专利名称：不含半胱氨酸的环状蛋白质的制作方法
不含半胱氨酸的环状蛋白质本发明涉及不含半胱氨酸的环状蛋白质，其可被用作药物，例如用来激活上皮细 胞离子通道、改善肺功能以及治疗水肿例如肺水肿。通过细胞层与组织的液体转运主要基于主动载体离子转运(例如钠转运)引起的 渗透梯度。这主要通过严格调节并且至关重要的离子通道，例如通过上皮细胞钠通道复合 物(ENaC)来完成。水被动地遵循该梯度，尤其通过特殊的水通道，如水通道的水通道蛋白 V(Aquaporin V)。对于肺组织而言，在泵细胞(pumpend Zell)的基底外侧上，Na+/K+ATPase 驱动钠向量转运到间隙(Interstitium)，最终使得离子进入淋巴管和血管之中。因此，所述 转运是主动的，并且不依赖于跨肺压和肺泡蛋白浓度 而发生。水肿是器官中的病理性积液，例如在肺中，但也可以是在脑或皮肤中。肺内的水肿 被称作肺水肿。肺水肿主要是基于液体外渗与液体重吸收之间的不平衡。极为常见的是肺 组织渗透性受损，使得发生液体供应量增多，从而使液体积聚在肺泡之中。由于缺乏从肺泡重新转运液体进入间隙的这种渗透性缺陷对于下列尤其是 是重要的急性肺损伤(Acute Lung Injury，ALI)、或者急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiatory Distress Syndrome，ARDS)、或者严重急性呼吸器官综合征(SARS)、肺炎和多 器官功能障碍。渗透性缺陷也在其他肺部疾病中发挥作用，例如呼吸诱发的肺损伤、肺移 植、输血相关性肺损伤、治疗性给药IL-2或者哮喘。作为组织或器官(例如肺)中积液增多的结果，必需的气体交换受到妨碍或完全 限制。没有氧从呼吸空气到达血液，使得可能由于缺氧而造成威胁生命的器官损伤。对于渗透性水肿的治疗，没有通用的标准疗法。通常试图为具有肺水肿的患者提 供人工呼吸，以确保将氧气供应到血液中，从而进入器官。DE 38 41 759公开了某些从肿瘤坏死因子(TNF)衍生而来的肽。Carswell 等人在 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72，3666，1975 中曾经报道经内毒 素处理的动物(预先用分枝杆菌菌株卡介苗(Mycobacterial-Stamm Calmette-Guerin) (BCG)感染)的血清，在小鼠的不同肿瘤中造成出血坏死。这种活性归因于肿瘤坏死因子。 TNF对于许多转化的细胞系显示出体外细胞抑制作用或细胞毒性作用，然而，正常的人和动 物细胞系不受此影响(M.R. Ruff 等人，Lymphokines，第 II 卷，Academic Press Inc.，New York，1981，第235-275页)。已经有人描述了人TNF的生化标准和基因(D Permica等人， Nature 312，724，1984 ；Aggarwal, B. B.等人，J. Biol. Chem. 260,2334-2345,1985 ；Nedwin, G.E.等人，Nucl. Acids Res. 13，6361，1985)。根据这些数据可以得出成熟人肿瘤坏死因子(TNF)的蛋白质结构如下(NH2)Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu lie Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr lie Ser Arg lie Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala lie Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro lie Tyr Leu GlyGly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu lie Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly lie lie Ala Leu(COOH)。此外还有人描述了牛、兔和小鼠的TNF基因(Goeddel D. V.等人，Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51,597,1986)。除了有细胞毒性特性之外，TNF主要参与炎性反应(J. W. Larrick等人，Pharmac. Res.第5卷，第3期，129-139，1988)。在动物模型中，可以证明TNF参与脓毒性休克(Torti F.M.等人，Science 229，867-869，1985)和移植物抗宿主病(Piguet，PF 等人，J.Exp. Med. 166，1280，1987)。
Lucas R 等人在 Science (1994)第 263 卷.第 5148 期，第 814-817 页中描述了 从TNF的Ser(99) Glu(116)区域衍生而来的、建议用于治疗水肿的肽。所述肽也是WO 00/09149的主题。但是为了能够使用WO 00/09149的肽，必须将位点Pro(IOO)人工替 换成氨基酸半胱氨酸，并将位点Cys (101)替换成氨基酸甘氨酸。由于直链肽Ser(99) Glu(116)没有本发明所述的作用(Hribar M.等人，Eur. J. Immunol. (1999)，第29卷， 3105-3111 ；Braun C, J. Immunol. (2005)，175 :3402_3408 ；Fukuda N.等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2001) 280 :L1258_L1265)，因此还必须将位点 Glu (116)替换成氨 基酸半胱氨酸。W000/09149所述的这种肽不适合用来制备药物，因为它在位点(100)和(116)上 含有已知在溶液中被还原的两个半胱氨酸，在该情况中，半胱氨酸之间的硫桥被破坏，肽的 环结构将会分解，从而使得肽无效。现已令人惊奇地发现了衍生自成熟肿瘤坏死因子(TNF)的不含半胱氨酸的环状 肽，具有令人感兴趣的生物学特性。这里所使用的成熟肿瘤坏死因子(TNF)优选是人类的成熟肿瘤坏死因子。在一个方面中，本发明提供了蛋白质，其选自成熟人肿瘤坏死因子的缬氨酸 ValOl) 甘氨酸Gly(121)区域的氨基酸序列或其一部分，前提是该蛋白质至少包括赖氨 酸Lys(98) 谷氨酸Glu(116)区域的氨基酸序列，其中将半胱氨酸Cys (101)替换成甘氨 酸，并在赖氨酸Lys (98)侧链的氨基与谷氨酸Glu(Iie)侧链的羧基之间形成酰胺键。根据本发明提供的蛋白质在这里也称作“根据(按照)本发明的蛋白质”。根据本发明，特别适合的是包含下列氨基酸序列的蛋白质SEQ ID :N0 1(NH2)Val-Asn-Leu-Leu-Ser-Ala-Ile-Lys-Ser-Pro-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Glu-Pro-Ile-Tyr-Leu-Gly(COOH)，其中，在赖氨 酸Lys(S)侧链的氨基与谷氨酸Glu(26)侧链的羧基之间形成酰胺键，以及SEQ ID :N0 2(NH2)Lys-Ser-Pro-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Glu(COOH)，其中，在赖氨酸Lys(I)侧链的氨基与谷氨酸Glu (19)侧链的羧基之间 形成酰胺键。可以用适当的方式制备根据本发明的蛋白质，例如，类似于已知的方法，或者这里 所述的方法，例如通过借助肽化学或者借助微生物方法的化学合成。同样可以用适当的方 法在游离氨基和游离羧基之间引入酰胺键，例如类似于已知的方法，或者这里所述的方法。
根据本发明的蛋白质可以呈游离状态，或者呈盐的形式存在，例如酸加成盐的形 式，如醋酸盐，或者三氟醋酸盐；在另一方面中，本发明还提供了根据本发明的呈盐形式的 蛋白质。已经表明，根据本发明的蛋白质显示出令人感兴趣的生物学活性，因此可以将其 用作药物。在另一方面中，本发明提供了根据本发明的蛋白质，其用作药物，例如根据本发明 的蛋白质作为药物的用途。
例如对人细胞的生物学试验表明，根据本发明的蛋白质也有别于人TNF，也即实际 上没有表现出炎性或毒性特性。为了进行试验，将来自血液的人免疫细胞与根据本发明的 蛋白质以低浓度以实验室中常见的方式进行混合和温育。然后，通过传统方法，测定不含 细胞的培养基中炎症的标记蛋白。尽管加入了根据本发明的蛋白质，例如氨基酸序列SEQ ID NO :1或SEQ ID NO. 2的蛋白质，但没有检测出这类类性蛋白，例如炎症标记物白细胞介 素-6 (IL-6)。在另一方面中，本发明提供了一种在衍生自肿瘤坏死因子(例如衍生自人肿瘤坏 死因子)的医学应用中避免炎症的方法，例如避免形成炎症标记物如IL-6，该方法的特征 在于使用根据本发明的蛋白质。此外，将实验室中常见的方法用于利用膜片钳实验检测离子通道的激活，例如其 描述于 Clunes Μ. T.等人，J Physiol 第 557 卷，第 3 期，809-819 (2004 年 6 月 15 日)。为 了进行离子通道的膜片钳实验，将一根玻璃管拉细，然后充填中性缓冲溶液。将玻璃管(膜 片钳玻璃微电极(Patch-Clamp-Pipette))小心地压到完整的上皮细胞上。在玻璃微电极 下方设置一片膜。因此在玻璃微电极内侧与外部溶液之间会产生电阻。将连接在灵敏放大 器上的电极浸没在玻璃微电极溶液之中。令人惊奇地发现根据本发明的蛋白质，例如本文所述的通过酰胺键环化的具有氨 基酸序列SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 2的蛋白质能激活上皮细胞离子通道，其可以通过电 信号振幅的变化而被检测到。由于本发明所述的蛋白质不含半胱氨酸或硫桥，因此这类蛋 白质不会被还原。为了模拟急性肺损伤和为了形成肺水肿，可以将实验动物例如小鼠或大鼠的肺 以实验室中常见的方式用酸化食盐溶液冲洗多次(例(例如按照Isik F.等人，Eur J Cardiothorac Surg(2005) ；28 :301_305)。其结果是肺功能下降。如果将根据本发明的蛋 白质，例如本文所述的通过酰胺键环化的具有氨基酸序列SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2的 蛋白质，以喷雾或者水溶液形式注射到实验动物的肺部中，则在3 5小时之内就能出现肺 功能的显著改善，正如通过动脉血液中的氧含量增加所证明的。因此可以使用根据本发明的蛋白质来治疗水肿，例如肺水肿。在另一方面中，本发明提供了根据用于治疗与肺功能相关的疾病的根据本发明的 蛋白质，例如根据本发明的蛋白质用于制备某种药物的用途，其中所述药物用于治疗与肺 功能相关的疾病。与肺功能相关的疾病的治疗包括例如激活上皮细胞离子通道、改善肺功能和/或 治疗水肿(如肺水肿)、治疗-急性肺损伤(ALI)，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，-严重急性呼吸器官综合征(SARS)，-肺炎，-多器官功能障碍， -呼吸诱发的肺损伤、肺移植、输血相关性肺损伤、治疗性给药IL-2或者哮喘，例如激活上皮细胞离子通道、改善肺功能和/或治疗水肿，如肺水肿。在另一方面中，本发明提供了治疗与肺功能相关的疾病的方法，该方法的特征在 于，对需要这种治疗的患者给药足够量的根据本发明的蛋白质。在本文中使用时，患者包括哺乳动物，例如人。可以以药物制剂的形式给药根据本发明的蛋白质。在另一方面中，本发明提供了药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括根据本发 明的蛋白质，例如与至少一种药学可接受的佐剂联合，如载体或稀释剂，例如填料、粘结剂、 流动行为改进剂、润滑剂、掩味剂、糖或甜味剂、香料、防腐剂、具有稳定作用的物质、湿润 齐U、乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂(混合物)。根据本发明的蛋白质治疗疾病的适用量当然地严格取决于不同的参数，例如所用 蛋白质的化学性质和药物动力学、具体的患者、待治疗的疾病、给药方式，然而，大型哺乳动 物的有效日剂量为例如0. OOOlg 1. 5g/kg体重，例如0. OOlmg/kg体重 约20mg/kg体重 的量。可以采用肺部给药或肠胃外进行给药，优选通过肠胃外进行给药。可以用适当的 方式制备根据本发明的药物制剂，例如可采用类似已知的方法，例如混合、造粒、涂覆、溶 解、冻干的方法。
图IA显示包含氨基酸序列SEQ ID NO 1的蛋白质的HPLC色谱图。单位y轴单 位为mAU的吸光度；χ轴单位为分钟的时间。图IB显示包含氨基酸序列SEQ ID NO 2的蛋白质的HPLC色谱图。单位y轴单 位为mAU的吸光度；χ轴单位为分钟的时间。Sm显示通过具有氨基酸序列SEQ ID NO 1的蛋白质激活钠离子通道。单位y 轴数量；χ轴单位为PA的振幅。图2B显示通过具有氨基酸序列SEQ ID NO 2的蛋白质激活钠离子通道。单位y 轴数量；χ轴单位为PA的振幅。图3A显示给药包含氨基酸序列SEQ ID NO 1的蛋白质之后动脉血液中氧含量的 提高。单位y轴以百分比为单位的氧含量％ ；χ轴单位为分钟的测量时间。M3B显示给药包含氨基酸序列SEQ ID NO 2的蛋白质之后动脉血液中氧含量的 提高。以百分比为单位的氧含量；χ轴单位为分钟的测量时间。实施例1 合成包含氨基酸序列SEQ ID NO=I的蛋白质，其中在赖氨酸Lys(S)侧 链的氨基与谷氨酸Glu (26)侧链的羧基之间形成酰胺键按照以下步骤利用Fmoc固相合成法全自动合成包含氨基酸序列SEQ IDNO :1的蛋 白质
步骤方法 YT^i
连接氨基酸结合在固相上的肽(蛋白质)
~从固相分离溶液中的肽(蛋白质) ~S纯化的肽(蛋白质)作为TFA盐
~提纯/盐交换纯化的肽(蛋白质)作为醋酸盐
~分析研究纯化的肽(蛋白质)使赖氨酸(位点8)的ε _氨基与谷氨酸(位点26)的Y -羧基相连实现环化，从 而形成酰胺键。例如可利用二环己基碳二亚胺(DCC)将谷氨酰胺基的Y-羧基转化成活性 酯来实现，所述活性酯随后自发与赖氨酸的ε _氨基进行反应，形成蛋白质中的环闭合。然后利用反相HPLC研究该蛋白质，从而获得了在图IA所示的结果。实施例2 合成包含氨基酸序列SEQ ID NO 2的蛋白质，其中，在赖氨酸Lys (1)侧 链的氨基与谷氨酸Glu (19)侧链的羧基之间形成酰胺键按照以下步骤利用Fmoc固相合成法全自动合成包含氨基酸序列SEQ IDNO 2的蛋 白质
连接氨基酸结合在固相上的肽(蛋白质)
从固相分离溶液中的肽(蛋白质)
H纯化的肽(蛋白质)作为TFA盐
提纯/盐交换/氧化环化纯化的肽(蛋白质)作为醋酸盐 ~分析研究纯化的肽(蛋白质)使赖氨酸(位点1)的ε _氨基与谷氨酸(位点19)的Y -羧基相连实现环化，从 而形成酰胺键。这例如利用二环己基碳二亚胺(DCC)将谷氨酰胺基团的Y-羧基转化成活 性酯来实现，所述活性酯随后自发与赖氨酸的ε _氨基进行反应，形成蛋白质中的环闭合。然后利用反相HPLC研究该蛋白质，从而获得了在图IB中所示的结果。实施例3 细胞培养对人Η441细胞进行电生理实验。Η441细胞是参与肺内水和电解质扩散的人肺上 皮细胞。从American Tissue Culture Collection获得H441细胞，使用常见的细胞培养 皿在RPMI 1640培养基(Invitrogen)中进行培养。细胞培养基还额外包含4. 5g/升葡萄糖、青霉素/链霉素以及5%胎牛血清。为了进行膜片钳试验，将细胞转移到小玻璃板上。实施例4 通过包含氨基酸序列SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 2的蛋白质激活人上 皮细胞的离子通道在“膜片钳”技术的“全细胞”和“细胞贴附”配置中，释放宏观电流和单通道电流 (Hamill 等人，Pflugers Arch. 1981，391 (2) :85_100，(1981))。
为了测量各个离子通道，将蛋白质溶解于135mM葡萄糖酸钠、15mMNaCl、5mM KC1、 ImM MgCl2,2mM CaCl2、5mM葡萄糖、IOmM Hepes,pH 7. 4的溶液中，然后充填到膜片玻璃微电 极之中。利用140m KCl、15mM NaCl、5mM MgCl2UOmM H印es，pH 7. 4组成的去极化溶液，将 细胞膜电位去极化为OmV。在测量过程中，将电压(膜片)调整为-100V。通过加入包含氨基酸序列SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2的蛋白质以及钠通道抑制 剂氨氯吡咪(Amilorid)，进行该规程。保存所获得的输出电流，然后利用程序PCLAMP 6.0 进行分析。从图2A和图2B的结果明显显示，包含氨基酸序列SEQ ID NO :1和SEQID NO :2的 蛋白质激活钠离子通道。实施例5 肺水肿动物实验研究使用Rompun (0. 02ml/100g)和 Ketavet (0. lml/100g)麻醉雄性 Wistar 大 鼠(体重250g 350g)。以每分钟72次呼吸(Sto β e)的周期进行呼吸，吸气时间为0. 2 秒，呼气时间为0. 5秒。平均体温为37°C 39°C。在正常状态下，Pa02 (动脉氧分压)为 500 550mm Hg。为了模拟急性肺损伤和为了形成肺水肿，使用酸化食盐溶液(pH5)将肺冲洗7 9次。经过一小时之后，将包含氨基酸序列SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 2的蛋白质溶解 于无菌食盐溶液之中，以喷雾方式气管内给药(最大给药体积0. 5ml)。每隔60分钟，从动物抽取动脉血液(0. Iml)，并且测定相对于标准值的氧含量，单 位为百分比。从图3A和3B中可以明显看出，给药包含氨基酸序列SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2的蛋白质之后，血液中的氧含量得到提高，同样参见实施例6。实施例6 通过包含氨基酸序列SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 2的蛋白质改善肺功 能通过诱导肺水肿的动物实验研究，验证根据本发明的蛋白质(例如包含氨基酸序 列SEQ ID NO. 1、SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 3的蛋白质)对肺功能的刺激作用。试验程 序是如实施例5所述的。为了进行气管内吸入，在各种情况中，将125μ g蛋白质溶解于150mM食盐溶液pH 7. 3中。在冲洗肺部之前、冲洗肺部之后60分钟以及冲洗肺部之后180分钟，即刻测量动脉
血液的氧含量。将冲洗肺部之前即刻的氧含量设定为100%。在每次冲洗肺部之后60分钟，血液 中的氧含量平均仅为20%。在利用包含氨基酸序列SEQ ID NO :1的蛋白质进行处理时氧 含量百分比在3小时之内升高至62%，在利用包含氨基酸序列SEQ ID NO :2的蛋白质进行处理时，氧含量百分比在3小时之内升高至75%。在没有加入蛋白质时，冲洗肺部之后180分钟之内肺功能都没有改善(氧含量 20% )。结果描述于-图3A，包含氨基酸序列SEQID NO 1的蛋白质，-图3B，包含氨基酸序列SEQID NO :2的蛋白质。实施例7 测定炎症参数新鲜人血对促炎分子的反应十分敏感， 其中尤其释放出炎症标记物白细胞介 素-6(IL-6)。为了测定促炎反应，以lng/ml 10 μ g/ml的下列浓度，将具有各种浓度包含 氨基酸序列SEQ ID NO :2的蛋白质的新鲜人血样品进行温育。在37°C温度下温育24小时 之后，利用ELISA定量测定溶液中的炎症标记物白细胞介素_6。使用LPS(浓度3ng/ml和 100ng/ml)作为阳性对照。这种情况下，显示于表1中的测量数据显示了与LPS相比，包含氨基酸序列SEQ ID NO 2的蛋白质肽对从血细胞释放炎症标记物白细胞介素_6的影响。表 1
蛋白质或LPS的浓I蛋白质SEQ ID NQ.2|阳照"LPS"
度白细胞介素-6浓度(pg/ml) (5次测量结果的平均值)
未加入蛋白质(正常^ti^
血澍旨标)·
10)iig/ml小于 0.5195,640
l|Lig/ml小于 0.5108,370
3ng/ml小于 0.534,867
lng/ml_小于0.5_未测定_表1中的测量数据表明，通过将具有氨基酸序列SEQ ID NO 2的蛋白质与新鲜血 液中的人免疫细胞温育，基本上不会释放出炎症标记物IL-6，因此不会引起炎性反应。相 反，与作为阳性对照的LPS进行温育，造成强烈释放炎症标记物白细胞介素_6。
权利要求
蛋白质，其选自成熟人肿瘤坏死因子的缬氨酸Val(91)～甘氨酸Gly(121)区域的氨基酸序列或者其一部分，前提是该蛋白质至少包括赖氨酸Lys(98)～谷氨酸Glu(116)区域的氨基酸序列，其中将半胱氨酸Cys(101)替换成甘氨酸，并且在赖氨酸Lys(98)侧链的氨基与谷氨酸Glu(116)侧链的羧基之间形成酰胺键。
2.根据权利要求1所述的蛋白质，其包含氨基酸序列SEQID =NO =I(NH2)Val-Asn-Leu-Leu-Ser-Ala-Ile-Lys-Ser-Pro-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-P ro-Trp-Tyr-Glu-Pro-Ile-Tyr-Leu-Gly (COOH)，其中，在赖氨酸 Lys (8)侧链的氨基与谷氨 酸Glu (26)侧链的羧基之间形成酰胺键。
3.根据权利要求1所述的蛋白质，其包含氨基酸序列SEQID =NO:2 (NH2) Lys-Ser-Pro-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Glu(COOH)，其中，在 赖氨酸Lys(I)侧链的氨基与谷氨酸Glu (19)侧链的羧基之间形成酰胺键。
4.根据权利要求1 3任一项所述的蛋白质，其用作药物。
5.根据权利要求1 3任一项所述的蛋白质，其用于治疗与肺功能相关的疾病。
6.根据权利要求5所述的蛋白质，其用于改善肺功能和/或用于治疗水肿例如肺水肿。
7.用于治疗与肺功能相关的疾病的方法，其特征在于，对需要这种治疗的患者给药足 够量的权利要求1 3任一项所述的蛋白质。
8.药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1 6任一项所述的蛋白质。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其包含权利要求1 3任一项所述的蛋白质。
10.用于在衍生自肿瘤坏死因子的蛋白质的医学应用中防止炎症的方法，其特征在于， 使用权利要求1 6任一项或者权利要求1 3任一项所述的蛋白质。
全文摘要
蛋白质，其选自成熟人肿瘤坏死因子的缬氨酸Val(91)～甘氨酸Gly(121)区域的氨基酸序列或者其一部分，前提是蛋白质至少包括赖氨酸Lys(98)～谷氨酸Glu(116)区域的氨基酸序列，其中将半胱氨酸Cys(101)替换成甘氨酸，并且在赖氨酸Lys(98)侧链的氨基与谷氨酸Glu(116)侧链的羧基之间形成酰胺键；所述蛋白质激活上皮细胞离子通道、改善肺功能，并且可将其用来制备治疗与肺功能相关的疾病(如水肿)的药物。
文档编号A61K38/19GK101970474SQ200880120688
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月12日
发明者B·费希尔, R·卢卡斯 申请人:阿佩普蒂科研究和开发有限责任公司