环状的吡啶基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺、它们的制备方法及它们用作药物的用途的制作方法

专利名称：：环状的吡啶基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺、它们的制备方法及它们用作药物的用途的制作方法环状的吡啶基-N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺、它们的制备方法及它们用作药物的用途本发明涉及显示PPARS或PPARS和PPARγ激动剂活性的环状的N_[l，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理上可接受的盐和生理学功能衍生物。与PPAR结合的苯磺酰氨基化合物在W02005/005421和W02007/039173中描述。显示降血糖活性的磺酰胺化合物在Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal(1987)，21(8)，965-8中公开。根据W097/40017，具有与杂环连接的苯基的化合物已知是具有磷酸酪氨酸识别单位的分子的调节剂。本发明基于如下目的提供一种化合物，其允许脂质和/或碳水化合物代谢的治疗上可用的调节并因此适用于预防和/或治疗疾病如2型糖尿病和动脉粥样硬化及其多种后遗症。本发明的另一目的是治疗中枢和外周神经系统的脱髓鞘性和其它神经变性障碍。已经发现了一系列调节PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适用于激活PPARδ或PPARS和PPARY，但是有可能相对激活作用根据具体化合物而有所不同。本发明的化合物以式I表示式I其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基_0-(Cl_C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-0-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以是未取代的或被以下基团单-、二-或三取代F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、0_(C1_C6)烷基、CF3、0CF3、CN、C0_(C1-C6)烷基、C00(C1-C6)烷基、C0N((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(0)m(Cl_C6)烷基；R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0_C4)亚烷基-H、CN、C00(C1-C6)烷基、C0N((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(0)m(Cl_C6)烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；R4、R5、R6和R7独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基，其中烷基、亚烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-0-(C0-C6)-亚烷基-H、CF3、OCF3、CN,CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(0)m(Cl-C6)烷基，且其中所述芳基、环烷基、条环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或被以下基团单-、二-或三取代卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H;且其中R4和R5、R6和R7、R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C9)环烷基、(C3-C9)-杂环烷基或(C3-C9)-杂环烯基，其中环烷基、杂环烷基和杂环烯基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H；m是0、1、2:所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、0_(C1_C6)烷基、CF3、OCF3、CN；R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0_C4)亚烷基-H、CN、C00(C1-C6)烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；R4、R5、R6和R7独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-0-(C0-C6)_亚烷基-H、CF3，且其中烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H；且其中R4和R5、R6和R7、R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C9)环烷基、(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基可以是未取代的或被F单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C6-C14)芳基，其中烷基可以是未取代的或被F单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2和R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基_0_(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2是H、卤素、(C1-C6)烷基、0_(C0_C4)亚烷基_H，其中烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；且R3是H;所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R4、R5、R6和R7独立地是H或(C1-C6)，且其中R4和R5或R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C9)环烷基，其中环烷基是未取代的或被(C1-C6)烷基单取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苯基，其中烷基是未取代的或被F单-、二_或三取代；R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、0_(C1_C4)亚烷基_H，其中烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；14、15、16和17独立地是!1、(C1-C6)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素或(C1-C6)烷基单_、二-或三取代；且其中R4和R5、R6和R7、R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C7)环烷基，其中环烷基是未取代的或被(C1-C6)烷基单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是未取代的或被F单_、二-或三取代的(C1-C6)烷基；R2、R3是H;R4禾口R7是H；R5和R6对与它们所连接的C原子一起形成(C3-C7)环烷基；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是未取代的或被F单_、二-或三取代的(C1-C6)烷基；R2、R3是H;R6禾口R7是H；R4和R5对与它们所连接的C原子一起形成(C3-C7)环烷基；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苯基，其中烷基是未取代的或被F单-、二_或三取代；R2是H、C1、(C1-C4)烷基、0_(C1_C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；R3、R5、R7是H;R4是H或(C1-C4)烷基；R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C7)环烷基，其中环烷基是未取代的或被(C1-C4)烷基取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。根据本发明的另一个实施方案为以下化合物4-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺反式-4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5-异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺顺式-4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5-异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5_异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺4-{1-[(3-氯-5-三氟甲基_吡啶-2-基氨基)_甲基]_环戊基}-N-(5_三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺反式-4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-环戊基]-N-(5_三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺6-氯-2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-茚满-5-磺酸(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-6-甲氧基-茚满_5_磺酸(5_异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_环己基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_3_甲基-茚满_5_磺酸(5_异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_6_甲基-茚满_5_磺酸(5_异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-酰胺4-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环丁基}-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_6_(2，2，2_三氟-乙氧基)-茚满_5_磺酸(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。本发明还包括本文所述的发明的优选方面的所有组合。如本文所用的术语烷基在最宽的含义上应理解为饱和烃基，其可以是线性即直链或者支链的。若无另外定义，则烷基具有1至8个碳原子。“-(C1-C8)-烷基”的实例有含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基及所有这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2_二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。术语“-(C0-C6)-烷基”是含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基，其中术语“-CO-烷基”是共价键。所有这些声明还应用于术语亚烷基。如本文所用的术语链烯基在最宽的含义上应理解为具有1至4个双键的烃基，其可以是线性即直链或者支链的。若无另外定义，则链烯基具有2至8个碳原子。“-(C2-C8)-链烯基”的实例有含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基，例如为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2_丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。所有这些声明还应用于术语亚烯基。如本文所用的术语炔基在最宽的含义上应理解为具有1至4条叁键的烃基，其可以是线性即直链或者支链的。若无另外定义，则炔基具有2至8个碳原子。“-(C2-C8)-炔基”的实例有含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基，例如为乙炔基、丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。所有这些声明还应用于术语亚炔基。如果烷基作为其它基团的取代基出现，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳基烷基中，则也应用所有这些声明。若无另外定义，则烷基、亚烷基、链烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未取代的或者相互独立地被适宜基团单_、二-或三取代，所述的适宜基团例如有F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、C00H、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(C1-C4)烷基、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、C0-N((C0_C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、C0-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0_C4)亚烷基-H、C0-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、C0-N((C0_C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、0-(C0-C6)_烷基、0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C12)环烷基、0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、0-C0-0-(C1-C4)烷基、0-C0-0-(C0-C4)亚烧基-(C3-C13)环烷基、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S02-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S02-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02_N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S02-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0_C4)亚烷基-H、S02-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S02-N((C0-C4)亚烷基-H)_(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基团单-或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)_亚烷基_H;N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1_C6)环烷基、N((C0_C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0_C4)亚烷基-H)-(C0_C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0_N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基团单_或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(Cl_C6)-烧基、(C1-C6)-烧基、N((C0_C4)_亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、S02-CH3、C00H、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、C0NH2。术语环烷基应理解为单或双环、稠环、桥环或螺环的包含3至13个碳原子的饱和烃环。(C3-C13)-环烷基环状烷基的实例有含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基或环十二烷基。术语环烷基还包括其中任意上述环烷基环与苯环稠合的双环基团，例如茚满和1,2,3,4-四氢萘。术语环烯基应理解为单或双环、稠环或桥环的包含3至8个碳原子的不饱和烃环，其中1个、2个或3个双键不以产生芳香系统的方式位于环状烷基中。不饱和环烯基的实例有环戊烯基或环己烯基，它们可以通过任意碳原子键合。术语环烯基还包括双环基团，其中任意上述环烯基与苯环稠合，例如1，2_二氢萘、1，4_二氢萘和IH-茚。若无另外定义，则环烷基或环烯基是未取代的或者相互独立地被适宜基团单_、二-或三取代，所述的适宜基团例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、C00H、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(Cl-C4)烷基、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)亚烷基-H、C0-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、C0N((C0_C4)亚烷基-H)-(C0_C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、0-(C0-C6)_烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、0-C0-0-(C1-C4)烷基、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基—H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基—H)-(C0—C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S_(C0_C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0-C4)亚烷基_(C3_C13)环烷基、S02-(C0-C4)亚烷基_(C6_C10)芳基、S02-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02_N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S02-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、S02_N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S02_N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0_C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基团单-或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(Cl_C6)-烧基、(C1-C6)-烧基、N((C0_C4)_亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H;N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0_C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)烷基、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0_0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中所述芳基或杂环未被取代或被以下基团单_或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(Cl-C6)_烷基、(C1-C6)-烷基、则(0)义4)-亚烷基-!1)-(0)义4)-亚烷基-!1、S02-CH3、C00H、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、C0NH2。术语“芳基”被理解为单环或双环的含有6至14个碳原子的芳香烃环。(C6-C14)-芳基环的实例有苯基、萘基、例如1-萘基和2-萘基，和联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基或芴基。联苯基环、萘基环和特别是苯基环是芳基环的进一步的实施方案。术语杂环理解为在单或双环、稠环、桥环或螺环中包含3至15个碳原子的饱和(杂环烷基)、部分不饱和(杂环烯基)或不饱和(杂芳基)烃环，其中3至15个环碳原子中有1至5个碳原子被杂原子如氮、氧或硫代替，其中杂原子还可以被氧化，例如N=0、S=0、S02。杂环的实例有吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3_b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1，2-氧杂-硫杂环庚基、1，2-氧杂硫杂环戊基、1，4-氧杂氮杂环庚基、1，4-氧杂氮杂革基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、批唑烷基、批唑啉基、批唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、批啶并咪唑基、批啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基(让化11让1^1^1)、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、苯硫酚基(让1叩1^110171)、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基。杂环是未取代的或被适宜基团单_、二-或三取代，所述的适宜基团例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、C00H、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(C1-C4)烷基、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、C0-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)亚烷基-H、C0-N((C0_C4)亚烷基-H)-(C1_C6)环烷基、C0N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、0-(C0-C6)_烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、0-C0-0-(C1-C4)烷基、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、0-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、0_C0_N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S0_(C1_C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0_C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S02-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S02-(C0-C4)亚烧基-(C3-C15)杂环、S02_N((C0-C4)亚烷基-H)_(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S02-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、S02-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S02_N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基团单-或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H；N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)_(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0_C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0_C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)烷基、N((C0_C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-0-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C0-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0_C4)亚烷基-!1)-0)-则(0)-04)-亚烷基-!1)-(0)-04)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中所述芳基或杂环未被取代或被以下基团单“或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(Cl_C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烧基-H、S02-CH3、C00H、C00-(C1-C6)-烷基、SF5、C0NH2。术语“氧代基”或“=0”是指如羰基(-C0-)、亚硝基(-N=0)、亚磺酰基(-S0-)或磺酰基(-SO2-)。卤素时氟、氯、溴或碘。在式I化合物中存在的具有旋光活性的碳原子可以相互独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯的对映异构体或纯的非对映异构体的形式或者以对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式存在。本发明涉及纯的对映异构体和对映异构体混合物以及纯的非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括式I的两种或多于两种的立体异构体的混合物，其包括所有比例的立体异构体的混合物。当式I化合物可以作为E异构体或Z异构体(或者顺式异构体或反式异构体)存在时，本发明还涉及纯的E异构体和纯的Z异构体以及涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。非对映异构体(包括E/Z异构体)可以被分离为单独的异构体，例如通过色谱法。外消旋物可以通过常规方法分离为两种对映异构体，例如通过手性固定相的色谱法或通过拆分，例如通过将用旋光活性的酸或碱获得的非对映异构盐结晶。在立体化学方面均一的式I化合物还可以通过应用在立体化学方面均一的原料或通过采用立体选择性反应来获得。式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯的对映异构体、非对映异构体和非对映异构体混合物以及它们的互变异构形式存在。本发明囊括式I化合物的所有这些异构形式和互变异构形式。这些异构形式可通过已知方法获得，即使在某些情况下并未明确描述。由于水溶性高于起始或基础化合物，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨丁三醇盐(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用、例如体外应用的有用中间体的具有不可药用阴离子的盐、例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物如人后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物的本发明式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围，并且是本发明的另一方下文对“式I化合物”的所有述及均是指如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。用途本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为PPAR配体的用途。本发明的PPAR配体适宜作为PPAR活性的调节剂。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可以通过配体激活且属于核激素受体类的转录因子。有三种PPAR同工型，PPARα、PPARγ和PPARδ(等同于PPARβ)，它们由不同基因编码(“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)结构、激活机理和不同功能”，MotojimaK,CellStructFunct.，1993，18(5)，267-77)。在人中存在三种PPARγ变体，即PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3，它们是交替使用启动子和差别mRNA剪接的结果。不同的PPAR具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR在调节大量基因的各个方面起关键作用，这些基因的产物至关重要地直接或间接参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARa受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARy至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。然而，PPAR另外还参与多种其它生理过程的调节，包括不直接与碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物来不同程度地调节。对于涉及功能、生理作用以及病理生理学的相关综述，参见BergerJ等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson,Τ.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewers.等人，RecentProgHormRes.，2001，56，239—63；Moller,D.Ε.禾口Berger，J.P.，IntJObesRelatMetabDisord.，2003，27增干Ij3，17—21；Ram,V.J.,DrugsToday,2003,39(8)，609-32)。在这三种PPAR-同工型中，PPARS的生理功能长期是一个谜团。PPARS的第一种所建议的药理作用是调节胆固醇内稳态。已经证明，选择性PPARδ配体L-165041或多或少升高糖尿病性动物模型的血浆胆固醇(BergerJ.等人，J.Biol.Chem.，1999，274，6718-6725；LeibowitzM.D.等人，FEBSLett.，2000，473(3)，333-336)。在肥胖的胰岛素抵抗恒河猴中，强效且选择性的PPARδ配体GW501516升高HDL-胆固醇、降低血浆LDL-胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平(Oliver,W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,2001,98,5306-5311)。双重PPARδ/PPARα激动剂ΥΜ-16638显著地降低恒河猴和短尾猴的血脂(Goto,S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118，174-178)，并且在健康志愿者的两周临床试验中以类似的方式起作用(Shimokawa,Τ.等人，DrugDev.Res.，1996，38，86-92)。最近的出版物强调，PPARδ是治疗血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化和X综合征的重要靶标(Wang，Y-X.等人，Cell，2003，113，159-170；Luquet,S.等人，FASEBJ.,2003,17,209-226；Tanaka,T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929；Hoist,D.等人，BioChem.Biophys.Acta,2003，1633，43-50；Dressel,U.等人，Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493；Lee,C.H.等人，Science,2003，302，453-457)。除了作为脂类、葡萄糖和胆固醇代谢的调控剂起作用外，PPARδ还已知在胚胎发育、移植和骨形成中起作用(Lim，H.和Dey，S.K.,TrendsEndocrinolMetab.，2000，11(4)，137-42；Ding,N.Ζ.等人，MolReprodDev.，2003，66(3)，218-24；Mano,H.等人，JBiolChem.，2000，275(11)，8126-32)。大量出版物证实，PPARδ触发角质化细胞的增殖和分化，其指向在皮肤疾病和创伤愈合中的作用(Di-Poi，N.等人，JSteroidBiochemMolBiol.，2003，85(2-5)，257-65；Tan,N.S.等人，AmJClinDermatol.，2003，4(8)，523-30；Wahli,W.，SwissMedWkly.，2002，132(7-8)，83-91)。PPARδ在CNS中被显著地表达；然而其大多数功能仍然未被发现。但是，特别令人感兴趣的是如下发现PPARδ在啮齿动物的少突神经胶质细胞中被表达，少突神经胶质细胞是CNS的产生脂类的主要细胞(J-Granneman等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。而且，还发现PPARδ选择性激动剂显著增加小鼠培养物中的少突神经胶质髓磷脂基因表达和髓鞘直径(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因而，PPARδ激活剂可用于治疗脱髓鞘性疾病和髓鞘形成疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体S激动剂在治疗MS和其它脱髓鞘性疾病的用途可以如W02005/097098所述加以证明。脱髓鞘性病症已显示损失髓磷脂，髓磷脂是覆盖许多神经纤维的多层致密层的脂质和蛋白质。这些层由中枢神经系统(CNS)中的少突神经胶质和外周神经细胞(PNS)中的Schwann细胞提供。在脱髓鞘性病症患者中，脱髓鞘可以是不可逆的；其通常伴有或跟随有轴突变性，并且经常跟随有细胞变性。脱髓鞘可以因神经损伤或者髓磷脂自身损伤(无论是归因于异常免疫反应、局部受损、缺血、代谢障碍、毒性物质或病毒感染)而发生(Prineas和McDonald，“脱髓鞘性疾病”，Greenfield，sNeuropathology，第6期增刊，编者(EdwardArnold纽约，1997)813-811；Beers和Berkow编辑，“诊断和治疗默克手册”，第17期增刊，编者(ffhitehouseStation,N.J.默克研究实验室(MerckResearchLaboratories)，1999)1299，1437，1473-76，1483)。中枢脱髓鞘(CNS的脱髓鞘)在若干病症中发生，通常具有不确定的病因，其被称为原发性脱髓鞘性疾病。其中，多发性硬化症(MS)是最流行的。其它原发性脱髓鞘性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺脊髓神经病、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV-相关性脊髓病、莱伯(Leber)遗传性视神经萎缩、进行性多灶性白质脑病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、吉-巴综合征和热带痉挛性轻截瘫。此外，还有其中脱髓鞘可发生于CNS中的急性病症，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。而且，急性横贯性脊髓炎——一种其中未知原因的急性脊髓横贯在一个或多个相邻的胸段影响灰质和白质的综合症——也可以导致脱髓鞘。还有，其中髓磷脂形成胶质细胞受损的障碍包括脊髓受损、神经病和神经受损。本发明涉及适于调节PPAR活性、特别是PPARδ和PPARa活性的式I化合物。基于调节特性，式I化合物适宜用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及很多其它与之相关的医药应用(参见例如Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson,Τ.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer,S.等人，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63；Fruchart,J.C.等人，2001，PharmacologicalResearch,44(5),345-52；Kersten,S.等人，Nature，2000，405，421-424;Torra，I.P.等人，CurrOpinLipidol，2001，12,245-254)。此类化合物特别适用于治疗和/或预防1.脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍_其中涉及胰岛素抵抗的障碍2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括与之有关的后遗症的预防。其中的具体方面是-高血糖，-改善胰岛素抵抗，-改善葡萄糖耐量，-胰腺β细胞的保护，-预防大血管和微血管障碍3.血脂异常症及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病等，尤其是下述一个或多个因素所表征的那些疾病(但不限于此)-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度-低HDL胆固醇浓度-低ApoA脂蛋白浓度-高LDL胆固醇浓度_低密度LDL胆固醇颗粒-高ApoB脂蛋白浓度4.可能与代谢综合征有关的多种其它病症，如_肥胖症(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性过高和血栓形成前状态(动脉和静脉)-高血压-心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭5.其中涉及例如炎性反应的疾病或病症_动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风_血管再狭窄或再闭塞-慢性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎-哮喘-红斑狼疮(E)或炎性风湿病如类风湿性关节炎_其它炎性状态6.细胞周期或细胞分化过程的障碍_脂肪细胞肿瘤-脂肪瘤样癌，例如脂肉瘤-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成7.中枢和外周神经细胞的脱髓鞘性疾病和其它神经退行性疾病，包括-阿尔茨海默病-多发性硬化症-帕金森病-肾上腺脑白质营养不良(ALD)-肾上腺脊髓神经病-AIDS-空泡性脊髓病-HTLV-相关性脊髓病-莱伯(Leber)遗传性视神经萎缩-进行性多灶性白质脑病(PML)_亚急性硬化性全脑炎-格林-巴利(Guillian-Barre)综合征-热带痉挛性轻截瘫-急性播散性脑脊髓炎(ADEM)-急性病毒性脑炎-急性横贯性脊髓炎-脊髓受损和脑外伤-夏科-马里-图斯病(Charcot-Marie-Toothdisease)8.皮肤障碍和/或与创伤愈合过程的障碍-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病“寻常痤疫-由PPAR调节的其它皮肤疾病和皮肤病学病症-湿疹和神经性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱发性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-疣，包括湿疣或尖锐湿疣-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病疣、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病-丘疹皮肤病，例如扁平苔癣-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-冻疮-创伤愈合9.其它障碍-高血压-胰腺炎-X综合征-多囊性卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎_脉管炎-消瘦(恶病质)-痛风-缺血/再灌注综合征-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。制剂为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.OOlmg至IOOmg(通常0.Olmg至50mg)/天/千克体重，例如0.Ι-lOmg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.OOlmg至1.Omg/kg，可以合适地以IOng至IOOng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液可以含有例如0.Ing至10mg、通常Ing至IOmg/毫升。单个剂量可以含有例如Img至IOg活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如Img至lOOmg，可以口服施用的单剂量制剂、例如胶囊剂或片剂可以含有例如0.05mg至lOOOmg，通常0.5mg至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不过它们优选是具有可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的药学方法之一制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些药物组合物，但是在每种情况下最适宜的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。适用于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂(suckabletablet)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物通常可以通过以下方法制备将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均勻且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合并使得到的溶液灭菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1至15%，例如0.5至2%的浓度存在。透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适宜与患者表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地含有活性成分，所述活性成分处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于粘合剂中或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约至35%，优选约3%至15%。特别有可能使活性成分通过电转运或离子导入法来释放，例如在PharmaceuticalResearch,2(6)318(1986)中所述。式I化合物因对代谢障碍的有利作用而区别于其它化合物。它们有利地影响脂类和糖代谢，特别是它们可降低甘油三酯水平，并适于预防和治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化及其多种后遗症。与其它药物的组合本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药理学活性的物质组合施用。具体而言，本发明的化合物可与具有类似的药理学作用的活性成分组合施用。例如，它们可以与对代谢紊乱或常常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质组合施用。这类药物的实例有1.降血糖药、抗糖尿病药，2.用于治疗血脂异常的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.抗肥胖药，5.抗炎活性成分，6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治疗高血压的活性成分，9.用于治疗心力衰竭的活性成分，以及10用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分，11用于治疗神经退行性疾病的活性成分，12用于治疗中枢神经系统疾病的活性成分，13用于治疗药物、尼古丁和酒精成瘾的活性成分，14镇痛药。它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于活性的协同增强。通过将活性成分分别施用于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式可以施用活性成分的组合。特别适于组合产品的其它活性成分有RoteListe2005(笫12章)中所述的所有抗糖尿病药；RoteListe2005(笫1章)中提及的所有减肥药/食欲抑制剂；RoteListe2005(第58章)中所述的所有降脂类物质。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别用于协同提高作用。活性成分组合可以通过分别将活性成分施用于患者或者以其中多种活性化合物存在于药物制剂中的组合产品的形式来施用。下文所列的大多数活性化合物在USAN的USP词典和国际药物名称(InternationalDrugNames),USΙ^Α,Rockville2001巾.&JF。抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如LantUS(参见誦.lantus.com)或HMR1964或W02005005477(诺和诺德(NovoNordisk)公司)中所述的那些、速效胰岛素(参见US6，221，633)、可吸入胰岛素，例如Exubera或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或0ral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技术公司)，GLP-1衍生物和GLP-I激动剂，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉格鲁肽(Liraglutide)或下述文献中所述的那些诺和诺德(NovoNordiskA/S)公司的W098/08871、W02005027978、W02006037811或W02006037810，西兰(Zealand)公司的W001/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)的W000/34331，乙酸普兰林肽(Symlin；安琳(Amylin)药品公司)，BIM-51077、PC_DAC-艾塞那肽-4(与重组人白蛋白共价键合的艾塞那肽_4类似物)，激动剂例如在D.Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA104(2007)943中所述的那些、如在W02006124529中所述的那些，以及口服有效的降血糖的活性成分。抗糖尿病药还包括葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂，例如在W02006121860中所述。这类口服有效的降血糖的活性化合物优选包括磺脲类，双胍类(biguanidines)，氯茴苯酸类，噁二唑烷二酮类，噻唑烷二酮类，糖苷酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，葡糖激酶激活剂，果糖-1，6_二磷酸酶抑制剂，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，GLP-I激动剂，钾通道开放剂，例如吡那地尔、色满卡林、二氮嗪或在R.D.Carr等人，Diabetes52,2003,2513.2518>J.B.HansenφA,CurrentMedicinalChemistry11,2004,1595-1615、T.M.Tagmose等人，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211或M.J.Coghlan等人，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653中所述的那些或者已在诺和诺德A/S(NovoNordiskA/S)的W097/26265和W099/03861中公开的那些，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，胰岛素敏化剂，与刺激葡糖异生和/或糖原分解有关的肝酶抑制剂，葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的抑制剂，11β-HSDl抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)抑制剂，钠-依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，改变脂类代谢的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和降血脂(antilipidemic)活性成分，减少食物摄取的化合物，增加产热的化合物，PPAR和RXR调节剂，以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽麦布(ezetimibe)、替奎安、帕马苷、FM_VP4(二氢谷固醇/菜油留醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技(ForbesMedi-Tech)公司，W02005042692，W02005005453)、MD_0727(微生物公司(MicrobiaInc.),W02005021497)或与W02002066464、W02005000353(日本味之素株式会社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))或者W02005044256或W02005062824(默克公司)或WO2OO5O6H5I和WO2OO5O6H52(阿斯利康(AstraZenecaAB)公司)以及W02006017257(Phenomix公司)或W02005033100(LipideonBiotechnologyAG)中所述的化合物或者在W02004097655、W02004000805、W02004000804、W02004000803、W02002050068、W02002050060、W02005047248、W02006086562、W02006102674、W02006116499、W0200612186UW02006122186、W02006122216、W02006127893、W02006137794、W02006137796、W02006137782、W02006137793、W02006137797、W02006137795、W02006137792,W02006138163中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与Vytorin联合施用，依泽麦布和辛伐他汀的固定组合。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽麦布和阿托伐他汀的固定组合联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽麦布与非诺贝特的固定组合联合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与非诺贝特和罗苏伐他汀的固定组合联合施用。在本发明的一个实施方案中，式ι化合物与Synordia(非诺贝特和二甲双胍的固定组合)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ISIS_301012(—种能调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARy激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、G1262570、R-483、CS-Oll(利格列酮(rivoglitazone))联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与C0mpetaCtTM(盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的固定组合)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与TandemaCtTM(吡格列酮和格列美脲的固定组合)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张素II激动剂例如TAK-536的固定组合联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARa激动剂例如GW9578、GW-590735、K-IlULY-674、KRP-IOUDRF-10945、LY-518674或在W02001040207、W02002096894,W02005097076中所述的那些PPARa激动剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混和PPARa/δ激动剂例如那格列扎(naveglitazar)、LY-510929、0Ν0-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847、CKD-501(硫酸洛贝格列酮)或在W000/64888、W000/64876、W003/020269或J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARS激动剂例如GW-501516或在W02006059744、W02006084176、W02006029699、W02007039172-W02007039178中所述的PPARδ激动剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与美他达先(metaglidasen)或与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯或苯扎贝特联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133或在W02005085226、W0200512109UW02006010423中所述的那些联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如托塞匹布(torcetrapib)或JTT-705或在W02006002342、W02006010422、W02006012093、W02006073973、W02006072362、W02006097169、W02007041494中所述的那些联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US6，245，744、US6，221，897或W000/61568)、例如HMR1741或在DE102005033099.1和DE102005033100.9、W02007009655-56中所述的那些胆汁酸吸收抑制剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物型胆汁酸吸附剂例如考来烯胺或考来维仑联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6，342，512)、例如HMRl171、HMR1586或在W02005097738中所述的那些LDL受体诱导剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在W02006072393中所述的ABCAl表达增强剂联合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与直接针对PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9)的RNAi治疗联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与Omaeoi·(ω-3脂肪酸高度浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布或SMP-797联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如0PC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β“胡萝卜素或硒联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素例如维生素Β6或维生素Β12联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂例如艾溴利平(ibrolipim)(N0-1886)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合酶抑制剂例如BMS-188494、TAK-475或如W02005077907、JP2007022943所述的物质联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如吉卡宾(gemcabene)(CI-1027)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂NAR激动剂(烟酸受体激动剂)例如烟酸或与MK-0524A结合的延长释放型烟酸(niacin)或在W02006045565、W02006045564、W02006069242、W02006124490、W02006113150、W02007017261、W02007017262、W02007017265、W02007015744、W02007027532中所述的化合物联合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如在W02006067531、W02006067532中所述的GPRl16激动剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他或西替利司他(ATL-962)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列奇特或格列美脲联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与增强胰岛素分泌的物质例如KCP-265(W02003097064)或在W02007026761中所述的那些物质联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖-依赖性促胰岛素受体(GDIR)激动剂例如APD-668联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍联合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈、那格列奈或米格列奈联合施用。在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和格列酮例如盐酸吡格列酮的组合联合施用。在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和α-葡萄糖肝酶抑制剂的组合联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会在W097/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物联合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如PSN-357或FR-258900或在W02003084922、W02004007455、W02005073229-31或W02005067932中所述的那些糖原磷酸化酶抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂例如Α-770077、NNC-25-2504或在W02004100875或W02005065680中所述的那些联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与葡糖激酶激活剂例如LY-2121260(W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或在例如W02004072031、W02004072066、W02005080360、W02005044801、W02006016194、W02006058923、W02006112549、W02006125972、W02007017549、W02007017649、W02007007910、W02007007040-42、W02007006760-61、W02007006814、W02007007886、W02007028135、W02007031739、W02007041365、W02007041366、W02007037534、W02007043638、W02007053345、W02007051846、W02007051845、W02007053765、W02007051847中所述的那些葡糖激酶激活剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与糖原异生抑制剂例如FR-225654联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂例如CS-917(MB-06322)或MB-07803或在W02006023515、W02006104030,W02007014619中所述的那些抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂例如KST-48(D.-0.Lee等人；Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02004101528中所述的谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂例如维格列汀(LAF-237)、西格列汀(MK-0431)、磷酸西格列汀、沙格列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X、KRP-104,DP-893、ABT-341、ABT-279或其另一种盐、或如在W02003074500、W02003106456、W02004037169、W0200450658、W02005058901、W02005012312、W02005/012308、W02006039325、W02006058064、W02006015691、W02006015701、W02006015699、W02006015700、W02006018117、W02006099943、W02006099941、JP2006160733、W02006071752、W02006065826、W02006078676、W02006073167、W02006068163、W02006090915、W02006104356、W02006127530、W02006111261、W02007015767、W02007024993,W02007029086中所述的那些化合物联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与JanumetTM(磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍的固定组合)联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与ll-β-羟基类固醇脱氢酶αβ-HSDl)抑制剂例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739或例如在W0200190090-94、W0200343999、W02004112782、W0200344000、W0200344009、W02004112779、W02004113310、W02004103980、W02004112784、W02003065983、W02003104207、W02003104208、W02004106294、W02004011410、W02004033427、W02004041264、W02004037251、W02004056744、W02004058730、W02004065351、W02004089367、W02004089380、W02004089470-71、W02004089896、W02005016877、W02005097759、W02006010546、W02006012227、W02006012173、W02006017542、W02006034804、W02006040329、W02006051662、W02006048750、W02006049952、W02006048331、W02006050908、W02006024627、W02006040329、W02006066109、W02006074244、W02006078006、W02006106423、W02006132436、W02006134481、W02006134467、W02006135795、W02006136502、W02006138695、W02006133926、W02007003521、W02007007688、US2007066584、W02007047625、W02007051811、W02007051810中所述的那些化合物联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、W02005012295、W02005116003、W02005116003、W02006007959、DE102004060542.4、W02007009911、W02007028145、W02007081755中所述的蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂例如KGA-2727、T-1095、SGL-OO10,AVE2268、SAR7226和舍格列净(sergliflozin)或例如在W02004007517、W0200452903、W0200452902、PCT/EP2005/005959、W02005085237、JP2004359630、W02005121161、W02006018150、W02006035796、W02006062224、W02006058597、W02006073197、W02006080577、W02006087997、W02006108842,ff02007000445,ff02007014895,ff02007080170中或由A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02007013689、W02007033002中所述的GPR40调节剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02004041274中所述的GPRl19b调节剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02005061489(PSN-632408)、W02004065380,W02007003960-62和W02007003964中所述的GPR119调节剂联合施用。在另一个实施方案中，式I化合物与GPR120调节剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02005073199、W02006074957、W02006087309、W02006111321、W02007042178中所述的激素-敏感性脂酶(HSL)和/或磷脂酶的抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂例如在W0199946262、W0200372197、W02003072197、W02005044814、W02005108370、JP2006131559、W02007011809、W02007011811、W02007013691中所述的那些抑制剂联合施用。在另一个实施方案中，式I化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)调节剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂例如在W02004074288中所述的那些联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在US2005222220、W02005085230、W02005111018、W02003078403、W02004022544、W02003106410、W02005058908、US2005038023、W02005009997,US2005026984、W02005000836,W02004106343,EP1460075、W02004014910、W02003076442、W02005087727或W02004046117中所述的糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02006072354中所述的血清/糖皮质激素调节型激酶(SGK)的抑制剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02007035355中所述的RUP3受体激动剂联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Ci3(PKCβ)抑制剂例如芦布托林(ruboxistaurin)联合施用。在另一个实施方案中，式I化合物与编码共济失调性毛细血管扩张突变性(ATM)蛋白激酶的基因的活性剂例如氯喹联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂例如阿伏生坦(avosentan)(SPP-301)联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如在W02001000610、W02001030774、W02004022553或W02005097129中所述的“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体(GR)调节剂例如在W02005090336,W02006071609,W02006135826中所述的那些联合施用。在另一个实施方案中，式I化合物与下列物质联合施用CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空，，，Asakawa，Α.等人；HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂例如奈1-磺酸{4_[(4-氨基喹唑啉_2_基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP71683A)；NPY-5受体拮抗剂，例如L-152804或例如在W02006001318中的NPY-5受体拮抗剂，例如在W02007038942所述的NPY-4受体拮抗剂；例如在W02007038943中所述的NPY-2受体拮抗剂；肽YY3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC_1682(经由Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36的衍生物)或在W02005080424,W02006095166中所述的那些；肥胖抑制素(obestatin)的衍生物，例如在W02006096847中所述的那些；CB1R(大麻素受体1)拮抗剂(例如利莫那班、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364或其盐或例如在EP0656354、W000/15609、W02001/64632-64634、W002/076949、W02005080345,ff02005080328,ff02005080343,ff02005075450,ff02005080357,ff0200170700,W02003026647-48、W0200302776、W02003040107、W02003007887、W02003027069、US6,509,367、W0200132663,W02003086288,W02003087037,W02004048317,W02004058145,W02003084930、W02003084943、W02004058744、W02004013120、W02004029204、W02004035566、W02004058249、W02004058255、W02004058727、W02004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、W02004096209、W02004096763、W02004096794、W02005000809、W02004099157、US20040266845、W02004110453、W02004108728、W02004000817、W02005000820、US20050009870、W0200500974、W02004111033-34、W0200411038-39、W02005016286、W02005007111、W02005007628、US20050054679、W02005027837、W02005028456、W02005063761-62、W02005061509、W02005077897、W02006047516、W02006060461、W02006067428、W02006067443、W02006087480、W02006087476、W02006100208、W02006106054、W02006111849、W02006113704、W02007009705、W02007017124、W02007017126、W02007018459、W02007016460、W02007020502、W02007026215、W02007028849、W02007031720、W0200703172UW02007036945、W02007038045、W02007039740、US20070015810、W02007046548,W02007047737,W02007084319,W02007084450中所述的那些化合物；例如在W02007001939、W02007044215、W02007047737中所述的调节大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)的化合物；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢奈2_甲酸[2-(3a_苄基_2_甲基-3-氧代_2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(W001/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在W02005060985、W02005009950、W02004087159、W02004078717、W02004078716、W02004024720、US20050124652、W02005051391、W02004112793、W0US20050222014,US20050176728,US20050164914,US20050124636,US20050130988,US20040167201、W02004005324、W02004037797、W02005042516、W02005040109、W02005030797、US20040224901、W0200501921、W0200509184、W02005000339、EP1460069、W02005047253、W0200504725UW02005118573、EP1538159、W02004072076、W02004072077、W02006021655-57、W02007009894、W02007015162、W02007041061、W02007041052中所述的那些化合物；食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如1_(2_甲基苯并噁唑_6_基)_3_[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如在W0200196302、W0200185693、W02004085403、W02005075458或W02006067224中所述的那些化合物)；组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-l-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(W000/63208)或在W0200064884、W02005082893、W02006107661、W02007003804、W02007016496、W02007020213中所述的那些化合物)；组胺Hl/组胺H3调节剂，例如倍他司汀及其二盐酸盐；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6_三甲基苯基)-9H_l，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(W000/66585))；CRFBP拮抗剂(例如尿皮质素)；尿皮质素激动剂；β-3肾上腺素能受体激动剂，例如1-(4_氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2_[2_(2，3-二甲基-IH-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇盐酸盐(W001/83451)；或索拉贝隆(Solabegron)(Gff-427353)或N-5984(KRP-204)或在JP2006111553、W02002038543、W02007048840-843中所述的那些化合物；MSH(促黑色素细胞激素)激动剂；MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175,Τ-226296、T-71、Gff-803430或例如在W02005085200,W02005019240、W02004011438、W02004012648、W02003015769、W02004072025、W02005070898、W02005070925、W02004039780、W02004092181、W02003033476、W02002006245、W02002089729、W02002002744、W02003004027、FR2868780、W02006010446、W02006038680、W02006044293、W02006044174、JP2006176443、W02006018280、W02006018279、W02006118320、W02006130075、W02007018248、W02007012661、W02007029847、W02007024004、W02007039462、W02007042660、W02007042668、W02007042669、US2007093508、US2007093509、W02007048802、JP2007091649)中所述的化合物；CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4_氯-2，5_二甲氧基苯基)-5-(2_环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-l-基}乙酸三氟乙酸盐(W099/15525)、SR-146131(W00244150)或SSR-125180或在W02005116034中所述的那些化合物)；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；混合型5-羟色胺/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮)或安非他酮和纳曲酮的固定组合；混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如W000/71549)；5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃_7_基)哌嗪草酸盐(W001/09111)；混合型多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再摄取抑制剂(例如替索芬辛(tesofensine))；5-HT2C受体激动剂(例如盐酸洛卡色林(Iorcaserin)(APD-356)、BVT-933或在W0200077010,ff020077001-02,ff02005019180,ff02003064423,ff0200242304,ff02005035533,W02005082859,W02006077025,W02006103511中所述的那些化合物)；5-HT6受体拮抗剂，例如E-6837或BVT-74316或例如在W02005058858、W02007054257中所述的那些化合物；铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；甘丙肽受体拮抗剂；生长激素(例如人生长激素或A0D-9604)；生长激素释放化合物(6-苄基氧基-l-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)_3，4-二氢-IH-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(W001/85695))；生长激素促泌素受体拮抗剂(生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂)，例如A-778193或在W02005030734中所述的那些化合物；TRH激动剂(参见例如EP0462884)；解偶联蛋白2或3调节剂；瘦素激动剂(参见例如Lee,DanielW.；Leinung,MatthewC.；Rozhavskaya-Arena,Marina；Grasso,Patricia.“作为治疗肥胖症的潜在方法的瘦素激动剂”，DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)；DA激动剂(溴隐亭或多普瑞辛(Doprexin))；脂酶/淀粉酶抑制剂(例如W000/40569)；二酰基甘油0-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如BAY_74_4113或例如在US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、W02005044250、W02005072740、JP2005206492、W02005013907、W02006004200、W02006019020、W02006064189、W02006082952、W02006120125、W02006113919、W02006134317、W02007016538中所述的那些化合物；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂例如C75或在W02004005277中所述的那些化合物；例如在W02007009236、W02007044085、W02007046867、W02007046868、W020070501124中所述的硬脂酰-CoAδ9去饱和酶(SCDl)抑制剂；泌酸调节肽(oxyntomodulin)；油酰基-雌酮；或者甲状腺激素受体激动剂或部分激动剂，例如KB-2115或在W020058279、W0200172692、W0200194293、W02003084915、W02004018421、W02005092316、W02007003419、W02007009913,W02007039125中所述的那些化合物。在一个实施方案中，所述其它活性成分是酒石酸伐尼克兰(varenicline)，它是α4-β2烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂。在一个实施方案中，所述其它活性成分是曲度奎明(trodusquemine)。在一个实施方案中，所述其它活性成分是SIRTl酶的调节剂。在本发明的一个实施方案中，所述其它活性成分是瘦素；参见例如，“瘦素治疗用途的前景，，，Salvador,Javier；Gomez-Ambrosi,Javier；Fruhbeck,Gema,ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001),2(10)，1615—1622。在一个实施方案中，所述其它活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。在一个实施方案中，所述其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。在另一个实施方案中，所述其它活性成分是西布曲明。在一个实施方案中，所述其它活性成分是马吲哚或芬特明。在一个实施方案中，式I化合物与增量剂(bulkingagent)、优选不溶性增量剂联合施用(参见例如，豆角胶/Garomax(ZunftHJ等人，“用于治疗高胆固醇血症的豆角胶浆制剂”，ADVANCESINTHERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,IndustrieparkHochst,65926Frankfurt/Main)白勺月交白勺品)。与Caromax联合可以在一种制剂中或通过分别使用式I化合物和Caromax来实现。就此而言，Caromax还可以以食品的形式施用，例如在面点产品或早餐棒(mueslibar)中施用。应理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜组合将被认为是包括在本发明赋予的保护范围内。CKD-501(硫酸洛贝格列酮)这些化合物的活性如下进行测试在细胞PPARα试验中测定PPAR激动剂的EC50倌原理采用稳定转染的HEK细胞系(HEK=人胚肾)，在本文称为“PPARα报告细胞系”，分析与人PPARa结合并以激动方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(PδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARa融合蛋白依赖于PPARa配体而介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARa-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合到此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的GAL4DNA结合基序5’-上游。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在没有PPARα配体时，只有极弱的萤光素酶报告基因表达。PPARa配体结合并激活PPARa融合蛋白，因而刺激萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以借助合适底物的化学发光法检测。PPARa报告细胞系的构建分两个步骤制备PPARa报告细胞系。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4(登录号AF264724)的五个结合位点克隆到68bp长的最小MMTV启动子(登录号V01175)的5’-上游中。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于SambrookJ.等人的描述(Molecularcloning，冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1989)进行。然后将完整的北美萤火虫(Photinuspyralis)基因(登录号M15077)克隆到GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆到赋予Zeocin抗性的质粒中以便获得质粒ρδM-GAL4-Luc_Zeo。根据Ausubel，F.M.等人的描述(“分子生物学的现行方案”(Currentprotocolsinmolecularbiology)，第1-3卷，约翰威利公司(Johnffiley&Sons,Inc.),1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有Zeocin的培养基(0.5mg/ml)来选择适宜的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达。第二步，将PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初将编码糖皮质激素受体N-末端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARa受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆到此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARa-LBD)再克隆到质粒pcDNA3(Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将该质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染到前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)的PPARa报告细胞系通过用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择进行分离。试验方法PPARa激动剂的活性在3天的试验中得以测定，该试验描述如下第1天将PPARa报告细胞系在混合有如下添加剂的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养至80%汇合10%cs-FCS(胎牛血清#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/mlzeocin(#R250-01,Invitrogen)、0·5mg/mlG418(#10131-027，Invitrogen)、1%青霉素-链霉素溶液(#15140-122,Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024,Invitrogen)。培养在存在5%CO2时于37°C细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80%汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094,Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)于37°C处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM中并在细胞计数器中计数。稀释到500.000个细胞/ml，将35，000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610,CorningCostar)的每个孔中。将板在37°C和5%CO2下于细胞培养箱中孵育24小时。第2天将待检测的PPARa激动剂溶于DMS0，浓度为10mM。将此储备溶液用混合有以下物质的DMEM(#41965-039，Invitrogen)稀释5%cs-FCS(#SH-30068.03,Hyclone),2mML-谷氨酰胺(#25030-024,Invitrogen)以及上述的抗生素(zeocin，G418，青霉素和链霉素)。测试物质在10μM至IOOpM范围的11种不同浓度下进行检测。更有效的化合物以1μM至IOpM或IOOnM至IpM之间的浓度下进行检测。通过抽吸将在第一天接种的PPARa报告细胞系的培养基完全除去，立刻将在培养基中稀释的测试物质加入细胞中。使用机器人(BeckmanFX)进行物质的稀释和添加。在培养基中稀释的测试物质的终体积是每个96孔微量滴定板孔100μ1。在试验中DMSO的浓度低于0.1%ν/ν以防止溶剂的细胞毒效应。为了证明本试验在各个单独板中起作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARa激动剂加入到各个板中。将检测板于37°C和5%C02下在培养箱中孵育24小时。第3天将用测试物质处理的PPARα报告细胞从培养箱中移出，抽吸掉培养基。通过吸移50μ1BrightGlo试剂(来自普洛麦格(Promega)公司)到96孔微量滴定板的每个孔中将细胞裂解。在暗处于室温孵育10分钟后，在光度计(来自Wallac公司的Trilux)中测定微量滴定板。微量滴定板的每个孔的测定时间为1秒。评价将来自发光计的原始数据导入MicrosoftExcel文件中。按照生产商(IDBS)的使用说明、用XL.Fit程序计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。细胞PPARδ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用稳定转染的HEK细胞系(HEK=人胚肾)，在本文称为“PPARδ报告细胞系”，分析与人PPARS结合并以激动方式激活它的物质的功效。类似于对PPARa所述的试验，PPARδ报告细胞系也包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(ρδM-GAL4-LuC-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，PPARδ融合蛋白依赖PPARδ配体而介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合到此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的GAL4DNA结合基序5’-上游。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在没有PPARδ配体时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARS配体结合并激活PPARS融合蛋白，因而刺激萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。PPARδ报告细胞系的构建稳定PPARδ报告细胞系的生成基于稳定HEK-细胞克隆，其用荧光素酶报告元件稳定转染。该步骤已经在上文“PPARa报告细胞系的构建”部分中描述。在第二步，PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARS-LBD)被稳定引入该细胞克隆中。对于该目的，将编码糖皮质激素受体(登录号Ρ04150)的N-末端76个氨基酸的cDNA连接至编码酵母转录因子GAL4(登录号P04386)的氨基酸1-147的cDNA部分。将人PPARδ受体(氨基酸S139-Y441；登录号L07592)的配体结合结构域的cDNA克隆到该GR-GAL4构建体的3’-端。将以该方法制得的融合构建体(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)再次克隆到质粒pcDNA3(Invitrogen)中以使得巨细胞病毒启动子的组成型表达成为可能。将该质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染到前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)的PPARδ报告细胞系通过用Zeocin(0.5mg/mD和G418(0.5mg/ml)选择进行分离。试验方法和评价类似于已经对PPARa报告细胞系所述的方法，不同的是使用PPARδ报告细胞系和特异性PPARδ激动剂作为对照试验功效的标准，在3-天试验中测定了PPARδ激动剂的活性。对本申请中所述的PPAR激动剂而言，测得InM至>10μM范围内的PPARδEC50值。本发明的式I化合物激活PPARδ受体。在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3_GAL4_人PPARγ-LBD)的使用。将这两种质粒瞬时转染到人胚肾细胞(HEK细胞)中。然后在这些细胞中有与报告质粒的GAL4结合位点结合的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD的表达。在存在PPARγ-活性配体时，激活的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以在加入萤光素酶底物后以化学发光信号的形式被检测到。与稳定转染的PPARa报告细胞系不同，在细胞PPARγ试验中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染到HEK细胞中，这是因为PPARy融合蛋白稳定和持久的表达是具有细胞毒性的。质粒的构建萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4_TK是基于来自Promega公司的载体pGL3basic0报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5，-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3，)和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(Genbank登录号AF027128)5’-上游一起克隆到pGL3basiC而被制备。胸苷激酶启动子的3’-下游是来自北美萤火虫(Photinuspyralis)的完整萤光素酶基因(Genbank登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basiC的一种组分。报告质粒GL3basiC-5XGAL4-TK的克隆和测序类似于SambrookJ.等人(Molecularcloning，冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1989)的描述来进行。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD通过以下方法制备首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登录号P04386)克隆到质粒pcDNA3(来自Invitrogen公司)巨细胞病毒启动子的3’-下游。接着，将人PPARy受体的配体-结合结构域(LBD)的cDNA(氨基酸1152-Y475；登录号g1480099)GAL4DNA结合结构域的3，-下游克隆。PPARY表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD的克隆和测序同样类似于SambrookJ.等Jk(Molecularclogging，7令jRiStI胃出片反土(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1989)的描述来进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4_TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD外，还用于细胞PPARγ试验的是参考质粒pRL_CMV(来自Promega公司)和来自斯塔基(Stratagene公司)的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒均用来自齐根(Qiagen)的质粒制备试剂盒制备，所述试剂盒可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。试验方法PPARγ激动剂的活性在如下描述的4-天试验中测定。在转染之前，HEK细胞在混合有以下添加剂的DMEM(#41965-039，Invitrogen公司)中培养10%FCS(#16000-044,Invitrogen)、1%青霉素-链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024,Invitrogen)。第1天首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒以及DMEM的转染混合液。使用下列量来制备3ml溶液A，其在试验中用于每个96孔微量滴定板2622μ1无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)UOOμ1参考质粒pRL-CMV(lng/μ1)UOOμ1萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(IOng/μ1)、100μ1PPARγ表达质粒pcDNA3_GAL4_人PPARyLBD(1OOng/μ1)以及78μ1质粒pBluescriptSK(+)(500ng/μ1)。然后对每个96孔微量滴定板混合1.9mlDMEM(#41965-039,Invitrogen)与100μ1PolyFect转染试剂(来自Qiagen公司)来制备2ml溶液B。接着，将3ml溶液A和2ml溶液B混合产生5ml溶液C，通过多次抽吸将溶液C充分混合并在室温下孵育10分钟。将具有175cm2容量的细胞培养瓶中80%汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094,Invitogen)洗涤一次并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054,Invitogen)在37°C下处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合有10%FCS(#16000-044,Invitogen)、青霉素-链霉素溶液(#15140-122,Invitogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitogen)的DMEM(#41965-039，Invitogen)中。将细胞混悬液在细胞计数器中计数后，将混悬液稀释至250，000个细胞/ml。将15ml该细胞混悬液与5ml溶液C混合以用于一块微量滴定板。将200μ1此混悬液接种到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar公司)的每个孔中。将此板于37°C和5%C02下在细胞培养箱中孵育24小时。第2天将待检测的PPAR激动剂以IOmM的浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液用混合W2%Ultroser(#12039-012，Biosepra公司)、1%青霉素_链霉素溶液(#15140-122，Invitogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024,Invitogen)的DMEM(#41965-039，Invitogen)稀释。将测试物质在总共11种从ΙΟμΜ到IOOpM范围内的不同浓度进行试验。效力更强的化合物在1μM到IOpM范围内的浓度下进行试验。将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基中的测试物质立刻加至该细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器人(BeckmanFX)进行。稀释于培养基中的测试物质的最终体积是，每个96孔微量滴定板孔100μ1。将每个板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARY激动剂，以便证明该试验在每个单独板中起作用。将试验板在37°C和5%C02下于培养箱中孵育。第4天通过抽吸将培养基除去后，将50μ1Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega公司)按照生产商的使用说明加至每个孔中，以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫萤光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/孔为1秒；来自Wallac公司的Trilux)。然后将50μ1Dual-GloTMStop&GlO试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega公司)加至每个孔中，以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL_CMV表达的海肾(Renilia)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。评价将来自发光计的原始数据导入MicrosoftExcel文件中。对源自该微量滴定板的每个孔的每次检测，确定萤火虫/海肾萤光素酶活性比率。按照生产商(IDBS)的使用说明、通过XL.Fit程序由该比率计算出PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。对本申请中所描述的PPAR激动剂而言，测定InM至>10μM范围内的PPARγEC50数值。本发明的式I化合物激活PPARγ受体。表I中给出的实施例用于解释但并不限制本发明。表I虚线表示磺酰胺基团的连接。一些所述实施例的效能如下表所示方法其中Rl、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义的根据本发明的通式丄化合物可如下述反应流程所概括获得将通式2的胺与其中X表示卤素如F、Cl、Br、I或其它离去基团的式2化合物在碱如三乙胺或碳酸钾存在下、在适当的惰性溶剂中、在室温或升高的温度反应，以得到通式丄的化合物。或者，将通式1的磺酰氯与通式旦的胺在碱如三乙胺或吡啶和惰性溶剂存在下反应，以众所周知的方式获得所需的式1的产物。中间体2和4根据下述流程制备将通式边的乙酰胺与氯磺酸反应得到通式§的氯磺酰衍生物，其经由与胺3的反应得到中间体i中间体g用盐酸在升高的温度处理而得到通式cI的中间体。通式i的中间体由胺2和吡啶衍生物^开始通过下述合成在碱的存在下、在适当的溶剂中在50至150°C将反应物加热数小时，然后用氯磺酸处理一般结构Z的中间体。其它化合物可相应地获得或通过已知方法获得。缩略语列表其它式I化合物可相应地制备或通过已知方法制备。下文描述了制备上文所提及的实施例的试验方法实施例14-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺la)(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-(l-苯基-环己基甲基)_胺由475mg苯基-环己基-甲胺、通过与596mg2，3_二氯_5_三氟甲基-吡唆在354mg碳酸钾存在下、在2.5mlNMP中、在80°C反应1小时而制得。用20ml水稀释后，将产物用30ml乙酸乙酯萃取，通过用洗脱剂二氯甲烷甲醇=982的硅胶色谱法纯化，得到469mgg浅黄色油。MS(ESI):369(M+H+)。lb)4-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]_环己基}_苯磺酰氯将185mg(3-氯_5_三氟甲基-吡啶_2_基)-(1_苯基-环己基甲基)-胺溶于15ml二氯甲烷，加入0.14ml氯磺酸。将反应混合物在室温搅拌4天，然后倾注到冰水(20ml)上。分离有机层，用50ml盐水洗涤两次，然后经MgS04干燥。在真空除去溶剂，得到194mg粗产物。MS(ESI):468(M+H+)。4-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺将58mg5_异丙基_1，2，3-噻二唑_2_基胺和190mg4_{1_[(3_氯_5_三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]_环己基}_苯磺酰氯溶于2ml吡啶，在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，通过用洗脱剂二氯甲烷甲醇=91的硅胶色谱法纯化残渣，得到50mg产物。MS(ESI):575(M+H+)实施例2反式-4-[(1S，2R)_2_(3-氯_5_三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺实施例2aN-(2-苯基-环戊基)-乙酰胺MS(ESI):204(M+H+)将4，45g反式-2-苯基-环戊胺和4，2ml三乙胺溶于50ml乙酸乙酯。缓慢加入2.86ml乙酸酐，将混合物搅拌1小时，用40ml水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，过滤，蒸发，得到4，7g粗固体，其不经进一步纯化而使用。实施例2b反式-4-(2-乙酰基氨基_环戊基)_苯磺酰氯MS(ESI):302(M+H+)将实施例2a的4.7g粗产物溶于90ml二氯甲烷。于室温在搅拌下向该混合物中逐滴加入5，4ml氯磺酸。将反应混合物在50°C加热1小时，冷却至室温后，用70ml冰水研磨。分离后，将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到4，4g粗产物。实施例2c反式-N-{2-[4_(5-异丙基_[1，3，4]噻二唑_2_基氨磺酰基)-苯基]-环戊基}_乙酰胺将608mg反式-4-(2-乙酰基氨基-环戊基)-苯磺酰氯、3ml吡啶和286mg5_异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基胺在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残渣用20ml2N盐酸处理，产物用30ml乙酸乙酯萃取，通过柱色谱法(硅胶，DCM甲醇=964)纯化。收率150mgMS(ESI):409(M+H+)实施例2d反式-4-(2-氨基-环戊基)-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑_2_基)-苯磺酰胺盐酸盐由150mg反式-N-{2-[4_(5-异丙基_[1，3，4]噻二唑_2_基氨磺酰基)-苯基]-环戊基}-乙酰胺通过在IOml2NHCl中在100°C加热13小时而制得。收率:135mgMS(ESI)367(M+H+)反式-4-[(1S，2R)_2_(3-氯_5_三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺MS(ESI):547(M+H+)将29mg2，3_二氯-5-三氟甲基-吡啶、28mg碳酸钾、1.5mlNMP和53mg反式-4-(2-氨基-环戊基)-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺盐酸盐的混合物在105°C搅拌10小时。用IOml水稀释后，将产物用20ml乙酸乙酯萃取，通过用洗脱剂二氯甲烷甲醇=982的硅胶色谱法纯化，得到19.5mg产物。MS(ESI):547(M+H+)实施例3顺式-4-[(1S，2R)-2-(3-氯_5_三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺MS(ESI):547(M+H+)由顺式-2-苯基-环戊胺开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例44-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环戊基}-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)_苯磺酰胺MS(ESI):561(M+H+)由(1-苯基-环戊基)_甲胺开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例52-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):518(M+H+)由茚满-2-基胺开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例64-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]_环戊基}_N_(5_三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺MS(ESI):586(M+H+)由1-苯基环戊基-甲胺开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例734-[(1S，2R)_2_(3-氯_5_三氟甲基-吡啶_2_基氨基)-环戊基]-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺MS(ESI):572(M+H+)由反式-2-苯基-环戊胺开始、通过类似于实施例1中所述的制备方法而制得。实施例86-氯-2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5-异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):553(M+H+)由5-氯-茚满-2-基胺开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例92-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-茚满-5-磺酸(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI)544(M+H+)由茚满-2-基胺和2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例102-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-6-甲氧基-茚满_5_磺酸(5_异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI)549(M+H+)由5-甲氧基-茚满-2-基胺和2-氨基-5-异丙基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例112-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):553(M+H+)由茚满-2-基胺和2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例122-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_环己基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):559(M+H+)由茚满-2-基胺和2-氨基-5-环己基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例132-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_茚满-5-磺酸(5_环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):517(M+H+)由茚满-2-基胺和2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例142-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_3_甲基-茚满_5_磺酸(5_异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):533(Μ+Η+)由1-甲基-茚满-2-基胺和2-氨基-5-异丙基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例152-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_6_甲基-茚满_5_磺酸(5_异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):533(Μ+Η+)由5-甲基-茚满-2-基胺和2-氨基-5-异丙基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例164-{1-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环丁基}-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺MS(ESI):547(Μ+Η+)由(1-苯基-环丁基)-甲胺和2-氨基-5-异丙基-1，3，4-噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。实施例172-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_6_(2，2，2_三氟-乙氧基)-茚满_5_磺酸(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺MS(ESI):617(M+H+)由5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-茚满_2_基胺和2_氨基_5_异丙基_1，3，4_噻二唑开始、通过类似于实施例2中所述的制备方法而制得。权利要求式I化合物其中R1是(C1C6)烷基、(C0C6)亚烷基(C3C6)环烷基、(C0C6)亚烷基O(C1C6)烷基、(C0C6)亚烷基O(C3C6)环烷基、(C0C6)亚烷基(C6C14)芳基、(C0C6)亚烷基(C5C15)杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以是未取代的或被以下基团单、二或三取代F、Cl、Br、(C1C6)烷基、O(C1C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO(C1C6)烷基、COO(C1C6)烷基、CON((C0C6)亚烷基H)((C0C6)亚烷基H)、S(O)m(C1C6)烷基；R2、R3独立地是H、卤素、(C1C6)烷基、(C0C4)亚烷基O(C0C4)亚烷基H、CN、COO(C1C6)烷基、CON((C0C6)亚烷基H)((C0C6)亚烷基H)、S(O)m(C1C6)烷基，其中所述烷基和亚烷基是未取代的或被F单、二或三取代；R4、R5、R6和R7独立地是H、(C1C6)烷基、(C0C6)亚烷基(C3C6)环烷基、(C0C6)亚烷基(C6C14)芳基、(C0C6)亚烷基(C5C15)杂芳基、(C0C6)亚烷基(C3C15)杂环烷基、(C0C6)亚烷基(C3C15)杂环烯基，其中所述烷基、亚烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单、二或三取代卤素、(C1C6)烷基、(C0C6)亚烷基O(C0C6)亚烷基H、CF3、OCF3、CN、CO(C1C6)烷基、COO(C1C6)烷基、CON((C0C6)亚烷基H)((C0C6)亚烷基H)、S(O)m(C1C6)烷基，且其中所述芳基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或被以下基团单、二或三取代卤素、CF3、(C1C6)烷基和(C0C4)亚烷基O(C0C4)亚烷基H；且其中R4和R5、R6和R7、R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3C9)环烷基、(C3C9)杂环烷基或(C3C9)杂环烯基，其中所述环烷基、杂环烷基和杂环烯基是未取代的或被以下基团单、二或三取代卤素、CF3、(C1C6)烷基和(C0C4)亚烷基O(C0C4)亚烷基H；m是0、1、2；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。FPA00001169628200011.tif2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以是未(1.式I化合物取代的或被以下基团单_、二_或三取代F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、0-(Cl_C6)烷基、CF3、OCF3、CN；R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H、CN、COO(Cl-CB)烷基，其中所述烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；R4、R5、R6和R7独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中所述烷基、亚烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-0-(C0-C6)_亚烷基-H、CF3，且其中所述烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H；且其中R4和R5、R6和R7、R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C9)环烷基、(C3-C9)-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基是未取代的或被以下基团单_、二-或三取代卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-0-(C0-C4)亚烷基-H；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。3.如权利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中所述烷基、亚烷基、芳基和环烷基可以是未取代的或被F单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。4.如权利要求1至3中一项或多项所要求的式I化合物，其中R2和R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-0-(C0_C4)亚烷基-H，其中所述烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。5.如权利要求1至4中一项或多项所要求的式I化合物，其中R4、R5、R6和R7独立地是H或(C1-C6)，且其中R4和R5或R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C9)环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被(C1-C6)烷基单取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。6.如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苯基，其中所述烷基是未取代的或被F单-、二_或三取代；R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、0_(C1_C4)亚烷基_H，其中所述烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；尺4、15、16和17独立地是!1、(C1-C6)烷基，其中所述烷基是未取代的或被以下基团单-、二-或三取代卤素或(C1-C6)烷基；且其中R4和R5、R6和R7、R5和R6中的至少一对与它们所连接的C原子一起或者R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C7)环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被(C1-C6)烷基单-、二-或三取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。7.如权利要求1至7中一项或多项所要求的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基，其是未取代的或被F单-、二-或三取代；R2、R3是H；R4禾口R7是H；R5和R6对与它们所连接的C原子一起形成(C3-C7)环烷基；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。8.如权利要求1至7中一项或多项所要求的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基，其是未取代的或被F单-、二-或三取代；R2、R3是H；R6禾口R7是H；R4和R5对与它们所连接的C原子一起形成(C3-C7)环烷基；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。9.如权利要求1至8中一项或多项所要求的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苯基，其中所述烷基是未取代的或被F单-、二_或三取代；R2是H、C1、(C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)亚烷基_H，其中所述烷基和亚烷基是未取代的或被F单-、二-或三取代；R3、R5、R7是H；R4是H或(C1-C4)烷基；R6与芳香环的邻位C原子一起形成(C3-C7)环烷基，其中所述环烷基是未取代的或被(C1-C4)烷基取代；所有其立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。10.药物，其包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物。11.药物，其包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物以及一种或多种对代谢紊乱或经常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质。12.药物，其包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物以及一种或多种抗糖尿病药。13.药物，其包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物以及一种或多种脂质调节剂、14.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物在治疗和/或预防脂肪酸代谢和葡萄糖利用障碍中的用途。15.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物，用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的障碍。16.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物，用于治疗和/或预防糖尿病、包括预防与之有关的后遗症。17.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物，用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症。18.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物，用于治疗和/或预防可以与代谢综合症有关的病症。19.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物，用于治疗和/或预防中枢和外周神经系统的脱髓鞘和其它神经退行性障碍。20.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物与至少一种另外的活性化合物的组合，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍。21.如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物与至少一种另外的活性化合物的组合，用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的障碍。22.制备包含一种或多种如权利要求1至9中一项或多项所要求的式I化合物的药物的方法，该方法包括将活性化合物与可药用载体混合并将该混合物转化为适于施用的形式。全文摘要本发明涉及显示PPARδ或PPARδ和PPARγ激动剂活性的环状的N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理上可接受的盐和生理学功能衍生物。所描述的是式I化合物和其生理上可接受的盐以及它们的制备方法，其中所述基团如本文定义。这些化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢和葡萄糖利用障碍以及其中涉及胰岛素抵抗的障碍、中枢和外周神经系统的脱髓鞘性疾病和其它神经退行性障碍。文档编号A61P25/28GK101910162SQ200880123263公开日2010年12月8日申请日期2008年12月12日优先权日2007年12月26日发明者H·马特,K·舍纳芬格,M·乌尔曼,M·格莱恩,S·凯尔,W·文德勒申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司