流体流量和离心速度，为要同时容纳的每种类型细胞 规定最大腔室容量。设计受到转子几何形状和可得到空间的约束。经 验信息可以涉及细胞流量能力、离心速度及可得到空间。通常这将是 最大允许腔室体积。利用计算机化模型的迭代过程，例如包括上述关 系的电子表格，可以用来与长度Le、 Lm及Ls相结合来调节形状常 数Cs、 Ce、 Cm、 Ammax及Asmax。
在用于细胞分离腔室的早先设计中，已经观察到，进入的细胞由 于科里奥力往往沿腔室的 一侧流动，直到在腔室中建立流化床条件。 在本设计中，细胞水平呈现出均匀升高而没有混合，因为颗粒的速度 跨过向外扩口进入段176是倾向于大体恒定的。主段或过渡段180允 许平滑过渡，并且提供细胞存储容量，而分离段182允许所收集的细 胞团被挤出细胞分离腔室，如本发明所描述的那样。相信的是，本发 明的腔室形状提供了在进入段和分离段内颗粒的动量的比较恒定的分 步变化，从而提高了细胞收集的有效性和效率。
选定颗粒开始进入流体腔室18。因为进入段176的扩口形状，使 得跨过主段180的流动速度在腔室18的整个横截面上更为均匀。比较 平的速度分布使得所需的细胞将被更容易地捕获在分离段182中。所 捕获的白细胞开始形成团(bolus )。当分离段182被所需的颗粒(如 白细胞)充分地填充时，可清空流体腔室18。在清空之后，通过腔室 18的流量可增大，以将所累积的颗粒沖洗或排空到分离容器52中。 因为在流体腔室中收集细胞和将所收集的细胞排空到收集袋的循环可 进行多次，所以比较大量的较稀少血液成分(如白细胞)可从单个捐 献人或病人收集。
图7示出按照本发明的腔室的试验性能，该腔室与从本发明的接 受人可得到的光滑锥形淘选腔室相比较，该光滑锥形淘选腔室的性能 表示在图8中。曲线图示出不同血液成分的分离，这些血液成分包括 血小板、红细胞、单核细胞、粒细胞及诸如B细胞、NK细胞及T细 胞之类的淋巴细胞。图7的曲线图示出，当流量增大时，与在图8中示出的光滑锥形腔室的性能相比， 一定量的细胞类型，如红细胞、B 细胞、NK细胞及T细胞，按相差较大的流量被挤出腔室。在图8中， 所述一定量的细胞类型的所有四种类型按在80与90 mL/min之间的 流量被挤出腔室。在图7中，这些细胞类型按在40与90 mL/min之 间的流量被挤出本发明的腔室。这个较大范围允许各种细胞类型的分 离具有较大的选择性。
在示出的实施例中，流体腔室18的主体166还包括圆周凸缘188， 该圆周凸缘188支撑在支架16中。凸缘的尺寸可以变化，从而不同类 型的流体腔室可用在单个离心机设备中。由于从Gambro BCT， Inc. 可得到的 一定腔室的直径比本发明的流体腔室相对地大，所以凸缘可 以设计成补偿这些差别。多个径向翅片189在凸缘188的附近形成。 在这个实施例中，翅片主要用于当流体腔室18安装在现有支架中时提 供稳定性，并且在主体166的注射模压期间也用作用于塑料材料的线 路。在主体166的远端处，凹槽190将帽168固定到远端上。帽包括 边沿191和凸缘192，该边沿191配合到凹槽190中，该凸缘192抵 靠主体的远端而配合。帽和主体可以通过超声波焊接、或在现有技术 中已知的其它适当技术接合。帽通到突变截头锥形段194中。突变段 194向轴线170渐缩，突变段194的内壁196形成120°夹角。夹角不 是关键的，但优选的是，截头锥形段194比较短。突变截头锥形段194 使从主段180和分离段182沖洗出的已收集血液成分汇集到出口 20 中，而没有对于血液成分的过大扰动或损坏。出口 20包括通孔198 和同心中断孔200。通孔198的直径与出流管30的内径相对应，而中 断孔200的直径与出流管30的外径相对应，从而出流管30可安置在 中断孔200中，并且在出流管30与通孔198之间可形成恒定直径的流 体通路。通孔198通到截头锥形段194中。
尽管就除去白细胞和收集血小板而论已经描述了发明装置和方 法，但这种描述并非意欲对本发明的范围做出限制。本发明可以用来 将血液的任何颗粒成分彼此分离，或者本发明可用在血液分离之外的 领域中。例如，流化床可以由红细胞形成以防止白细胞通过流体腔室18的流动，只要红细胞不过分地凝块。可选择地，用来携带颗粒的液 体可以是盐水或对于血浆的另一种替代物。另外，本发明可以实施成， 从骨髓收获收集物或在分娩后收获的脐带细胞收集物脱除白细胞或其 它成分。在另一个方面，可以实施本发明而用以收集T细胞、干细胞、 或肿瘤细胞。而且，人们可以实施本发明以从与血液或生物相关物质 无关的液体中过滤或分离颗粒。使用Trima⑧单采血液成分术机器的 用途可以包括，通过连续而不是批量的处理，使用流化床将白细胞和 剩余红细胞与血小板分离。并且收集被分离的血小板。
对于本领域的技术人员将显然的是，对于本发明的结构和方法可 进行各种修改和变更，而不脱离本发明的范围或精神。相反，本发明 打算覆盖落入到如下权利要求书和其等效限定的范围内的各种修改和 变更。
权利要求
1.一种构造成安装在转子上的细胞分离腔室，所述转子具有转动轴线，所述细胞分离腔室具有轴线、和在所述轴线上的进口以及在所述轴线上的出口，该进口能够从所述转动轴线径向向外地安装，该出口能够从所述进口向所述轴线径向向内地安装，所述细胞分离腔室具有从所述进口径向向内延伸的进入段，所述进入段具有包括向外扩口曲线的壁，该向外扩口曲线绕所述轴线形成第一表面，所述进入段具有轴向长度和与所述轴向长度相垂直的最内最大直径。
2. 根据权利要求1所述的细胞分离腔室，其中，所述轴向长度大 于所述最内最大直径。
3. 根据权利要求1所述的细胞分离腔室，其中，所述向外扩口曲 线总体上由下式定义A= ( A。 ) exp ( CeXe ) 其中A是在Xe处的面积； Ao是在进口处的面积；Xe是沿所述轴线离所述进口的距离，0<Xe<Le;Le是进入段的长度，并且Ce是常数。
4. 根据权利要求1所述的细胞分离腔室，还包括在所述进入段的 下游的间隔开的分离段，所述分离段具有包括第一向内曲线的壁，该 第一向内曲线绕所述轴线形成第二表面。
5. 根据权利要求4所述的细胞分离腔室，其中，所述第一向内曲 线总体上由下式定义A=Asmax- ( Asmax-Am ) exp (-CsXs ) 其中A是在Xs处与所述轴线相垂直的面积； Asmax是所述分离段的渐近面积；Am是主段的最大实际面积；Xs是沿所述轴线离所述分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls;Ls是所述分离段的长度；并且Cs是常数。
6. 根据权利要求4所述的细胞分离腔室，还包括在所述进入段与 所述分离段之间的过渡段，所述过渡段具有包括第二向内曲线的壁， 该第二向内曲线绕所述轴线形成第三表面，所述第二向内曲线与所述 第一向内曲线不同。
7. 根据权利要求6所述的细胞分离腔室，其中，所述第一曲线在 所述第一曲线和第二曲线之间的第一接合处与所述第二曲线相切。
8. 根据权利要求7所述的细胞分离腔室，其中，所述第二曲线在 所述第二曲线和第三曲线之间的第二接合处与所述第三曲线相切。
9. 根据权利要求8所述的细胞分离腔室，其中，所述第二向内曲 线总体上由下式定义A=Ammax- ( Ammax-Ae ) exp (画CmXm ) 其中A是在Xm处与所述轴线相垂直的面积； Ammax是所述过渡段的渐近面积，Xm是沿所述轴线离所述进入段的端部的距离，0<Xm<Lm ， Lm是所述过渡段的长度，并且 Cm是常数。
10. 根据权利要求9所述的细胞分离腔室，其中，所述第一向内 曲线总体上由下式定义A=Asmax- ( Asmax-Am ) exp (-CsXs ) 其中A是在Xs处与所述轴线相垂直的面积； Asmax是所述分离段的渐近面积； Am是主段的最大实际面积；Xs是沿所述轴线离所述分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls;Ls是所述分离段的长度；并且 Cs是常数。
11. 根据权利要求6所述的细胞分离腔室，还包括在所述分离段 下游的出口段，所述出口段包括壁，该壁从所述分离段的所述第二壁 向所述轴线渐缩。
12. —种构造成安装在转子上的细胞分离腔室，所述转子具有转 动轴线，所述细胞分离腔室具有轴线、和在所述轴线上的进口以及在 所述轴线上的出口，该进口能够从所述转动轴线径向向外地安装，该 出口能够从所述进口向所述轴线径向向内地安装，所述细胞分离腔室 具有从所述出口径向向外延伸的分离段，所述分离段具有包括第一向 内曲线的壁，该第一向内曲线绕所述轴线形成表面。
13. 根据权利要求12所述的细胞分离腔室，其中，所述第一向内 曲线总体上由下式定义A=Asmax- ( Asmax-Am ) exp ( -CsXs ) 其中A是在Xs处与所述轴线相垂直的面积；Asmax是所述分离段的渐近面积；Am是在所述分离段的开始处的最大实际面积；Xs是沿所述轴线离所述分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls;Ls是所述分离段的长度；并且Cs是常数。
14. 一种构造成安装在离心细胞分离设备上的易处置细胞分离器 具，所述设备具有转子，该转子具有转动轴线，所述易处置细胞分离 器具包括接近装置，用来将所述细胞分离器具连接到包含细胞的流体的源上；分离容器；至少一个袋，用来接纳被分离细胞，至少一个用来接合泵的装置，用以强迫流体通过所述细胞分离器具；细胞分离腔室，与所述分离容器流体连通，并且具有轴线、和在 所述轴线上的进口和出口 ，所述细胞分腔室具有从所述进口径向向内 延伸的进入段，所述进入段具有包括向外扩口曲线的壁，该向外扩口 曲线绕所述轴线形成第一表面，所述进入段具有轴向长度和与所述轴 向长度相垂直的最内最大直径；及多个导管，连接到所述接近装置、所述分离容器、所述泵接合装 置、所述袋及所述细胞分离腔室中的至少一些上。
15. 根据权利要求14所述的细胞分离器具，其中，所述轴向长度 大于所述最内最大直径。
16. 根据权利要求14所述的细胞分离器具，其中，所述向外扩口 曲线总体上由下式定义A= ( A。 ) exp ( CeXe ) 其中A是在Xe处的面积； Ao是在进口处的面积；Xe是沿所述轴线离所述进口的距离，0<Xe<Le;Le是进入段的长度，并且Ce是常数。
17. 根据权利要求14所述的细胞分离器具，还包括在所述进入段 的下游的间隔开的分离段，所述分离段具有包括第一向内曲线的壁， 该第一向内曲线绕所述轴线形成第二表面。
18. 根据权利要求17所述的细胞分离器具，其中，所述第一向内 曲线总体上由下式定义A=Asmax- ( Asmax画Am ) exp (画CsXs ) 其中A是在Xs处与所述轴线相垂直的面积； Asmax是所述分离段的渐近面积； Am是主段的最大实际面积；Xs是沿所述轴线离所述分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls;Ls是所述分离段的长度；并且Cs是常数。
19. 根据权利要求17所述的细胞分离器具，还包括在所述进入段 与所述分离段之间的过渡段，所述过渡段具有包括第二向内曲线的壁， 该第二向内曲线绕所述轴线形成第三表面，所述第二向内曲线与所述 第一向内曲线不同。
20. 根据权利要求19所述的细胞分离器具，其中，所述第一曲线 在所述第一曲线和第二曲线之间的第一接合处与所述第二曲线相切。
21. 根据权利要求20所述的细胞分离器具，其中，所述笫二曲线 在所述第二曲线和第三曲线之间的第二接合处与所述第三曲线相切。
22. 根据权利要求21所述的细胞分离器具，其中，所述第二向内 曲线总体上由下式定义A-Ammax- ( Ammax画Ae ) exp ( -CmXm ) 其中Ammax是所述过渡段的渐近面积，Xm是沿对称轴线离所述进入段的端部的距离，0<Xm<Lm， Lm是所述过渡段的长度，并且 Cm是常数。
23. 根据权利要求22所述的细胞分离器具，其中，所述第一向内 曲线总体上由下式定义A=Asma;x- ( Asmax-Ain ) exp ( -CsXs ) 其中A是在Xs处与所述轴线相垂直的面积； Asmax是所述分离段的渐近面积； Am是主段的最大实际面积；Xs是沿所述轴线离所述分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls;Ls是所述分离段的长度；并且Cs是常数。
24. 根据权利要求19所述的细胞分离器具，还包括在所述分离段 下游的出口段，所述出口段包括从所述分离段的所述第二壁向所述轴 线渐缩的壁。
25. —种构造成安装在离心细胞分离设备上的易处置细胞分离器 具，所述设备具有转子，该转子具有转动轴线，所述易处置细胞分离 器具包括接近装置，用来将所述细胞分离器具连接到包含细胞的流体的源上；分离容器；至少一个袋，用来接纳被分离细胞， 至少一个用来接合泵的装置，用以强迫流体通过所述细胞分离器具；细胞分离腔室，具有轴线、和在所述轴线上的进口以及在所述轴 线上的出口 ，所述细胞分离器具具有从所迷出口向外延伸的分离段， 所述分离段具有包括第一向内曲线的壁，该第一向内曲线绕所述轴线 形成表面；及多个导管，连接到所述接近装置、所述分离容器、所述泵接合装 置、所述袋及所述细胞分离腔室中的至少一些上。
26. 根据权利要求25所述的细胞分离器具，其中，所述第一向内 曲线总体上由下式定义A-Asmax画(Asmax-Am ) exp (-CsXs ) 其中A是在Xs处与所述轴线相垂直的面积；Asmax是所述分离段的渐近面积；Am是在所述分离段的开始处的最大实际面积；Xs是沿所述轴线离所迷分离段的开始处的距离，0<Xs<Ls;Ls是所述分离段的长度；并且Cs是常数。
全文摘要
一种血液细胞分离腔室具有第一进入壁，具有向外扩口曲线；分离段，具有包括向内曲线的壁；及过渡段，在进入段与分离段之间。
文档编号A61M1/36GK101687074SQ200880020788
公开日2010年3月31日 申请日期2008年4月17日 优先权日2007年6月19日
发明者L·A·泰勒, R·W·兰利, T·M·塔加 申请人:科安比司特公司