可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物的制作方法

专利名称：可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新的吡啶衍生物和吡嗪衍生物或者其药用盐，其具有抗癌活性， 故可用于对人体或者动物体进行的治疗方法。本发明还涉及所述吡啶衍生物和吡嗪衍生物 的制备方法，包含它们的药物组合物，及它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于在温血 动物例如人类中预防或者治疗癌症的药物中的用途，包括在预防或者治疗实体肿瘤疾病中 的用途。
背景技术：
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)是细胞表面受体，其传递来自 胞外环境的信号以控制细胞的生长、分化和存活。所有RTK均包含细胞外的配体结合域和 保守的蛋白质酪氨酸激酶胞质结构域。RTK被生长因子活化，这促进了受体的二聚化和激酶 结构域中酪氨酸残基的自磷酸化(Schlessinger，Cell，2000，103，211)。RTK可以基于序列相似性而分为不同的亚家族。Axl受体亚家族为这些亚家族中 的一种且包括Axl (也称为Ark、Ufo和Tyro7)，Tyro3 (也称为Rse、Brt、Sky和Dtk)及 Mer (也称为Nyk和Tyrol2)。该RTK家族的特征在于胞外域由两个免疫球蛋白样结构域和 两个3型纤维连接蛋白样结构域构成。Axl家族的RTK被维生素K依赖性蛋白(称为生长 停滞特异性基因6(growtharrest specific gene 6，Gas6))活化。Gas6对这些受体的亲 禾口力为 Axl > Tyro3 > Mer(Nagata et al.，J. Biol. Chem.，1996，271，30022)。对Axl蛋白进行编码的基因最初被确定为慢性髓细胞样白血病中的转化基因 (0，Bryan et al.，Mol. Cell. Biol.，1991，11，5031)。已经表明，Axl 受体过表达于原发 性直肠癌(Craven et al.，Int. J. Cancer.，1995，60，791)，胃癌(Sawabu et al.，Mol. Carcinog.，2007，46，155)，食管癌(Nemoto et al.，Pathobiology，1997，65，195)，黑素瘤 (Quong et al. , Melanoma Res.，1994，4，313)，卵巢癌(Sun et al.，Oncology, 2004，66， 450.)，肾癌(Chung et al. ,DNACell Biol.，2003，22，533)，子宫内膜癌(Sun et al. ,Ann. Oncol.，2003，14，898)，及甲状腺癌(Ito et al. ,Thyroid, 1999,9,563)中。Axl 受体的存 在与肺癌中的淋巴结状态和阶段及乳腺癌中的ER表达高度相关(Berclaz et al. , Ann. Oncol. ，2001，12,819)。已经表明，Gas6/Axl信号传导在增殖、防止细胞凋亡、血管发生和侵入中具有作 用。已经表明，对Axl进行编码的基因既对OTH-3T3成纤维细胞进行转化，使其能在裸小 鼠中生长为异种移植物(0，Bryan et al.，Mol. Cell. Biol.，1991，11，5031)，又对 IL-3 依 赖性造血32D细胞进行转化，使其能不依赖IL-3而生长(McCloskey et al. ,Cell Growth Differ. ，1994，5，1105)。已经证实Gas6/Axl 信号传导在NIH-3T3 细胞(Bellosta et al.，Oncogene，1997， 15，2387)，人少突胶质细胞(Shankar et al.，J. Neurosci.，2006，26，5638)，及葡萄膜黑素 瘤细胞系Mel 290 (Van Ginkel et al. ,Cancer Res.，2004，64，128)中的抗细胞凋亡作用。 还已经表明，Gas6/Axl信号传导在小鼠NIH-3T3成纤维细胞(Goruppi et al.，Oncogene,1996，12，471)，人 C57MG 乳腺癌细胞(Goruppi et al. ,Mol. Cell Biol.，2001，21，902)，及 人 DU145 和 PC3 前列腺癌细胞(Sainaghi et al.，J. Cell. Physiol.，2005，204，36)中具有
弱的促有丝分裂作用。 已经表明，Axl蛋白的缺失破坏了 CL1-5人肺腺癌细胞的侵入(Shieh et al.， Neoplasia, 2005，7，1058)及初级人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞迁移和管形成 (Holland et al.，Cancer Res.，2005，65，9294)。而且已经表明，通过降低蛋白质水平 (Holland et al.，Cancer Res.，2005，65，9294)或者转染显性负性Axl 突变基因(Vajkoczy et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2006，103，5799)来抑制 Axl 蛋白，这抑制了体内异种移 植物的生长。还已经表明，AxlRTK 在免疫(Lu et al.，Science，2001，293，306)，血小板功能 (Angelillo-Scherrer et al.，Nat. Med.，2001，7，215)，精子发生(Lu et al. , Nature, 1999，398，723)，血管钙化(Son et al.，Eur. J. Pharmacol.，2007，556，1)，由凝血酶诱导的 血管平滑肌细胞(VSMC)增殖(Nakano et al.，J. Biol. Chem.，1995，270，5702)，及各种肾病 如急性和慢性肾小球性肾炎、糖尿病肾病和慢性同种异体移植物排斥(Yanagita et al., J. Clin. Invest.，2002，110,239)中具有作用。因此，预期对Axl受体激酶活性的拮抗作用有益于治疗多种细胞增殖性病症 (cell proliferative disorder)如癌症(包括实体肿瘤如癌瘤、肉瘤和白血病及淋巴恶 性肿瘤)，及血管疾病(包括但不限于血栓症、动脉粥样硬化和再狭窄)，肾病(包括但不限 于急性和慢性肾小球性肾炎、糖尿病肾病和移植排斥)，及其中失调血管发生是重要的疾病 (包括但不限于糖尿病视网膜病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤 和血管瘤)。C-Met也是一种受体酪氨酸激酶，其充当肝细胞生长因子(HGF/分散因子)的细胞 受体，所述肝细胞生长因子是一种二聚的糖蛋白，其被合成为称为pro-HGF的单链前体且 包括50kDa的α -链和145kDa的β -链。当HGF非共价地与c_Met的胞外结构域结合时， 发生受体的寡聚化。这导致c-Met中的多个位点磷酸化，所述位点为例如位于c-Met活化袢 中的酪氨酸残基y1234/5 (氨基酸的柔性区，其构象控制激酶的活性)和酪氨酸残基Υ1349/56 (其 形成结构独特的蛋白质停靠位点中的一部分)。活化袢中的磷酸化导致c-Met激酶活性的 增加，同时停靠位点中的磷酸化是经典胞内酪氨酸激酶效应蛋白如Ρ85、Gabl和Grb2的结 合和后续活化所必需的(Ponzetto, C.，et al. (1994)，Cell 77，261-271)。来自不同信号传导途径的多种蛋白质可与活化的C-Met结合并被其磷酸化 (Giordano, S.，et al. (2000)，FASEB J. 14，401-408 及 Giordano，S.，etal. (1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA94，13868-13872)，其结果是c-Met的活性是经由几种信号传导途径的 信号传递所需要的。例如，c-Met-Gab 1-Shp2的缔合导致对Erk途径的持续刺激，由此刺激 细胞转化和增殖(Maroun, C.，etal. (2000)，Mol. Cell. Biol. 20，8513-8525 ；Scha印er，U.， et al. (2000)，J. Cell. Biol. 149，1419-1432 ；及Paumelle，R.，et al. (2002)Oncogene 21， 2309-2319)。然而，c-Met-p85的缔合对PI3K途径进行刺激，由此促进细胞迁移并防止细 胞在细胞损伤后的细胞凋亡(Ponzetto, C.，et al. (1993) ,Mol. Cell. Biol. 13，4600-4608 ； 及 Xiao，G.，(2001)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98，247-252)。c_Met 在这些不同途径中的作 用意味着它参与对多种不同细胞过程如增殖、凋亡、形态发生和迁移的调节(Bardelli，A.，
17et al. (1999)Oncogene 18,1139-1146)。c-Met和HGF在多种组织中表达。c_Met的表达在正常情况下局限于内皮源性细 胞和上皮源性细胞。HGF通常表达在间质源性细胞中，因此被认为是具有旁分泌作用的生长 因子，其在邻近的靶标细胞中诱导增殖应答、形态发生应答和运动应答(Birchmeie^C. ,et al. (2003), Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 4，915-925)。大量临床研究已经表明，c-Met和HGF 二者都经常错乱地表达在侵入性癌瘤、其它 类型的人实体肿瘤及其转移灶中(参见Truslino et al. ；Birchmeier et al. ；Maulik,G., et al. (2002), Cytokine & Growth Factor Rev. 13,41-59 ^Danilkovitch-Miagkova, A. &Zbar，B. (2002) J. Clin. Invest. 109,863-867)。而且 c_Met 或者 HGF 在临床样品中的存 在经常与不好的患者预后相关(参见Truslino et al.)，这暗示c_Met活化促进了肿瘤生 长和转移性扩散。c-Met在癌细胞中的活化最通常地由配体依赖性机制驱动，例如肿瘤癌瘤或者肿 瘤内皮细胞表达c-Met而非由周围间质产生的HGF。然而，在其它肿瘤中，细胞可以表达 c-Met和HGF，这导致自分泌性c-Met活化。非配体依赖性的活化也是可能的，且在表达 极高水平c-Met或者具有活化变异的细胞中观测到这种活化(Birchmeier et al.)。已 经在人肾乳头状癌的偶发和遗传形式中发现c-Met的活化变异(参见Maulik et al.和 Danilkovitch-Miagkova et al.)，且目前已经记载有21种变异。大多数变异位于激酶结 构域中，且据信其将c-Met转化成组成性活化形式。最近，已经在其它类型的原发癌和转移 灶中发现多种其它突变(Lorenzato, A.，et al. (2002)，Cane. Res. 62，7025-7030)。因此，大量证据支持以下理论原发癌生长、血管发生、局部肿瘤侵入和远距离 转移灶形成受不当c-Met活化的驱动或者增强。已经通过有关HGF在大鼠角膜模型和小 鼠基质胶模型中刺激新血管生长的实验证实c-Met在血管发生中的作用(Rosen，E.m et al. (1997)Ciba Found. Symp. 212,215-9 及 Rosen, Ε· & Goldberg，I. (1995)Adv. Cancer Res. 67,257-279)。已经观测到异位过表达HGF或者c_Met或者这二者的小鼠细胞系和人 细胞系在裸小鼠中是致瘤性的，且这样的细胞经常获得侵入性表型，这使所述细胞能在远 离的器官中形成转移灶(参见 Truslino，L. and Comoglio, P. (2002)，NatureRev. Cane. 2， 289-300及Birchmeier et al)。还已经表明，c-Met/HGF信号传导在人肿瘤细胞中的向下 调节(通过生物学方法或者小分子方法)通过增殖、血管发生和侵入的降低而显著地降低 细胞的致瘤性潜力(Abounader, R.，et al. (2002)，FASEB J. 16，108-110 及 Christensen, J.，et al. (2003)，Cane. Res. 63，7345-7355)。最后，还已经报道，在特定组织中以转基因 形式表达c-Met或者HGF的小鼠模型最终发展成大范围的侵入性肿瘤和转移灶(Wang，R.， et al. (2001)，J. Cell Biol. 153，1023-1034 ；Gallego, Μ.，et al. (2003)，Oncogene 22， 8498-8508 ；及 Takayama, H.，et al. (1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94，701-706)，这表 明c-Met的活化足以引起肿瘤形成并促进血管发生和侵入(Rosen et al.)。因此，c-Met在癌症治疗方法的研究中是引人注目的靶标，且可预期c-Met活性的 抑制剂具有抗肿瘤活性，特别是抗增殖、抗血管发生和抗侵入性质。另外，c-Met和HGF在组 织(尤其是在肺和肝中)再造中的作用也已经得到证实(MiChal0p0ul0S，G.& DeFrances, Μ. (1997) Science 276，60-6621)，且已经在患有肝硬化、慢性肝炎和肺纤维化的患者中观 测到升高水平的c-Met或者HGF。因此，还预期c_Met的抑制剂可用于治疗多种炎性疾病(Funakoshi, H. & Nakamura, T. (2003)Clin. Chim. Acta 327,1-23)。本发明人现已意想不到地发现，一些新的吡啶衍生物和吡嗪衍生物具有对抗细胞 增殖性病症的强效活性。无意仅通过对一种或者两种生物学过程的作用来暗示本发明公开 的化合物具有药理学活性，但据信所述化合物通过抑制Axl和/或者c-Met受体酪氨酸激 酶而提供了对细胞增殖性病症的有用治疗，例如提供了抗肿瘤作用。国际专利申请WO 2008/025820涉及一些具有激酶抑制活性(特别是对酪氨酸激 酶Itk)的氨基吡啶衍生物。据称WO 2008/025820中的化合物可用于治疗或者预防与Itk 激酶有关的免疫性、炎性或者变态反应性病症或者其它疾病或者病症。国际专利申请WO 2008/074997涉及一些吡啶和吡嗪苯甲酰胺化合物，这些化合 物尤其对丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶D (PKD)具有激酶抑制活性。据称WO 2008/074997 中的化合物可用于治疗由PKD介导的疾病，包括增殖性病症如癌症。在WO 2008/025820或者WO 2008/074997中均未提及Axl或者c-Met受体酪氨酸 激酶。而且总体上可以相信，现在主张的化合物与在WO 2008/025820中公开的化合物相 比对Axl和/或者c-Met受体酪氨酸激酶显示出改进的效力。

发明内容
本发明的一个方面提供了式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物 其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2, G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于两个代表N ；环A选自⑴被R1取代且任选被至多3个R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被至多3个R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子，且任选被R1取代且任选被至多3个R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(Rs)，CO, CH(ORs)，CON(Rs)，N(Rs) CO，N (R5) CON (R5)，SO2N (R5)，N (R5) SO2, C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2S，SC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5) 和N(R5)C(R5)2，其中每个R5独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或者氨基-(1-6C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自CH(ORs)，C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2或者 C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) - (1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N, N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基， R5-SO2N(Rs), R5-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，R5-CON (R5)，R5O-CON(Rs), R5-CON (R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON (R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1_6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)， (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5) 2NC00-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二 (R6)-氨基-(1-6C)烷基， 其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取 代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，S，SO，S02，N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, N(R5) CON(Rs)，SO2N(Rs)， N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)JP N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟 基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1_6C)烷 基，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基， (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2NC00_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3 个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(R7)，N[C (O)R7], N[C(0)N(R7)2]， N [C (O)OR7]，N [SO2-N (R7)2], CO, CH (OR7)，C0N(R7)，N(R7)CO, N (R7) CON (R7)，SO2N(Rt) , N(R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和 N (R7)C (R7)2，其 中每个R7独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰 基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 (R8)氨基-(1-6C)烷基，(R8) _氨基_ (1-6C)烷基 或者氨基-(1-6C)烷基，其中R8为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C) 烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1_6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷 氧基-(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基] 氨甲酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷酰基氨基， N-(1-6C)烷基脲基，N’-(1-6C)烷基脲基，N’，N’-二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N’-二 [(1-6C) 烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，(1_6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基羰基，(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基_(2_6C) 烷酰基，(1-6C)烷酰基氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰 基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意 杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷 基中的任意CH、CH2或者CH3，任选具有羟基或者氰基且任选具有至多3个卤素基团，且可任 选被选自0、S或者N的原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任选被嵌入该 链中的Cεc基团所分隔；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，羟基，氨基，(1-8C)烷 基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，卤 代-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C) 烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧 基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨 基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷基，羟基-(1_6C)烷基， 氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1_6C)烷基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基；η为0、1、2或者3，且当η为2或者3时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现 的每个R3基团选自氧，商素，氨基，氰基，氨磺酰基，OR9, N-(I-BC)烷基氨磺酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，(1-6C)烷氧基羰基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N， N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰 基，(1-6C)烷基磺酰基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷磺酰基氨基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基] 氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1_6C)烷 氧基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中R9 为氟-(1-6C)烷基，芳基，芳基-(1-6C)烷基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂 芳基-(1-6C)烷基，其中R9的定义中的任意芳基、杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3 个独立选自下列的取代基商素，氟_ (1-6C)烷基，氧代，氰基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基， (1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基或者(1-6C)烷氧基；或者其药用盐。
本发明的另一方面提供了式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物 其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2, G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于两个代表N ；环A选自(i)被R1取代且任选被至多3个R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被至多3个R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子，且任选被R1取代且任选被至多3个R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(Rs)，CO, CH(ORs)，CON(Rs)，N(Rs) CO，N (R5) CON (R5)，SO2N (R5)，N (R5) SO2, C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2S，SC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5) 和N(R5)C(R5)2，其中每个R5独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或者氨基-(1-6C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自CH(ORs)，C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2或者 C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) - (1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N, N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基， R5-SO2N(Rs), R5-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，R5-CON (R5)，R5O-CON(Rs), R5-CON (R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON (R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1_6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)， (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5) 2NC00-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二 (R6)-氨基-(1-6C)烷基， 其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取 代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，S，SO，S02，N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, N(R5) CON(Rs)，SO2N(Rs)， N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)JP N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1_6C)烷 基，R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基， (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2NC00_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3 个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(R7)，N[C (O)R7], N[C(0)N(R7)2]， N [C (O)OR7]，N [SO2-N (R7)2], CO, CH (OR7)，C0N(R7)，N(R7)CO, N (R7) CON (R7)，SO2N(Rt) , N(R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和 N (R7)C (R7)2，其 中每个R7独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰 基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 (R8)氨基-(1-6C)烷基，(R8) _氨基_ (1-6C)烷基 或者氨基-(1-6C)烷基，其中R8为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C) 烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3_8C)环烷基-(1_6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷 氧基-(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基] 氨甲酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷酰基氨基， N-(1-6C)烷基脲基，N’-(1-6C)烷基脲基，N’，N’-二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N’-二 [(1-6C) 烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，杂环基，杂 环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具 有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷 基中的任意CH、CH2或者CH3，任选具有羟基或者氰基且任选具有至多3个卤素基团，且可任 选被选自0、S或者N的原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任选被嵌入该 链中的Cεc基团所分隔；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，羟基，氨基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，卤 代-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷 基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基， N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1_6C)烷酰基氨基，N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1_6C) 烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基；η为0、1、2或者3，且当η为2或者3时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现 的每个R3基团选自氧，商素，氨基，氰基，氨磺酰基，OR9, N-(I-BC)烷基氨磺酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，(1-6C)烷氧基羰基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N， N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰 基，(1-6C)烷基磺酰基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷磺酰基氨基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷 基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1_6C) 烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中 R9为氟-(1-6C)烷基，芳基，芳基-(1-6C)烷基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者 杂芳基-(1-6C)烷基，其中R9的定义中的任意芳基、杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3 个独立选自下列的取代基卤素，氟_ (1-6C)烷基，氧代，氰基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基， (1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基或者(1-6C)烷氧基；或者其药用盐。本发明的另一方面提供了式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物 其中W 为 CH 或者 N;J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于两个代表N ；环A选自(i)被R1取代且任选被至多3个R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被至多3个R2基团取代；或者
(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子，且任选被R1取代且任选被至多3个R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(Rs)，CO, CH(ORs)，CON(Rs)，N(Rs) CO，N (R5) CON (R5)，SO2N (R5)，N (R5) SO2, C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2S，SC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5) 和N(R5)C(R5)2，其中每个R5独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或者氨基-(1-6C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自CH(ORs)，C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2或者 C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) - (1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N, N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基， R5-SO2N(Rs), R5-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，R5-CON (R5)，R5O-CON(Rs), R5-CON (R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON (R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1_6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)， (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5) 2NC00-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二 (R6)-氨基-(1-6C)烷基， 其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取 代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，S，SO，S02，N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, N(R5) CON(Rs)，SO2N(Rs)， N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)JP N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟 基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1_6C)烷 基，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基， (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2NC00_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3 个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(R7)，N[C (O)R7], N[C(0)N(R7)2]， N[C(O)OR7]，N[SO2-N(R7)2], CO, CH(0R7)，C0N(R7)，N(R7)CO, N(R7)CON(R7)，SO2N(Rt) , N(R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和 N (R7)C (R7)2，其 中每个R7独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰 基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 (R8)氨基-(1-6C)烷基，(R8) _氨基_ (1-6C)烷基 或者氨基-(1-6C)烷基，其中R8为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C) 烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1_6C)烷基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷 基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C) 烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基脲基，N’ -(1-6C)烷基脲基，N’，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基， N，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1_6C)烷基氨磺酰 基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷磺 酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧 代取代基；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，羟基，氨基，(1-8C)烷 基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，卤 代-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷 基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基， N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1_6C)烷酰基氨基，N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1_6C) 烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基；η为0、1、2或者3，且当η为2或者3时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现 的每个R3基团选自氧，商素，氨基，氰基，氨磺酰基，OR9, N-(I-BC)烷基氨磺酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，(1-6C)烷氧基羰基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N， N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰 基，(1-6C)烷基磺酰基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷磺酰基氨基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷 基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1_6C) 烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中 R9为氟-(1-6C)烷基，芳基，芳基-(1-6C)烷基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者 杂芳基-(1-6C)烷基，其中R9的定义中的任意芳基、杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3 个独立选自下列的取代基卤素，氟_ (1-6C)烷基，氧代，氰基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基， (1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基或者(1-6C)烷氧基；或者其药用盐。本发明的另一方面提供了式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物
其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于两个代表N ；环A选自⑴被R1取代且任选被至多3个R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被至多3个R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子，且任选被R1取代且任选被至多3个R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(Rs)，CO, CH(ORs)，CON(Rs)，N(Rs) CO，N (R5) CON (R5)，SO2N (R5)，N (R5) SO2, C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2S，SC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5) 和N(R5)C(R5)2，其中每个R5独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或者氨基-(1-6C)烷基；且当X1 为直接化学键或者选自 CH (OR5)，C (R5) 20，C (R5) 2S，C (R5) 2 或者 C (R5) 2N (R5)， 其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基，R5-S, R5-S(O)，R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) - (1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二(R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C)烷 基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被 1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，S，SO，SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, N(R5) CON(Rs)，SO2N(Rs)， N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)JP N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟 基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷 基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1_6C)烷 基，R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1_6C)烷基，(R5)2N-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基， (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)烷基，(R5)2NC00_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3 个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S，SO, SO2, N(R7)，N[C (O)R7], N[C(0)N(R7)2]， N [C (O)OR7]，N [SO2-N (R7)2], CO, CH (OR7)，C0N(R7)，N(R7)CO, N (R7) CON (R7)，SO2N(Rt) , N(R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和 N (R7)C (R7)2，其 中每个R7独立选自氢，(1-8C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰 基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，二 (R8)氨基-(1-6C)烷基，(R8) _氨基_ (1-6C)烷基 或者氨基-(1-6C)烷基，其中R8为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C) 烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷 基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C) 烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基脲基，N’ -(1-6C)烷基脲基，N’，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基， N，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1_6C)烷基氨磺酰 基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷磺 酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧 代取代基；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，羟基，氨基，(1-8C)烷 基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，卤 代-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷 基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基， N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1_6C)烷酰基氨基，N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1_6C) 烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基；η为0、1、2或者3，且当η为2或者3时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3基团选自氧，商素，氨基，氰基，氨磺酰基，OR9, N-(I-BC)烷基氨磺酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，(1-6C)烷氧基羰基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N， N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰 基，(1-6C)烷基磺酰基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷磺酰基氨基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷 基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1_6C) 烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中 R9为氟-(1-6C)烷基，芳基，芳基-(1-6C)烷基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者 杂芳基-(1-6C)烷基，其中R9的定义中的任意芳基、杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3 个独立选自下列的取代基卤素，氟_ (1-6C)烷基，氧代，氰基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基， (1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基或者(1-6C)烷氧基；或者其药用盐。在本说明书中，一般性术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基如丙基、异丙基和 叔丁基，还包括(3-8C)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，还包括(3-6C) 环烷基-(1-2C)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲 基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。然而，当提及各个烷基如“丙基”时仅具 体指直链形式，当提及各个支链烷基如“异丙基”时仅具体指支链形式，及当提及各个环烷 基如“环戊基”时仅具体指5元环。类似的约定适用于其它一般性术语，例如(1-6C)烷氧基 包括(3-6C)环烷基氧基和具有4 6个碳原子的环烷基-烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙 氧基，异丙氧基，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环丙基甲氧基，2-环丙 基乙氧基，环丁基甲氧基，2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C) 环烷基氨基和具有4 6个碳原子的N-(环烷基烷基)氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基 氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环己基氨基，环丙基甲基氨基，2-环丙基乙基氨基，环丁基 甲基氨基，2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；及二 [(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C) 环烷基]氨基和其中环烷基烷基部分具有4 6个碳原子的二 [环烷基烷基]氨基，例如 二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，N-环丙基-N-甲基氨基，N-环丁基-N-甲基氨基， N-环己基-N-乙基氨基，N-环丙基甲基-N-甲基氨基，N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和 N-环戊基甲基-N-甲基氨基。类似的约定还适用于本说明书使用的其它一般性基团，例如 (1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N， N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基，R5-SO2N (R5)，(1-6C)烷基-SO2N (R5)， R5-CON(Rs), (1-6C)烷基 _C0N(R5)，N_(1_6C)烷基氨甲酰基，(R5)2NCO 和 N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨甲酰基。本领域技术人员应该理解的是，本文使用的术语“(1-6C)烷基”、“ (1-4C)烷基”、 “ (1-3C)烷基”和“ (1-2C)烷基”是指分别具有1 6、1 4、1 3和1 2个碳原子的如上 定义的任意烷基。同样的约定适用于本文使用的其它术语，例如“(1-6C)烷氧基”，“(1-4C) 烷氧基”，“(1-3C)烷氧基”和“(1-2C)烷氧基”。在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环基”应该被理解为例如非芳香性的饱和 或者部分饱和的具有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子的3 12元单环或者二环，其中环硫原子或者环氮原子任选被氧化以形成N-氧化物或者S-氧化物。应该理解的是，杂环基 的定义包括桥环系统和螺环系统。合适的实例包括氧杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋 喃基，四氢吡喃基，氧杂环庚烷基，四氢噻吩基，1，1- 二氧代四氢噻吩基，四氢硫吡喃基，1， 1- 二氧代四氢硫吡喃基，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪 唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，哌 啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，2-氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，奎宁环基，色烷基，异色烷 基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基或者1， 4- 二氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸烷基。在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”应该被理解为例如芳香性的具有至 多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的5或者6元单环或者9或者10元二环，其中环硫原子或 者环氮原子任选被氧化以形成N-氧化物或者S-氧化物，例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑 基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡 啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噁唑 基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基， 噌啉基或者二氮杂萘基。应该理解的是，一些如上定义的式I化合物由于一个或者多个不对称碳原子而可 按光学活性形式或者外消旋形式存在，本发明在其定义中包括具有上述活性的任意这样的 光学活性形式或者外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域众所周知的有机化学标 准技术来进行，例如由光学活性原料合成或者对外消旋形式进行拆分。类似地，上述活性可 使用标准实验室技术来评价。应该理解的是，一些如上定义的式I化合物可存在互变异构现象。应该理解的是， 本发明在其定义中包括具有上述活性的任意这样的互变异构形式或者其混合物，且不仅限 于结构式中使用的或者实施例中命名的任意一种互变异构形式。通常，在下文的实施例中 仅命名任意这样的互变异构形式中的一种或者在下文的任意相关结构式中仅给出任意这 样的互变异构形式中的一种。为了避免疑问，应该理解的是，当G1、G2、G3和G4中的任意一个为CH且存在R3基团 时，为CH的G^ G2、G3和G4基团可被R3基团取代而得到C(R3)。在结构式I中，应该理解的是，出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相 连的Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3,任选具有羟基或者氰基且任选具有 至多3个卤素基团(优选氟基团)。例如，如果Q1为杂环基-丙基_，则所述丙基中的任意 CH2可被取代以得到例如杂环基-CH2CH(OH)CH2-或者杂环基-CH2C(F)2CH2-,且如果Q1为杂 环基-丁基-，则所述丁基中的任意CH、CH2或者CH3可被取代以得到例如杂环基-CH2CH (CF3) CH2-0另一实例是R4为羟基_丙基-的情况，其中所述丙基中的任意CH2可被取代以得到 例如羟基-CH2C(F)2CH2-O在结构式I中，应该理解的是，出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相 连的Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3,可任选被选自0、S或者N的原子 或者如SO2那样的基团代替。例如，如果Q1为杂环基_ 丁基_，则所述丁基中的任意CH2可 被代替以得到例如杂环基-CH2OCH2CH2-,杂环基-OCH2CH2CH2-或者杂环基-SO2CH2CH2CH2-。 另一实例是R4为羟基_ 丁基-的情况，其中所述丁基中的任意CH2可被代替以得到例如羟基-CH20CH2CH2-。还应该理解的是，出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的 Q1的定义中的任意烷基中的相邻的碳原子，可任选被嵌入该链中的如C ε C那样的基团所 分隔。例如，在杂环基_乙基-的亚乙基链中嵌入CeC基团可得到如杂环基-丁 -2-炔 基那样的基团。上述一般性基团的合适值包括下面给出的那些值。当环A为5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环时， 环A的合适值为例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基， 异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或者1，3，5-三嗪 基。在具体的一组式I化合物中，环A为吡唑基或者吡啶基环。在具体的一组式I化合物 中，环A为吡唑-4-基或者吡啶-3-基环。在具体的一组式I化合物中，环A为吡唑基、吡 啶基或者噻吩基环。在具体的一组式I化合物中，环A为吡唑-4-基、吡啶-3-基或者噻 吩-2-基环。在具体的另一组化合物中，环A为吡唑基，吡啶基，噻吩基，噻唑基或者1H-1， 2，3-三唑基环，尤其是吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻唑-5-基，1H-1，2，3-三 唑-4-基或者3H-1，2，3-三唑-5-基环。在具体的另一组化合物中，环A为吡唑基环，尤其 是吡唑-4-基环。当环A为具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的8、9或者10元二环环系时，环 A的合适值为例如萘基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噻 唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，二氮杂萘基，2， 3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基或者噻吩并吡咯基。在 具体的一组式I化合物中，环A为萘基。在具体的另一组式I化合物中，环A为喹啉基，2， 3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲哚基或者1，3-苯并二氧杂环戊烯 基环。在具体的另一组式I化合物中，环A为喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3- 二 氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH- B引B朵-5-基，IH-吲哚-6-基或 者1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基环。R1基团中的杂环基的合适值为例如非芳香性的饱和或者部分饱和的具有至多5 个选自氧、氮和硫的杂原子的3 12元单环或者二环，其中环硫原子或者环氮原子任选被 氧化以形成N-氧化物或者S-氧化物。应该理解的是，杂环基的定义包括桥环系统和螺环 系统。合适的实例包括氧杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧杂环庚 烷基，氮杂环庚烷基，四氢噻吩基，1，1- 二氧代四氢噻吩基，四氢硫吡喃基，1，1- 二氧代四 氢硫吡喃基，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑 啉基，吡唑烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌 啶基，哌嗪基，高哌嗪基，2-氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，奎宁环基，色烷基，异色烷基，二氢 吲哚基，异二氢吲哚基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基或者1，4- 二氧 杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基。当Q1为任选取代的杂环基、杂环基-(1-6C)烷基或者杂环 基-(1-3C)烷基时，所述杂环基环的具体实例包括哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基，尤 其是哌啶-4-基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基和哌嗪-1-基。在具体的一组化 合物中，当Q1为任选取代的杂环基、杂环基-(1-6C)烷基或者杂环基-(1-3C)烷基时，所 述杂环基环的具体实例包括哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡喃基，氮杂环 丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基，1,4- 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5， 6,7,8,8a-八氢-2H-喹啉基和3，4，6，7，8，8a_六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基，尤其是 哌啶-4-基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，四氢-2H-吡喃-2-基， 哌啶-3-基，氮杂环丁烷-3-基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基，吡咯烷-2-基，吡咯 烷-3-基，咪唑啉-1-基，氮杂环庚烷-1-基，吗啉-2-基，IH-咪唑-1-基，1，4- 二氮杂环庚 烷-1-基，(1R, 5S) -8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基，奎宁环-3-基，(3R)-奎宁环-3-基， 3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基和 3，4，6，7，8，8a_ 六氢-IH-吡咯并[2，l_c] 吡嗪-2-基。在具体的一组化合物中，当Q1为任选取代的杂环基、杂环基-(1-6C)烷基或 者杂环基-(1-3C)烷基时，所述杂环基环的具体实例包哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基， 四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷 基，IH-咪唑基，1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷基，奎宁环基， (3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并 [2,1-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮杂 螺[5. 5] -j^一烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9_二氮杂螺[5. 5] i^一烷基和(1S，4S) -3,6- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，尤其是哌啶_4_基，哌啶-1-基，哌 啶-2-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，四氢-2H-吡喃-2-基，四 氢-2H-吡喃-4-基，哌啶-3-基，氮杂环丁烷-3-基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基， 吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，咪唑啉-1-基，氮杂环庚烷-1-基，氮杂环庚烷-4-基，吗 啉-2-基，IH-咪唑-1-基，1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛 烷-3-基，奎宁环-3-基，(3R)-奎宁环-3-基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基， 3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪 _2_ 基，3，8-二氮杂螺[5. 5] -j^一烷 _3_ 基， 2,8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-8-基，4，9- 二氮杂螺[5. 5] -j^一烷-4-基，2，3，3a，4,6,6a-六 氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基，3，9-二氮杂螺[5.5] i^一烷 _3_ 基和(1S，4S)_3， 6_ 二氮杂二环[2.2.1]庚烷-6-基。当Q1在杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂芳基或者 杂芳基-(1-6C)烷基环上包含杂环基或者杂环基-(1-6C)烷基取代基时，所述杂环基取代 基的具体值包括哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基和哌嗪基，尤其是哌啶-ι-基，哌 啶-2-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，氮杂环庚烷-1-基和哌嗪-1-基。在具体的一组化合 物中，当Q1在杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基环上包含杂环 基或者杂环基-(1-6C)烷基取代基时，所述杂环基取代基的具体值包括哌啶基，吗啉基，吡 咯烷基，氮杂环庚烷基和哌嗪基，尤其是哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-4-基，吗啉-4-基， 吡咯烷-ι-基，氮杂环庚烷-ι-基和哌嗪-ι-基。 R1或者R3基团中的杂芳基的合适值为例如芳香性的具有至多5个选自氧、氮和硫 的环杂原子的5或者6元单环或者9或者10元二环，其中环硫原子或者环氮原子任选被氧 化以形成N-氧化物或者S-氧化物，例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑 基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶 基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯 并噻唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基或者二氮杂 萘基。当Q1为任选取代的杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基或者杂芳基-(1-3C)烷基时，所述 杂芳基环的具体实例包括吡唑基，尤其是吡唑-3-基。在具体的一组化合物中，当Q1为任选取代的杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基或者杂芳基-(1-3C)烷基时，所述杂芳基环的具体实 例包括吡唑基和噻吩基，尤其是吡唑-3-基和噻吩-2-基。当Q1在杂环基、杂环基-(1-6C) 烷基、杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基环上包含杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基取代基时， 所述杂芳基取代基的具体值为吡啶基，尤其是吡啶-3-基或者吡啶-4-基。在具体的一组 化合物中，当Q1在杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基环上包含 杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基取代基时，所述杂芳基取代基的具体值包括吡啶基，尤其 是吡啶-3-基，吡啶-4-基或者吡啶-2-基。R1或者R3基团中的芳基的合适值为例如苯基或者萘基，通常为苯基。任意R1基团中的(3-8C)环烷基的合适值为例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基， 环庚基，二环[2. 2. 1]庚烷基或者环辛基。杂环基-(1-6C)烷基的合适值为例如杂环基甲基，2-杂环基乙基和3-杂环基丙 基。当例如存在杂芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基或者(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基 而非杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括相应的合适值。R3基团中的任意杂环基的合适值为例如非芳香性的饱和或者部分饱和的具有至 多5个选自氧、氮和硫的杂原子的3 12元单环或者二环，其中环硫原子或者环氮原子任 选被氧化以形成N-氧化物或者S-氧化物。应该理解的是，杂环基的定义包括桥环系统和 螺环系统。合适的实例包括氧杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧杂环 庚烷基，四氢噻吩基，1，1- 二氧代四氢噻吩基，四氢硫吡喃基，1，1- 二氧代四氢硫吡喃基， 氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷 基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基， 高哌嗪基，2-氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，奎宁环基，色烷基，异色烷基，二氢吲哚基，异二氢 吲哚基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基或者1，4_ 二氧杂-8-氮杂螺 [4. 5]癸烷基。任意“R”基团(R1至R3)或者R1取代基中的各基团如R4至R8或者R3基团中的各 基团如R9的合适值包括例如对于卤素氟，氯，溴和碘；对于(1-8C)烷基甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丁基，环己基，环己基甲基 和2-环丙基乙基；对于(2-8C)烯基乙烯基，异丙烯基，烯丙基和丁 -2-烯基；对于(2-8C)炔基乙炔基，2-丙炔基和丁 -2-炔基；对于(1-6C)烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基；对于(2-6C)烯基氧基乙烯基氧基和烯丙基氧基；对于(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；对于(1-6C)烷基硫基甲基硫基，乙基硫基和丙硫基；对于(1-6C)烷基亚磺酰基甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；对于(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基；对于(1-6C)烷基氨基甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基和丁基氨基；对于二 [(1-6C)烷基]氨基二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基和二 异丙基氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；对于N-(1-6C)烷基氨甲酰基N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基和N-丙基氨甲 酰基；对于N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基N，N-二甲基氨甲酰基，N-乙基_N_甲基 氨甲酰基和N，N- 二乙基氨甲酰基；对于(2-6C)烷酰基乙酰基，丙酰基和异丁酰基；对于(2-6C)烷酰基氧基乙酰氧基和丙酰基氧基；对于(1-6C)烷酰基氨基甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷酰基氨基N_甲基甲酰氨基，N-甲基乙酰氨基和 N-甲基丙酰氨基；对于N’ -(1-6C)烷基脲基N’ -甲基脲基和N’ -乙基脲基；对于N，，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基N，，N，- 二甲基脲基和N，-甲基-N，-乙基 脲基；对于N-(1_6C)烷基脲基N-甲基脲基和N-乙基脲基；对于N，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基N，N’ - 二甲基脲基，N-甲基-N’ -乙基脲基 和N-乙基-N’ -甲基脲基；对于N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基N，N，，N，-三甲基脲基，N-乙基-N，， N’ - 二甲基脲基和N-甲基-N’，N’ - 二乙基脲基；对于N- (1-6C)烷基氨磺酰基N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；对于N，N- 二 [ (1-6C)烷基]氨磺酰基N，N- 二甲基氨磺酰基；对于(1-6C)烷磺酰基氨基甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基N_甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺
酰基氨基；对于卤代-(1-6C)烷基氯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，1-氯乙基，2，2_ 二氟乙基， 2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3，3- 二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；对于氟-(1-6C)烷基氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，1-氟乙基，2，2-二 氟乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，3，3- 二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；对于卤代-(1-6C)烷氧基氟甲氧基，氯乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2_三氟乙氧基， 3，3- 二氟丙氧基，3,3,3-三氟丙氧基；对于羟基-(1-6C)烷基轻基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，2_甲 氧基乙基，2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基甲基磺酰基甲基，乙基磺酰基甲基，2-甲 基磺酰基乙基，1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；对于氰基-(1-6C)烷基氰基甲基，2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；对于氨基-(1-6C)烷基氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基和1-氨
基丙基；对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，甲基氨基 乙基，2-甲基氨基乙基，2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
对于二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，
1-二甲基氨基乙基，2- 二甲基氨基乙基和3- 二甲基氨基丙基；对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，1-甲氧基乙 氧基，2-甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；对于羟基-(1-6C)烷氧基羟基甲氧基，2-羟基乙氧基，1-羟基乙氧基和3-羟基
丙氧基；对于氨基-(1-6C)烷氧基氨基甲氧基，2-氨基乙氧基，I"氨基乙氧基，3-氨基丙 氧基和ι-氨基丙氧基；对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷氧基甲基氨基甲氧基，乙基氨基甲氧基，1_甲 基氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，2-乙基氨基乙氧基和3-甲基氨基丙氧基；对于二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基二甲基氨基甲氧基，二乙基氨基甲氧 基，1- 二甲基氨基乙氧基，2- 二甲基氨基乙氧基和3- 二甲基氨基丙氧基；对于羟基-(2-6C)烷酰基2_羟基乙酰基，2-羟基丙酰基，3-羟基丙酰基，2-羟基 异丁酰基和3-羟基异丁酰基；对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基2_甲氧基乙酰基，2-甲氧基丙酰基，3-甲氧 基丙酰基，2-甲氧基异丁酰基和3-甲氧基异丁酰基；对于氨甲酰基-(1-6C)烷基氨甲酰基甲基，1-氨甲酰基乙基，2-氨甲酰基乙基和 3_氨甲酰基丙基；对于N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基N_甲基氨甲酰基甲基，N-乙基氨甲 酰基甲基，N-丙基氨甲酰基甲基，1-(N-甲基氨甲酰基)乙基，1-(N-乙基氨甲酰基)乙基，
2-(N-甲基氨甲酰基)乙基，2-(N-乙基氨甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨甲酰基)丙基；对于N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1_6C)烷基N，N-二甲基氨甲酰基甲基， N-乙基-N-甲基氨甲酰基甲基，N, N- 二乙基氨甲酰基甲基，1-(N, N- 二甲基氨甲酰基)乙 基，1-(N，N-二乙基氨甲酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨甲酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨甲 酰基)乙基，3-(N，N-二甲基氨甲酰基)丙基和4-(N，N-二甲基氨甲酰基)丁基；对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基甲氧基甲氧基羰基，2-甲氧基乙氧基羰 基，3-甲氧基丙氧基羰基，乙氧基甲氧基羰基，2-乙氧基乙氧基羰基；对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基甲基氨基乙酰基，3-甲基氨基丙酰基，乙 基氨基乙酰基，3-乙基氨基丙酰基，丙基氨基乙酰基，3-丙基氨基丙酰基，丁基氨基乙酰 基，3- 丁基氨基丙酰基，异丙基氨基乙酰基和3-异丙基氨基丙酰基；对于二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基二甲基氨基乙酰基，3_ 二甲基氨基丙 酰基，二乙基氨基乙酰基，3-二乙基氨基丙酰基，(N-乙基-N-甲基氨基)乙酰基，3-(N-乙 基-N-甲基氨基)丙酰基，二异丙基氨基乙酰基和3- 二异丙基氨基丙酰基；对于(1-6C)烷酰基氨基-(2-6C)烷酰基甲酰氨基乙酰基，3-甲酰氨基丙酰基， 乙酰氨基乙酰基，3-乙酰氨基丙酰基，丙酰氨基乙酰基和3-丙酰氨基丙酰基；对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基_(2_6C)烷酰基甲氧基甲氧基乙酰基，3_(甲 氧基甲氧基)丙酰基，乙氧基甲氧基乙酰基，3-(乙氧基甲氧基)丙酰基，1-甲氧基乙氧基 乙酰基，3- (1-甲氧基乙氧基)丙酰基，2-甲氧基乙氧基乙酰基，3- (2-甲氧基乙氧基)丙酰 基，3-甲氧基丙氧基乙酰基和3-(3-甲氧基丙氧基)丙酰基。
如前面定义，当R1基团形成式R4-X1-的基团且例如X1为OC (R5) 2连接基时，OC (R5) 2 连接基中的碳原子而不是氧原子连接到环A上，且氧原子连接到R4基团上。类似地，如前 面定义，当R1基团形成式Q1-X2-的基团且例如X2为OC(R7)2连接基时，OC(R7)2连接基中的 氧原子连接到Q1基团上。(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者(R8)-氨基-(1-6C)烷基的合适值为例如三氟甲基 氨基甲基，氰基甲基氨基甲基，2-氰基乙基氨基甲基，2-羟基乙基氨基甲基，2-甲氧基乙基 氨基甲基，2-三氟甲基氨基乙基，2-(2_羟基乙基氨基)乙基和2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基。二(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R8)-氨基-(1-6C)烷基的合适值为例如 [(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基，二(2-羟基乙基)氨基甲基，二(2-甲氧基乙基)氨 基甲基和1_[(羟基甲基)(甲基)氨基]乙基。式I化合物的合适药用盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或者有机酸 如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸或者枸橼酸形成的酸加成盐；或者例如足够酸性的式I化 合物的盐，例如碱金属或者碱土金属盐如钙盐或者镁盐，或者铵盐，或者与有机碱如甲胺、 二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三(2-羟基乙基)胺形成的盐。式I化合物的其它合适药 用盐为例如给药式I化合物后在人体或者动物体内形成的盐。还应该理解的是，式I化合物的合适药用溶剂化物也构成本发明的一个方面。合 适的药用溶剂化物为例如水合物如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或者其它数目 的水合物。还应该理解的是，式I化合物的合适药用前药也构成本发明的一个方面。因此，本 发明化合物可按前药的形式来给药，所述前药是这样的化合物，其在人体或者动物体内分 解以释放本发明化合物。可使用前药来改变本发明化合物的物理性质和/或者药物动力学 性质。当本发明化合物包含可适于连接改性基团的基团或者取代基时，可以形成前药。前 药的实例包括可在式I化合物的羧基或者羟基处形成的体内可裂解的酯衍生物及可在式I 化合物的羧基或者氨基处形成的体内可裂解的酰胺衍生物。因此，本发明包括前面定义的那些式I化合物，其可通过有机合成来得到及可在 人体或者动物体内通过对其前药进行裂解来得到。因此，本发明包括通过有机合成方法来 产生的那些式I化合物，还包括在人体或者动物体内通过对前体化合物进行代谢来产生的 那些化合物，即式I化合物可以是以合成方式产生的化合物或者以代谢方式产生的化合 物。式I化合物的合适药用前药是这样的前药，其根据合理的医药判断是适于给药于 人体或者动物体的而没有不期望的药理学活性且没有不合适的毒性。各种形式的前药参见例如下列文献a)Methods in EnzymoloRY, Vol. 42' p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press,1985)；b)Design of prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)；
d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H. Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f)N. Kakeya，et al.，Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)；g) Τ. Higuchi and V. Stella，"Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，，， A. C. S. Symposium Series，Volume 14 ；及h) Ε. Roche (editor)，"Bioreversible Carriers in Drug Design，，， PergamonPress，1987。具有羧基的式I化合物的合适药用前药为例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式 I化合物的体内可裂解的酯为例如药用酯，其在人体或者动物体内裂解以产生母体酸。羧 基的合适药用酯包括(1-6C)烷基酯如甲基酯、乙基酯和叔丁基酯，(1-6C)烷氧基甲基酯如 甲氧基甲基酯，(1-6C)烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲基酯，3-酞基酯，(3-8C)环烷 基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯，2-氧 代-1，3- 二氧杂环戊烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，及 (1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙具有羟基的式I化合物的合适药用前药为例如其体内可裂解的酯或者醚。含有羟 基的式I化合物的体内可裂解的酯或者醚为例如药用酯或者醚，其在人体或者动物体内裂 解以产生母体羟基化合物。羟基的合适药用酯形成基团包括无机酸酯基团如磷酸酯基团 (包括磷酰胺性环状酯(phosphoramidic cyclic ester)基团)。羟基的其它合适药用酯 形成基团包括(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基及取代的苯甲酰基和苯基 乙酰基，(1-10C)烷氧基羰基如乙氧基羰基，N，N-[二(1-4C)烷基]氨甲酰基，2-二烷基 氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基， N-烷基氨基甲基，N, N- 二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(l-4C)烷基哌 嗪-1-基甲基。羟基的合适药用醚形成基团包括α-酰基氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊 酰基氧基甲基。具有羧基的式I化合物的合适药用前药为例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺 形成的酰胺，所述胺为诸如氨，(1-4C)烷基胺如甲基胺，二(1-4C)烷基胺如二甲基胺、 N-乙基-N-甲基胺或者二乙基胺，(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺如2-甲氧基乙基胺，苯 基-(1-4C)烷基胺如苄基胺，及氨基酸如甘氨酸或者其酯。具有氨基的式I化合物的合适药用前药为例如其体内可裂解的酰胺衍生物。氨基 的合适药用酰胺包括例如与(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基及取代的苯 甲酰基和苯基乙酰基形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲 基，N-烷基氨基甲基，N, N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(l-4C)烷 基哌嗪-1-基甲基。式I化合物的体内作用可部分地通过给药式I化合物后在人体或者动物体内形成 的一种或者多种代谢物来发挥。如上所述，式I化合物的体内作用还可通过对前体化合物 (前药)进行代谢来发挥。具体的本发明新化合物包括例如式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物或者其药用盐， 其中除非另有说明，以下章节(a)至(eeee)中的W、Gi、G2、G3、G4、J、环Aj1、! 2、!!和R3各
37自具有前面定义的任意含义(a) W 为 CH;(b)W为 N;(C)J为 0;(d)J为 S;(e)Gi、G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于一个代表N ；(OG1 为 N 而 G2、G3 和 G4 为 CH ；(g)G2 而 G1, G3 和 G4 为 CH;(h)G3 而G^GjP G4SCH;(i)G4 为 N而G^GjPG3 为 CH;(J)GpG^ GjPG4 均为 CH;(k)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子且任选被R1取代且任选被R2基团取代；(1)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被 R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单环杂 芳基环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代且任 选被R2基团取代；(m)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑 基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或者1，3，5-三嗪基，所述 环基团被R1取代且任选被R2基团取代；或者(iii)萘基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噻 唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，二氮杂萘基，2， 3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基或者1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基 团任选被R1取代且任选被R2基团取代；(η)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑基或者吡啶基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；或者(iii)萘基，喹啉基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲 哚基或者1，3_苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基 团取代；
(ο)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑-4-基或者吡啶-3-基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；或 者(iii)萘基，喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基或者1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基团取代；(ρ)环A为被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；(q)环A为具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且 任选被R2基团取代；(r)环A为8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮 和硫的环杂原子且任选被R1取代且任选被R2基团取代；(s)环A为8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单 环杂芳基环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代 且任选被R2基团取代；(t)环A为萘基，其任选被R1取代且任选被R2基团取代；(u)环A为喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基或者1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基团取代；(V)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N_S02N (R5)， (R5) 2N-S02N (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N-C0N (R5)，(R5) 2N_C0N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO， R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(I-BC)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-M 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3 个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷 基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C) 烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基脲基，N’ -(1-6C)烷基脲基，N’，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基， N，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1_6C)烷基氨磺酰 基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷磺 酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧 代取代基；(W)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N_S02N (R5)， (R5) 2N-S02N (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N-C0N (R5)，(R5) 2N_C0N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO， R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(I-BC)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-M 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NCO-(1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1 取代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选 自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯 基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基， (1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C) 烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1_6C)烷基氨甲 酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基或者 杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；(X)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N_S02N (R5)， (R5) 2N-S02N (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N-C0N (R5)，(R5) 2N_C0N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO， R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(I-BC)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-M 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；(y)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二(R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，S0，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基， R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NC0_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；(Z)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-3C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-3C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二 (R6)-M 基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S0，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基或者杂环基-(1-3C)烷基，其中R1取代基中的任意杂环基任选具有
43卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，且R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；(aa)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-3C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-3C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二 (R6)-M 基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基或者杂环基-(1-3C)烷基，其中所述杂环基或者所述杂环 基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基，所述哌啶基，吡咯烷 基，吗啉基和哌嗪基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基， (2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1_6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1_6C)烷 基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C) 烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1 取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；(bb)R1为下式所示的基团Q1-X2-
其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)xN(R7)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基或者杂环基-(1-3C)烷基，其中所述杂环基或者所述杂环 基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基，所述哌啶基，吡咯烷 基，吗啉基和哌嗪基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基， (2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1_6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1_6C)烷 基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C) 烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1 取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；(CC)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；
且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-3C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-3C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二 (R6)-M 基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；(dd) R1为羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲 基，2-甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，甲基氨磺酰 基，乙基氨磺酰基，丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲 磺酰氨基，乙磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，2- 二甲基氨基 乙基氨甲酰基，二甲基氨基甲基氨甲酰基，氰基，氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，二甲 基氨基甲基，二乙基氨基甲基，2- 二甲基氨基乙基，2- 二乙基氨基乙基，3- 二甲基氨基丙氧 基，2-二甲基氨基乙氧基，二甲基氨基甲氧基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吗啉 代，吡咯烷-1-基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(吡咯烷-1-基) 乙基，2-(吗啉代)乙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，4-羟基哌啶-1-羰 基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化_哌啶-1-鐺-4-基，(ee)R1为羟基甲基，甲氧基甲基，2_甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基氨磺酰基， 二甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，2- 二 甲基氨基乙基氨甲酰基，氰基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌 啶-4-基，吡咯烷-1-基甲基，吗啉代甲基，4-羟基哌啶-1-羰基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙 基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或 者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基；(ff)每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(gg) (1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(hh) (2-6C)炔基氧基，氟-(1-6C)烷氧基，(1_6C)烷基硫基，(1_6C)烷基亚磺 酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷酰基， N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；(ii)每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷 氧基，(1-6C)烷基硫基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；(jj)每个R2基团为甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，溴或者氯；(kk)每个R2基团为甲氧基；(Il)n为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个 R3基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C) 烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基] 氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰 基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷磺酰基氨 基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷 基氨基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1-6C)烷 基；(mm)n为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每 个R3基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷酰基 氨基，(1-6C)烷基硫基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基和羟基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1_6C)烷基；(rm)n为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每 个R3基团选自氧，卤素，氰基，OR9,三氟甲基，(1-4C)烷基，甲氧基，乙氧基和丙氧基，其中R9 为三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基；(00)η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每 个R3基团选自氢，卤素，OR9,三氟甲基和(1-4C)烷基，其中R9为三氟甲基；(ρρ)η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每 个R3基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；(qq) η 为 0 ；
(rr)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑基，噻吩基或者吡啶基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；或 者(iii)萘基，喹啉基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲 哚基或者1，3_苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基 团取代；(ss)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑-4-基，吡啶-3-基或者噻吩-2-基，所述环基团被R1取代且任选被R2 基团取代；或者(iii)萘基，喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基或者1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基团取代；(tt)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs), R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C)烷 基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被 1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团
Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷 基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C) 烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基脲基，N’ -(1-6C)烷基脲基，N’，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基， N，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1_6C)烷基氨磺酰 基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷磺 酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧 代取代基；(uu)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基； 且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N (R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs), R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C)烷 基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被 1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；
且当 X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基，
48R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1 取代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选 自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯 基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基， (1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C) 烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1_6C)烷基氨甲 酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基或者 杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；(W)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs), R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C)烷 基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被 1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；
且当 X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基，
49R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；(WW)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烧基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基， R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NC0_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基， (R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S0，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0)OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；(XX)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S0，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基或者杂环基-(1-3C)烷基，其中R1取代基中的任意杂环基任选具有 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1
51个或者2个氧代取代基；(yy)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所 述杂环基或者所述杂环基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪 基，且所述杂芳基或者所述杂芳基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷 基，吗啉基，哌嗪基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C) 烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1_6C)烷 基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基] 氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1_6C) 烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；(ZZ)R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，S0，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所
52述杂环基或者所述杂环基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪 基，且所述杂芳基或者所述杂芳基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷 基，吗啉基，哌嗪基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C) 烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1_6C)烷 基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基] 氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1_6C) 烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；(aaa)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当 X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；(bbb)R1为羟基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲 基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基， 环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟 基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2- 二甲基氨基乙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基， 3-二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，吡咯烷-1-基， 哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吡唑-3-基，吡咯烷-1-基甲基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代 乙基氨甲酰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯烷-1-基) 乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异 丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌 嗪-1-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌 啶-1-鐺-4-基；(CCC)每个R2基团为甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，溴或者氯；(ddd)每个R2基团为甲基，甲氧基或者氟；
(eee)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑基，吡啶基，噻吩基，噻唑基或者1H-1，2，3-三唑基，所述环基团被R1取 代且任选被R2基团取代；或者(iii)萘基，喹啉基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲 哚基或者1，3_苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基 团取代；(fff)环 A 选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻唑-5-基，1H-1，2，3_三唑_4_基或 者3H-1，2，3-三唑-5-基环，所述环基团被R1取代且任选被R2基因取代；或者(iii)萘基，喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基或者1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基团取代；(ggg)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs), R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C)烷 基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被 1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团
Q1-X2其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3_8C)环烷基-(1_6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷 氧基-(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基] 氨甲酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷酰基氨基， N-(1-6C)烷基脲基，N’-(1-6C)烷基脲基，N’，N’-二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N’-二 [(1-6C) 烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，杂环基，杂 环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具 有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的 Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3，任选具有羟基或者氰基且任选具有至多 3个卤素基团，且可任选被选自0、S或者N的原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳 原子可任选被嵌入该链中的CEC基团所分隔；(hhh)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N (R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烧基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO, SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)
55烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基， R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NC0_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基， (R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲 酰基，(1-6C)烷酰基氨基，羟基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰 基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰 基-(1-6C)烷基，杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，及R1取代 基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中 或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3，可任选被0原子 或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任选被嵌入该链中的Cec基团所分隔；(iii)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；
或者R1为下式所示的基团Q1-X2其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所述 杂环基或者所述杂环基_ (1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基， 四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷 基，IH-咪唑基，1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷基，奎宁环基， (3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基和 3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯 并[2，l-c]吡嗪基，且所述杂芳基或者所述杂芳基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述 哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1， 4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基，1，4- 二氮杂环庚烷基，(1R，5S) -8-氮杂二 环[3. 2. 1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3， 4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰 基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，商代-(1_6C) 烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨 基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1_6C)烷酰基氨 基，羟基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1_6C)烷基，N-(1_6C) 烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，杂环基，杂环 基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的 定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3，可任选被0原子或者SO2基团代替，且烷基链 中相邻的碳原子可任选被嵌入该链中的C ε C基团所分隔；(jjj)R1为羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基， 2-甲氧基乙酰基，羟基乙酰基，2-羟基丙酰基，2-氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨 基丙氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲基氨基丁氧基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺 酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨 磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰 基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2- 二甲基氨基乙基氨甲酰基，3- 二甲基氨基丙基 氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基，3- 二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨 基甲基，二甲基氨基甲基，2-( 二甲基氨基)乙氧基，2-( 二乙基氨基)乙氧基，3-( 二甲基 氨基)丙氧基，3-( 二乙基氨基)丙氧基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌 嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡唑-3-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂 环丁烷基，1,1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基，1，4- 二氮 杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a， 5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3，4，6，7，8，8a_六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基，吡咯 烷-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧基，2- (1-甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯 烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡 咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基甲基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基 甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌啶-3-基甲氧基，2- (1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基， 3- (1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基，氮杂环丁 烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基，
1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基，2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3-(3-羟基-吡咯 烷-1-基)丙基，3-(3_羟基甲基-吡咯烷-1-基)丙基，2-(4_羟基哌啶-1-基)乙基， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-甲氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基 乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨 甲酰基)-I-甲基_吡咯烷-3-基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，
2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基，3-(1，1_二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，2_(哌 嗪-1-基)乙基，2-(1_甲基-哌嗪-4-基)乙氧基，3-(1_甲基-哌嗪-4-基)丙氧基， 2- (1-甲基-哌嗪-4-基)乙基，3- (1-甲基-哌嗪-4-基)丙基，3- (1-磺酰基-哌嗪-4-基) 丙氧基，3-(1-甲基磺酰基哌嗪-4-基)-丙氧基，3-(1，1_二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙 氧基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2Ε)-4-(1，1_二氧化硫吗啉_4_基) 丁 -2-烯-1-基]氧基([(2E)-4-(1,l-dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en-l-yl] oxidanyl)，(3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代 丙基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基，2-(哌嗪-4-基) 乙氧基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6-二甲 基哌嗪-4-基)丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑 啉-1-基)乙基氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨 甲酰基，2-(吡咯烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨甲酰基，2- (3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨 甲酰基，4- (2- 二甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基，2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基 羰基，5-(吗啉基甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基， 2_ (3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4， 4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1_ 二甲基氨基环己基甲基氨甲酰基， 2-吗啉代乙基氨甲酰基，2-(1Η-咪唑基)乙基氨甲酰基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰 基，1-(吡啶-4-基)哌嗪-4-基羰基，1，4- 二氮杂环庚烷基羰基，1-(N- 二甲基氨甲酰基甲 基)哌嗪-4-基羰基，1-(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯 并[2，l-c]吡嗪-1-基羰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯 烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基 甲基，1- (2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨甲酰基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基， 哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，3— 二甲基 氨基丙氧基，I"叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基；(kkk)每个R2基团为甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，溴，氯或者羟基甲基；(111)每个R2基团为甲基，甲氧基，乙氧基，氟或者羟基甲基；(mmm)n为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每 个R3基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为甲基或者三氟甲基；
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(nnrOG” G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4之一代表N ；(000)环A为吡唑基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；(ppp)环A为吡唑-4-基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；(qqq)环A为吡唑_4_基，所述环基团被R1取代且被R2基团取代；(rrr)环A为吡唑_4_基，所述环基团被R1取代且被R2基团取代，该R2基团位于 吡唑-4-基环的3位；(SSS)环A为吡唑-4-基，所述环基团被R1取代且被R2基团取代，该R2基团位于 吡唑-4-基环的3位，其中R2选自下列任一基团甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧 基甲基，乙氧基甲基，氰基，1-羟基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基 氨基甲基或者氨甲酰基；(ttt)环A为吡唑-4-基，所述环基团被R1取代且被R2基团取代，该R2基团位于 吡唑-4-基环的3位，其中R2选自下列任一基团甲基，甲氧基，乙氧基，羟基甲基，甲氧基 甲基，氰基或者二甲基氨甲酰基；(uuu)R1为下式所示的基团R4X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs), R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C) 烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选 被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基； 且当 X1 选自 0，SO，SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)，N(R5)SO2, OC(R5)2 禾口 N(Rs) C (R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C) 烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰 基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，R5-CON (R5)-(1_6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C) 烷基，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷 基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基，(R5) 2NC00_ (1-6C)烷基， 氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二 (R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的 每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的 (1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-
其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷 氧基-(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基] 氨甲酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷酰基氨基， N-(1-6C)烷基脲基，N’-(1-6C)烷基脲基，N’，N’-二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N’-二 [(1-6C) 烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二 [(1-6C) 烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，(1_6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基羰基，(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基_(2_6C) 烷酰基，(1-6C)烷酰基氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰 基，杂环基，杂环基_ (1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基_ (1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂 环基任选具有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与 X2相连的Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3，任选具有羟基或者氰基且任选 具有至多3个卤素基团，且可任选被选自0、S或者N的原子或者SO2基团代替，且烷基链中 相邻的碳原子可任选被嵌入该链中的Cec基团所分隔；(WV)R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C(R5)2O, C(R5)2或者C(R5)2N(Rs)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烧基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基， R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NC0_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基， (R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1_6C) 烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C) 烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨 基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(2-6C)烷酰基，羟 基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1_6C)烷基，N-(1_6C)烷 基氨甲酰基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基羰基，(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基_(2_6C) 烷酰基，(1-6C)烷酰基氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰 基，杂环基，杂环基_ (1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基_ (1-6C)烷基，及R1取代基中的任意 杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在 与X2相连的Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3，可任选被0原子或者SO2基 团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任选被嵌入该链中的C ε C基团所分隔；(www) R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基； 且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N (R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；
且当 X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)
61烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所述 杂环基或者所述杂环基_ (1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基， 四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷 基，IH-咪唑基，1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷基，奎宁环基， (3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并 [2,1-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮 杂螺[5. 5] -j^一烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺 [5. 5]十一烷基和(lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，且所述杂芳基或者所述杂芳 基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡 喃基，氮杂环丁烷基，1,1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基， 1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基， 3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基， 3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮杂螺[5. 5] i^一 烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基， (lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟 基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1_6C)烷 氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰 基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1_6C) 烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基羰基， (1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷酰基氨 基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，杂环基，杂环基_ (1_6C) 烷基，杂芳基或者杂芳基_ (1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个 氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任 意烷基中的任意CH、CH2或者CH3,可任选被0原子或者SO2基团取代，且烷基链中相邻的碳 原子可任选被嵌入该链中的Cec基团所分隔；(XXX)R1为羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基， 2-甲氧基乙酰基，3-甲氧基丙酰基，3-甲氧基-2-甲基-丙酰基，羟基乙酰基，2-羟基丙酰基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，3-甲基氨基丙基氨甲酰基，2-甲基氨基乙基氨甲酰 基，2- 二甲基氨基乙基-N-甲基氨甲酰基，2-氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨基丙 氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲基氨基丁氧基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基， 甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基， 环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟 基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2-二甲基氨基乙基氨甲酰基，3-二甲基氨基丙基氨甲酰基，
2-二乙基氨基乙基氨甲酰基，3-二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二 甲基氨基甲基，2-( 二甲基氨基)乙氧基，2-( 二乙基氨基)乙氧基，3-( 二甲基氨基)丙氧 基，3-( 二乙基氨基)丙氧基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基， 哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡唑-3-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷基， 1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，4-氨基氮杂环庚烷-1-基羰基， 氮杂环庚烷-4-基氧基，4-(哌啶-4-基)哌啶-1-基羰基，IH-咪唑基，1，4- 二氮杂环庚 烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7， 8,8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基，3，8- 二氮杂 螺[5. 5] i^一烷-3-基羰基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷_8_基羰基，3，9-二氮杂螺[5. 5] 十一烷-3-基羰基，(1S，4S) -3,6- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-6-基羰基，3-氨基氮杂环丁 烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基甲基，(3S)-3-氨基哌啶-1-基羰基，[(2S)-吡咯烷-2-基] 甲基氨甲酰基，4，9-二氮杂螺[5. 5] i^一烷-4-基羰基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并 [3,4-c]吡咯-5-基羰基，(3R)-3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基甲基，1-甲基 吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基，吡咯烷-3-基氧基， 吡咯烷-2-基氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧基，2- (1-甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯 烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡 咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基甲基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基 甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌啶-3-基甲氧基，2-(1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基，
3-(1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌啶-3-基氨甲酰基，(3R)-哌啶-3-基甲基氨甲酰基， 哌啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基，氮杂环丁烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙 基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基， 2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(3-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)丙基，3-(2_羟基甲基-卩比咯烷-1-基)丙基，2-(2_羟基甲基-卩比咯烷-1-基)乙 基，2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基，3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-甲 氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基 丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨甲酰基)-1_甲基-吡咯烷-3-基，3-(吡咯烷-1-基)丙 氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，2-(1_甲基哌啶-2-基)乙氧基，3-(1，1_ 二氧代四氢-1，
4-噻嗪-4-基)丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙基，2-(1-甲基-哌嗪-4-基)乙氧基，3- (1-甲 基-哌嗪-4-基)丙氧基，2-(1-甲基-哌嗪-4-基)乙基，3-(1_甲基-哌嗪-4-基)丙 基，(1-甲基-哌嗪-4-基)羰基，3-(1-磺酰基-哌嗪-4-基)丙氧基，3-(1_甲基磺酰 基哌嗪-4-基)_丙氧基，1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基，1_(环丙基磺酰基)哌啶-4-基， 1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(甲氧基甲基羰基)哌啶-4-基，3- (1，1- 二氧代四氢-1， 4-噻嗪-4-基)丙氧基，(1R，5S) -8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2E) -4- (1，1- 二氧化硫吗啉-4-基)丁-2-烯-1-基]氧基，(3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉 代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-(2-吗啉代 乙氧基)乙氧基，3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙氧基，(3S，5S)-5-(甲氧基甲 基)吡咯烷-3-基氧基，(3S，4R)-3-甲基氨基四氢吡喃-4-基氧基，4-(吡啶_2_基甲基) 哌嗪-1-基羰基，2-(哌嗪-4-基)乙氧基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁 烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6-二甲基哌嗪-4-基)丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲 基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑啉-1-基)乙基氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌 啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨甲酰基，2-(吡咯烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨 甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，4-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基， 2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基羰基，5-(吗啉基甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮 杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基，2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟 吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1_ 二 甲基氨基环己-1-基甲基氨甲酰基，2-吗啉代乙基氨甲酰基，2-(1Η-咪唑基)乙基氨甲酰 基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰基，1-(吡啶-4-基)哌嗪-4-基羰基，1，4-二氮杂环庚 烷基羰基，1-(N-甲基氨甲酰基甲基)哌嗪-4-基羰基，1-(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰 基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯并[2，Ι-c]吡嗪-1-基羰基，吗啉_4_羰基，吗啉代磺酰 基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，4-(氨基甲基)哌 啶-1-基羰基，3-氨基吡咯烷-1-基羰基，3-甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，哌啶-4-基-N-甲 基氨甲酰基，4-甲基氨基哌啶-1-基羰基，4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，4-甲基氨 基环己基羰基，吡咯烷-3-基氨甲酰基，4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基，1- ( 二甲基氨 甲酰基甲基)哌嗪-4-基羰基，5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰 基甲基)哌啶-4-基，1-(甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基， 1-异丙基哌啶-4-基，1-(2_羟基乙基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌 啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨 甲酰基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基， 4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，1- (4-甲基哌嗪-1-基羰基)哌啶-4-基，3- 二 甲基氨基丙氧基，I"叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基；(yyy)每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1_8C)烷基，(2_8C)烯 基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，氟-(1_6C)烷氧基， (1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C) 烷基]氨基，(2-6C)烷酰基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨 甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；(zzz)每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1_6C)烷 氧基，(1-6C)烷基硫基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷基氨基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲 酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或者羟基-(1_6C)烷氧基；(aaaa)每个R2基团为甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲
64基，氰基，1-羟基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基氨基甲基或者氨 甲酰基；(bbbb)每个R2基团为甲基，甲氧基，乙氧基，羟基甲基，甲氧基甲基，氰基或者二甲 基氨甲酰基；(cccc) R2选自下列任一基团甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧基甲基，乙 氧基甲基，氰基，1-羟基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基氨基甲基 或者氨甲酰基，且位于环A的3位；(dddd) η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每
个R3基团选自氢，氟，溴，氯，氰基，羟基甲基，甲基氨甲酰基，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基， 其中R9为甲基或者三氟甲基；或者(eeee)n为0、1或者2，且仅欠基团选自4_氟，5_氟，6_氟，6_溴，6_(丙_2_基)， 5-溴，4，6_ 二氟，6-氯，5-甲基，6-甲基，6-三氟甲氧基，5-三氟甲基，6-甲氧基，7-甲基， 6，7- 二氟，7-氟，5-甲氧基，7-甲氧基，4-甲氧基，4-氰基，7-氰基，7-羟基甲基或者7-甲 基氨甲酰基。本发明的另一方面提供了其中J为0且环A为吡唑-4-基的具体化合物，所述环 被R1取代且被R2基团取代，所述R2基团位于吡唑-4-基环的3位，其中WjpGyGyGpR1、 R2> η和R3各自具有前面定义的任意含义。本发明的另一方面提供了其中J为0且环A为 吡唑-4-基的具体化合物，所述环被R1取代且被R2基团取代，所述R2基团位于吡唑-4-基 环的3位且选自甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，氰基，1-羟 基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基氨基甲基或者氨甲酰基尤其是 甲基，甲氧基，乙氧基，羟基甲基，甲氧基甲基，氰基或者二甲基氨甲酰基中的任意一个，其 中W、GpGpGyG4Hd和R3各自具有前面定义的任意含义。在上面刚刚描述的具体的 一组本发明化合物中，W为CH。具体的一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子且任选被R1取代且任选被R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N_S02N (R5)， (R5) 2N-S02N (R5) - (1-6C)烷基，(R5) 2N-C0N (R5)，(R5) 2N_C0N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO， R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基，(R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(I-BC)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-M 基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3 个独立选自商素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，SO2, N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；
且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷 基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C) 烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基脲基，N’ -(1-6C)烷基脲基，N’，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基， N，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1_6C)烷基氨磺酰 基，N, N- 二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷磺 酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧 代取代基；
每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基， (2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，氟-(1_6C)烷氧基， (1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C) 烷基]氨基，(2-6C)烷酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基， (1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷基，羟 基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；及η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨 甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基， 羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1-6C)烷基；或者其药用盐。具体的一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A选自⑴被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被 R1取代且任选被R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫 的环杂原子且任选被R1取代且任选被R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(Rs), R5-SO2N(R5)-(1_6C) 烷基，R5-CON(Rs)，R5O-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5O-CON (R5)-(1_6C)烷基， (R5)2N-SO2N (R5)，(R5)2N-SO2N (R5)-(1-6C)烷基，(R5) 2N_C0N (R5)，(R5)2N-CON (R5)-(1_6C) 烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-6C)烷基， (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二(R6) _ 氨基，氨基 _ (1-6C)烷 基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被 1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；
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且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N， N-二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，R5-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5O-CON(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)烷基，(R5)2N-CON(R5)-(1_6C)烷基， R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷 基，(R5)2NCOO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基， 杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任意 芳基或者(3-8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳 基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟 基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰 基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基 氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，N-(1-6C)烷 基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C) 烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基脲基，N’ -(1-6C)烷基脲基，N’，N’ - 二 [(1-6C)烷基]脲基， N，N，- 二 [(1-6C)烷基]脲基，N，N，，N，-三[(1-6C)烷基]脲基，N-(1_6C)烷基氨磺酰 基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1_6C)烷磺 酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧 代取代基；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基， (2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，氟-(1_6C)烷氧基， (1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C) 烷基]氨基，(2-6C)烷酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基， (1-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷基，羟 基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；及η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基， 羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1-6C)烷基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0或者 S;G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被 R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单环杂 芳基环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代且任 选被R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二(R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基， R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NC0_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基， (R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；
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且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基， (1-6C)烷基硫基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷酰基氨基， (1-6C)烷基硫基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷氧基和羟基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1-6C)烷基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A选自⑴被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被 R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单环杂 芳基环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代且任 选被R2基团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0) -(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二 (R5)氨磺酰基-(1-6C)烧基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-6C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；
且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(0)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基， R5-CON(R5)-(1-6C)烷基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NC0_(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基， (R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取 代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自 卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷 氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1 个或者2个氧代取代基；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基， (1-6C)烷基硫基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷酰基氨基， (1-6C)烷基硫基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷氧基和羟基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1-6C)烷基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 ；G1. G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4中不多于两个代表N ；环A选自(iv)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ν)具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被 R2基团取代；或者(vi)8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单环杂芳 基环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代且任选 被R2基团取代；R1为下式所示的基团
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R4-X1其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；
且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所述 杂环基或者所述杂环基_ (1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基， 四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷 基，IH-咪唑基，1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷基，奎宁环基， (3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并 [2,1-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮 杂螺[5. 5] -j^一烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺 [5. 5]十一烷基和(lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，且所述杂芳基或者所述杂芳 基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡 喃基，氮杂环丁烷基，1,1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基， 1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基， 3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基， 3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮杂螺[5. 5] i^一 烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基， (lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟 基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1_6C)烷 氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C)
72烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰 基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1_6C) 烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基羰基， (1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷酰基氨 基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，杂环基，杂环基_ (1_6C) 烷基，杂芳基或者杂芳基_ (1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个 氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任 意烷基中的任意CH、CH2或者CH3,可任选被0原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳 原子可任选被嵌入该链中的Cec基团所分隔；R2选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1_6C)烷基硫基，(2_6C)烷酰基， (1-6C)烷基氨基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基，(1-6C) 烷基氨基-(1-6C)烷基或者羟基-(1-6C)烷氧基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3
基团选自氧，氟，溴，氯，氰基，羟基甲基，甲基氨甲酰基，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中 R9为甲基或者三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2, G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑基或者吡啶基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；或者(iii)萘基，喹啉基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲 哚基或者1，3_苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基 团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N，N- 二 (R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-3C)烷基，R5-CON (R5)，R5-CON (R5)-(1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-3C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二(R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基或者杂环基-(1-3C)烷基，其中所述杂环基或者所述杂环 基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基，所述哌啶基，吡咯烷 基，吗啉基和哌嗪基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基， (2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1_6C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1_6C)烷 基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C) 烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1-6C)烷基，及R1 取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；每个R2基团为甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，溴或者氯；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3
基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2, G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑基，吡啶基或者噻吩基，所述环基团被R1取代且任选被R2基团取代；或 者(iIi)萘基，喹啉基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲 哚基或者1，3_苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基 团取代；R1为下式所示的基团R4-X1-
74
其中X1 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)， N (R5) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者 (1-8C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面 定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0) -(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N, N-二 (R5)氨磺酰基，N，N-二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N(Rs) ,R5-SO2N(R5)-(1-3C)烷基， R5-CON (R5), R5-CON (R5) - (1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0-(1-3C) 烷基，氰基，氨基，(R6)-氨基，二 (R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或 者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当X1 选自 0，SO，S02，N (R5)，CO, CON (R5)，N (R5) CO, SO2N (R5)，N (R5) SO2, OC (R5) 2 和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C) 烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(0)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基， R5-CON(R5)-(1-3C)烷基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NC0_(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基， (R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷 基；或者R1为下式所示的基团Q1-X2-其中X2 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2，N (R7)，N [C (0) R7]，N [C (0) N (R7) 2]，N [C (0) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所 述杂环基或者所述杂环基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪 基，且所述杂芳基或者所述杂芳基_ (1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷 基，吗啉基，哌嗪基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C) 烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1_6C)烷 基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基] 氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基或者杂环基-(1_6C) 烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；每个R2基团为甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，溴或者氯；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3
基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W如上述章节(a)至(b)中任一章节中所适当定义；J如上述章节(C)至(d)中任一章节中所适当定义；G1, G2, G3和G4如上述章节(e)至(j)中任一章节中所适当定义；环A如上述章节(k)至(U)中任一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(1)至(U)中任一章节中所适当定义；R1如上述章节(ν)至(ee)中任一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(X)至 (ee)中任一章节中所适当定义；R2如上述章节(ff)至(kk)中任一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(gg)至 (kk)中任一章节中所适当定义；及R3如上述章节(11)至(qq)中任一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(mm)至 (qq)中任一章节中所适当定义。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W如上述章节(a)至(b)中任一章节中所适当定义；J如上述章节(C)至(d)中任一章节中所适当定义；G1, G2, G3和G4如上述章节(e)至(j)中任一章节中所适当定义；环A如上述章节(k)至(U)、(rr)和(ss)中任一章节中所适当定义，尤其是如上 述章节⑴至(u)、(rr)和(ss)中任一章节中所适当定义；R1如上述章节(ν)至(ee)和(tt)至(bbb)中任一章节中所适当定义，尤其是如 上述章节(χ)至(ee)和(yy)至(bbb)中任一章节中所适当定义；R2如上述章节(ff)至(kk)、(ccc)和(ddd)中任一章节中所适当定义，尤其是如 上述章节(gg)至(kk)、(ccc)和(ddd)中任一章节中所适当定义；及R3如上述章节(11)至(qq)中任一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(mm)至 (qq)中任一章节中所适当定义。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W如上述章节(a)至(b)中任一章节中所适当定义；J如上述章节(C)至(d)中任一章节中所适当定义；G1, G2, G3和G4如上述章节(e)至(j)中任一章节中所适当定义；环A如上述章节(k)至(u)、(rr)、(ss)、(eee)和(fff)中任一章节中所适当定 义，尤其是如上述章节(1)至(u)、(rr)、(ss)、(eee)和(fff)中任一章节中所适当定义；R1如上述章节(ν)至(ee)、(tt)至(bbb)和(ggg)至(j j j)中任一章节中所适当 定义，尤其是如上述章节(χ)至(ee)、(yy)至(bbb)和(ggg)至(jjj)中任一章节中所适 当定义；R2如上述章节(ff)至(kk)、(ccc)、(ddd)、(kkk)和(111)中任一章节中所适当 定义，尤其是如上述章节(gg)至(kk)、(ccc)、(ddd)、(kkk)和(111)中任一章节中所适当 定义；及R3如上述章节(11)至(qq)和(_)中任一章节中所适当定义，尤其是如上述章 节(mm)至(qq)和(_)中任一章节中所适当定义。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W如上述章节(a)至(b)中任一章节中所适当定义；J如上述章节(C)至(d)中任一章节中所适当定义；G1、G2, G3和G4如上述章节(e)至(j)和(nnn)中任一章节中所适当定义；环A 如上述章节(k)至(u)、(rr)、(ss)、(eee)、(fff)及(ooo)至(ttt)中任一 章节中所适当定义，尤其是如上述章节(1)至(U)、(rr), (ss)、(eee)、(fff)及(ooo)至(ttt)中任一章节中所适当定义；R1 如上述章节(ν)至(ee)、(tt)至(bbb)、(ggg)至(jjj)及(uuu)至(xxx)中 任一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(X)至(ee)、(yy)至(bbb)、(ggg)至(jjj)及 (uuu)至(xxx)中任一章节中所适当定义；R2 如上述章节(ff)至(kk)、(ccc)、(ddd)、(kkk)、(111)及(yyy)至(cccc)中任 一章节中所适当定义，尤其是如上述章节(gg)至(kk)、(ccc)、(ddd)、(kkk)、(111)及(yyy) 至(cccc)中任一章节中所适当定义；及R3如上述章节(11)至(qq)、(_)、(dddd)和(eeee)中任一章节中所适当定义， 尤其是如上述章节(mm)至(qq)、(_)、(dddd)和(eeee)中任一章节中所适当定义。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0或者 S;G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为苯基，吡唑-4-基或者吡啶-3-基，其中所述环基团被下列基团取代羟基 甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，2-甲氧基乙氧基， 2-乙氧基乙氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基，丙 基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨 基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，2-二甲基氨基乙基氨甲酰基，二甲 基氨基甲基氨甲酰基，氰基，氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，二甲基氨基甲基，二乙基 氨基甲基，2- 二甲基氨基乙基，2- 二乙基氨基乙基，3- 二甲基氨基丙氧基，2- 二甲基氨基乙 氧基，二甲基氨基甲氧基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吗啉代，吡咯烷-1-基 甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-(吗啉 代)乙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，4-羟基哌啶-1-羰基，1-甲基 哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者
1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述环基团任选被甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、溴 或者氯取代；或者环A为喹啉基，2，3- 二氢-1，4_苯并二氧杂环己二烯_6_基，IH-吲唑_5_基， IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基，所述喹啉基， 2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲 哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被下列基团取代羟基甲基，2-羟 基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，2-甲氧基乙氧基，2-乙氧基 乙氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基，丙基氨磺酰 基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，乙酰氨 基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，2-二甲基氨基乙基氨甲酰基，二甲基氨基甲基 氨甲酰基，氰基，氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，
2-二甲基氨基乙基，2- 二乙基氨基乙基，3- 二甲基氨基丙氧基，2- 二甲基氨基乙氧基，二甲 基氨基甲氧基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吗啉代，吡咯烷-1-基甲基，吗啉 代甲基，哌嗪-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-(吗啉代)乙基， 2-(哌嗪-1-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，4-羟基哌啶-1-羰基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧 化_哌啶-1-鐺-4-基，且所述喹啉基，2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲 唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被
甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、溴、氯、羟基或者氨基取代；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3
基团选自氢，卤素，氰基，0R9，三氟甲基，(1-4C)烷基，甲氧基，乙氧基和丙氧基，其中R9为三 氟甲基或者2，2，2_三氟乙基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为苯基，吡唑-4-基或者吡啶-3-基，其中所述环基团被下列基团取代羟基 甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，环丙基 氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，2-二甲基氨基乙基氨甲酰基， 氰基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基甲 基，吗啉代甲基，4-羟基哌啶-1-羰基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基 哌啶-4-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌 啶-1-鐺-4-基，且所述环基团任选被甲氧基取代；或者环A为喹啉基，2，3- 二氢-1，4_苯并二氧杂环己二烯_6_基，IH-吲唑_5_基， IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基，所述喹啉基， 2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲 哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被下列基团取代羟基甲基，甲 氧基甲基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰 基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，2- 二甲基氨基乙基氨甲酰基，氰基， 氨基甲基，二甲基氨基甲基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基甲基， 吗啉代甲基，4-羟基哌啶-1-羰基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌 啶-4-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌 啶-1-鐺-4-基，且所述喹啉基，2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲 唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被 甲氧基取代；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氧，卤素，0R9，三氟甲基和(1-4C)烷基，其中R9为三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH 或者 N ；J 为 0 或者 S ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为苯基，吡唑-4-基，吡啶-3-基或者噻吩-2-基，其中所述环基团被下列基
78团取代羟基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧 基，甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰 基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰 基，二甲基氨基，2- 二甲基氨基乙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基，3- 二乙基氨基 丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，吡咯烷-1-基，哌嗪-ι-基，哌 啶-4-基，吡唑-3-基，吡咯烷-1-基甲基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基氨甲酰基， 吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌 啶-1-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌 啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，3- 二甲基氨 基丙氧基，I"叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述 环基团任选被甲氧基、甲基或者氟取代；或者环A为喹啉基，2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯_6_基，IH-吲唑_5_基， IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基，所述喹啉基， 2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲 哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被下列基团取代羟基甲基，甲氧 基甲基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙 基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨 基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2- 二甲 基氨基乙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基，3- 二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰 基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，吡唑-3-基， 吡咯烷-1-基甲基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基氨甲酰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺 酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，哌啶-4-基， 1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰 基氨基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔丁氧基羰基 哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述喹啉基，2，3- 二氢-1，4-苯 并二氧杂环己二烯-6-基，IH- B引P坐-5-基，IH- B引哚_5_基，IH- B引哚_6_基，1，3_苯并二 氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被甲氧基、甲基或者氟取代；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氧，卤素，0R9，三氟甲基和(1-4C)烷基，其中R9为三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中当W为CH且J为0时；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于一个代表N ；环A为4_(羟基甲基)苯基，3_(羟基甲基)苯基，4_(甲氧基甲基)苯基，3_(甲 氧基甲基)苯基，2-(甲氧基甲基)苯基，4-(2_甲氧基乙氧基)苯基，3-(乙基磺酰基)苯 基，4-(乙基磺酰基)苯基，3-(甲基氨磺酰基)苯基，4-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-( 二甲 基氨磺酰基)苯基，4-(环丙基氨磺酰基)苯基，4-甲磺酰氨基苯基，3-乙酰氨基苯基，3-氨 甲酰基苯基，3-(甲基氨甲酰基)苯基，4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)苯基，3-(2-二甲 基氨基乙基氨甲酰基)苯基，4-氰基苯基，3-氰基苯基，3-(氨基甲基)苯基，4-(氨基甲基)
79苯基，4-( 二甲基氨基甲基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基，4-(哌 嗪-1-基)苯基，4-(哌啶-4-基)苯基，3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基，4-(吗啉代甲基) 苯基，3-(吗啉代甲基)苯基，4-(4_羟基哌啶-1-羰基)苯基，4-(哌嗪-1-基)-2-(甲 氧基)苯基，1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基，6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，1-(1_甲基哌 啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-乙基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-异丙基哌啶-4-基) 吡唑-4-基，6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基，1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡 唑-4-基，1- (1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基)吡唑-4-基，喹啉-8-基，喹啉-3-基， 喹啉-4-基，2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基， IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘-1-基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；当W为CH且J为S时；GpGyGjPG4 各自为 CH;环A为1_(哌啶-4-基)吡唑-4-基或者1-(1-叔丁氧基羰基哌啶_4_基)吡 唑-4-基；及η为0 ；当W为N且J为0时；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1- (1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基；及η为0 ；当W为N且J为S时；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1- (1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基；及η为0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中当W为CH且J为0时；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为4_(二甲基氨基甲基)苯基，3_(氨基甲基)苯基，4_(氨基甲基)苯基， 4-(乙基磺酰基)苯基，3-(甲基磺酰基)苯基，3-(乙基磺酰基)苯基，3-(甲基磺酰基氧 基)苯基，3-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)苯基，3-(2_ 二乙基氨基乙基氨甲酰基)苯基， 3_ 二甲基氨基苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，3-(甲氧基甲基)苯基，4-(羟基甲基)苯 基，4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基，3-(甲基氨甲酰基)苯基，3-(环丙基氨甲酰基)苯基， 3_乙酰氨基苯基，4-甲磺酰氨基苯基，4-(二甲基氨磺酰基)苯基，4-(环丙基氨磺酰基)苯 基，3-(环丙基氨磺酰基)苯基，3-(甲基氨磺酰基)苯基，4-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯基， 3_氨甲酰基苯基，4-氨甲酰基苯基，3-(羟基甲基)苯基，2-(甲氧基甲基)苯基，4-(甲氧 基甲基)苯基，3-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-氰基苯基，3-(氰基甲基)苯基，4-(氰基甲 基)苯基，4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)苯基，4-(3-二甲基氨基丙基氨甲酰基)苯基， 4-氰基苯基，3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基，3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)苯基， 4_ (吗啉代甲基)苯基，3-吗啉代苯基，3-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基，4-(吗啉-4-羰 基)苯基，5-吗啉代磺酰基-苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基，4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基， 4-(哌嗪-1-基)苯基，4-(哌嗪-1-基)-2-(氟)苯基，3- (4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基，3-(哌啶-4-羰基氨基)苯基，3-(吡唑-3-基)苯基，4-(哌 啶-4-基)苯基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(哌啶-1-基甲基)苯基，3-(吗啉代甲基)苯 基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(哌嗪-1-基)-2-(甲氧基)苯基，6- (3- 二甲基氨基丙氧 基)吡啶-3-基，1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(哌啶-4-基)-3-(甲基)吡唑-4-基， 1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-乙 基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1_异丙基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1_甲基-1-氧化-哌 啶-1-鐺-4-基)吡唑-4-基，6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-3-基，5-(羟基甲基)噻吩-2-基，喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3- 二氢-1，
4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基或者萘-1-基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；当W为CH且J为S时；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基 或者1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基；及η为0 ；当W为N且J为0时；GpG^GjP G4 各自为 CH;环A为1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基， 1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3- ( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基， 6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(吗啉 代甲基)苯基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-吗啉代苯基，3-甲基磺酰基苯基， 3_ (吗啉代甲基)苯基，4-(哌嗪-1-基)苯基，4-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-乙基磺酰基 苯基，3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基，3-二甲基氨基苯基，3-(氰基甲基)苯基，3-(甲氧基 甲基)苯基，3-甲基磺酰基氧基苯基或者4-(氰基甲基)苯基；及η为0;当W为N且J为S时；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基或者1_(哌啶_4_基)吡 唑-4-基；及η为0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0 ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为4_(二甲基氨基甲基)苯基，3_(氨基甲基)苯基，4_(氨基甲基)苯基， 4_(乙基磺酰基)苯基，3_(乙基磺酰基)苯基，3-(2_ 二甲基氨基乙基氨甲酰基)苯基， 4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，3-(甲氧基甲基)苯基，4-(羟基甲基)苯基，3-(甲基氨甲酰 基)苯基，3-乙酰氨基苯基，4-甲磺酰氨基苯基，4- ( 二甲基氨磺酰基)苯基，4-(环丙基氨 磺酰基)苯基，3-(甲基氨磺酰基)苯基，3-氨甲酰基苯基，3-(羟基甲基)苯基，2-(甲氧基
81甲基)苯基，4_(甲氧基甲基)苯基，3-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-氰基苯基，4-(2_二甲基 氨基乙基氨甲酰基)苯基，4-氰基苯基，3_(吡咯烷-1-基甲基)苯基，4_(吗啉代甲基)苯 基，3-(哌嗪-1-基)苯基，4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基，4-(哌嗪-1-基)苯基，4-(哌 啶-4-基)苯基，3-(吗啉代甲基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(哌嗪-1-基)-2-(甲 氧基)苯基，6- (3- 二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基，1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基，1- (1-叔 丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-乙基哌 啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1_异丙基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1_甲基-1-氧化-哌 啶-1-鐺-4-基)吡唑-4-基，6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹 啉-4-基，2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基， IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘-1-基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3
基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH;J 为 0;G1, G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中不多于一个代表N ；环A为4_(二甲基氨基甲基)苯基，3_(氨基甲基)苯基，4_(氨基甲基)苯基， 4-(乙基磺酰基)苯基，3-(甲基磺酰基)苯基，3-(乙基磺酰基)苯基，3-(甲基磺酰基氧 基)苯基，3-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)苯基，3-(2_ 二乙基氨基乙基氨甲酰基)苯基， 3_ 二甲基氨基苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，3-(甲氧基甲基)苯基，4-(羟基甲基)苯 基，4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基，3-(甲基氨甲酰基)苯基，3-(环丙基氨甲酰基)苯基， 3_乙酰氨基苯基，4-甲磺酰氨基苯基，4-(二甲基氨磺酰基)苯基，4-(环丙基氨磺酰基)苯 基，3-(环丙基氨磺酰基)苯基，3-(甲基氨磺酰基)苯基，4-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯基， 3_氨甲酰基苯基，4-氨甲酰基苯基，3-(羟基甲基)苯基，2-(甲氧基甲基)苯基，4-(甲氧 基甲基)苯基，3-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-氰基苯基，3-(氰基甲基)苯基，4-(氰基甲 基)苯基，4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)苯基，4-(3-二甲基氨基丙基氨甲酰基)苯基， 4-氰基苯基，3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基，3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)苯基， 4_ (吗啉代甲基)苯基，3-吗啉代苯基，3-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基，4-(吗啉-4-羰 基)苯基，5-吗啉代磺酰基-苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基，4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基， 4-(哌嗪-1-基)苯基，4-(哌嗪-1-基)-2-(氟)苯基，3- (4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基， 3- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基，3-(哌啶-4-羰基氨基)苯基，3-(吡唑-3-基)苯基，4-(哌 啶-4-基)苯基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(哌啶-1-基甲基)苯基，3-(吗啉代甲基)苯 基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(哌嗪-1-基)-2-(甲氧基)苯基，6- (3- 二甲基氨基丙氧 基)吡啶-3-基，1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(哌啶-4-基)-3-(甲基)吡唑-4-基， 1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1-乙 基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1_异丙基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(1_甲基-1-氧化-哌 啶-1-鐺-4-基)吡唑-4-基，6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-3-基，5-(羟基甲基)噻吩-2-基，喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基或者萘-1-基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3
基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH;J为 S;G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基或者1_(哌啶_4_基)吡 唑-4-基；η 为 0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 S ；GpGyGjPG4 各自为 CH;环A为1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基 或者1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基；η 为 0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡嗪衍生物，其中W 为 N ；J 为 0 ；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1- (1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基；η 为 0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡嗪衍生物，其中W 为 N ；J 为 0 ；GpG^GjP G4 各自为 CH;环A为1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基， 1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3- ( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基， 6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(吗啉 代甲基)苯基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-吗啉代苯基，3-甲基磺酰基苯基， 3_ (吗啉代甲基)苯基，4-(哌嗪-1-基)苯基，4-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-乙基磺酰基 苯基，3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基，3-二甲基氨基苯基，3-(氰基甲基)苯基，3-(甲氧基 甲基)苯基，3-甲基磺酰基氧基苯基或者4-(氰基甲基)苯基；
η 为 0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡嗪衍生物，其中W 为 N ；J 为 S ；GpG^GjP G4 各自为 CH;环A为1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基；η 为 0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物和吡嗪衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0 ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为苯基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻唑-5-基，IH-I，2，3-三 唑-4-基或者3Η-1，2，3-三唑-5-基环，其中所述环基团被下列基团取代羟基甲基，2-羟 基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基，2-甲氧基乙酰基，羟基乙酰基，2-羟 基丙酰基，2-氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲 基氨基丁氧基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰 基，环丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨 基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨 基，2- 二甲基氨基乙基氨甲酰基，3- 二甲基氨基丙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰 基，3-二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-( 二甲基 氨基)乙氧基，2-( 二乙基氨基)乙氧基，3-( 二甲基氨基)丙氧基，3-( 二乙基氨基)丙氧 基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡 唑-3-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷基，1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基， 咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基，1，4-二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3. 2. 1] 辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3，4，6，7，8， 8a-六氢-IH-吡咯并[2，l-c]吡嗪基，卩比咯烷-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基吡咯 烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧 基，2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基， 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基 甲基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌 啶-3-基甲氧基，2-(1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基，3-(1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌 啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基，氮杂环丁烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙 基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基， 2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)丙基，2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基，3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰 基哌啶-4-基，1-甲氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌 啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨甲酰基)-1_甲基-吡咯烷-3-基，
843-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，2- (1-甲基哌啶-2-基)乙氧基， 3-(1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙基，2-(1_甲基-哌 嗪-4-基)乙氧基，3-(1-甲基-哌嗪-4-基)丙氧基，2-(1-甲基-哌嗪-4-基)乙基， 3- (1-甲基-哌嗪-4-基)丙基，3- (1-磺酰基-哌嗪-4-基)丙氧基，3- (1-甲基磺酰基哌 嗪-4-基)-丙氧基，3- (1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，(1R，5S) -8-氮杂二环 [3.2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2Ε)-4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)丁-2-烯-1-基]氧基， (3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-吗啉 代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基，2-(哌嗪-4-基)乙氧基，2-(哌 啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6-二甲基哌嗪-4-基) 丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑啉-1-基)乙基 氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨甲酰基，2-(吡咯 烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨甲酰基，2- (3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，4- (2- 二 甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基，2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基羰基，5-(吗啉基 甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基，2-(3，3-二氟吡咯 烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八 氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1-二甲基氨基环己-1-基甲基氨甲酰基，2-吗啉代乙基氨甲 酰基，2-(1Η-咪唑基)乙基氨甲酰基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰基，1-(吡啶-4-基) 哌嗪-4-基羰基，1，4- 二氮杂环庚烷基羰基，1-(N- 二甲基氨甲酰基甲基)哌嗪-4-基羰基， 1_(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基 羰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰 基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-(2-甲氧基乙 基)哌啶-4-基氨甲酰基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌 啶-4-羰基氨基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔丁 氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述环基团任选被甲基、 甲氧基、乙氧基、氟或者羟基甲基取代； 或者环A为喹啉基，2，3- 二氢-1，4_苯并二氧杂环己二烯_6_基，IH-吲唑_5_基， IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基，所述喹啉基， 2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲 哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被下列基团取代羟基甲基，2-羟 基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基，2-甲氧基乙酰基，羟基乙酰基，2-羟 基丙酰基，2-氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲 基氨基丁氧基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰 基，环丙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨 基，乙酰氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨 基，2- 二甲基氨基乙基氨甲酰基，3- 二甲基氨基丙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰 基，3-二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-( 二甲基 氨基)乙氧基，2-( 二乙基氨基)乙氧基，3-( 二甲基氨基)丙氧基，3-( 二乙基氨基)丙氧 基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡 唑-3-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷基，1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基，1，4-二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3. 2. 1] 辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3，4，6，7，8， 8a-六氢-IH-吡咯并[2，l-c]吡嗪基，卩比咯烷-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基吡咯 烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧 基，2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基， 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基 甲基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌 啶-3-基甲氧基，2-(1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基，3-(1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌 啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基，氮杂环丁烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙 基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基，
2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)丙基，2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基，3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰 基哌啶-4-基，1-甲氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌 啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨甲酰基)-1_甲基-吡咯烷-3-基， 3_ (吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基，
3-(1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙基，2-(1_甲基-哌 嗪-4-基)乙氧基，3-(1-甲基-哌嗪-4-基)丙氧基，2-(1-甲基-哌嗪-4-基)乙基， 3- (1-甲基-哌嗪-4-基)丙基，3- (1-磺酰基-哌嗪-4-基)丙氧基，3- (1-甲基磺酰基哌 嗪-4-基)-丙氧基，3- (1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，(1R，5S) -8-氮杂二环 [3.2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2Ε)-4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)丁-2-烯-1-基]氧基， (3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-吗啉 代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基，2-(哌嗪-4-基)乙氧基，2-(哌 啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6-二甲基哌嗪-4-基) 丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑啉-1-基)乙基 氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨甲酰基，2-(吡咯 烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨甲酰基，2- (3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，4- (2- 二 甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基，2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基羰基，5-(吗啉基 甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基，2-(3，3-二氟吡咯 烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八 氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1- 二甲基氨基环己-1-基甲基氨甲酰基，2-吗啉代乙基氨甲 酰基，2-(1Η-咪唑基)乙基氨甲酰基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰基，1-(吡啶-4-基) 哌嗪-4-基羰基，1，4_二氮杂环庚烷基羰基，1-(N-二甲基氨甲酰基甲基)哌嗪-4-基羰基， 1_(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基 羰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰 基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-(2-甲氧基乙 基)哌啶-4-基氨甲酰基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌 啶-4-羰基氨基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，3- 二甲基氨基丙氧基，1-叔 丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述喹啉基，2，3- 二 S-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被甲基、甲氧基、乙氧基、氟或者羟基甲基取代；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3 基团选自氢，氟，溴，氯，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为甲基或者三氟甲基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH;J 为 0 ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为苯基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻唑-5-基，IH-I，2，3-三 唑-4-基或者3Η-1，2，3-三唑-5-基环，其中所述环基团被下列基团取代羟基甲基，2-羟 基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基，2-甲氧基乙酰基，3-甲氧基丙酰基， 3-甲氧基-2-甲基-丙酰基，羟基乙酰基，2-羟基丙酰基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基， 3-甲基氨基丙基氨甲酰基，2-甲基氨基乙基氨甲酰基，2-二甲基氨基乙基-N-甲基氨甲酰 基，2-氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲基氨基 丁氧基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙 基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰 氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2- 二 甲基氨基乙基氨甲酰基，3- 二甲基氨基丙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基，3- 二 乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-( 二甲基氨基)乙 氧基，2-( 二乙基氨基)乙氧基，3-( 二甲基氨基)丙氧基，3-( 二乙基氨基)丙氧基，吡咯 烷-1-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡唑-3-基， 四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉 基，氮杂环庚烷基，4-氨基氮杂环庚烷-1-基羰基，氮杂环庚烷-4-基氧基，4-(哌啶-4-基) 哌啶-1-基羰基，IH-咪唑基，1，4-二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷 基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3，4，6，7，8，8a_六 氢-IH-吡咯并[2，l-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷_3_基羰基，2，8-二氮杂螺 [4. 5]癸烷-8-基羰基，3,9- 二氮杂螺[5. 5]十一烷-3-基羰基，(1S，4S) -3,6- 二氮杂二环 [2. 2. 1]庚烷-6-基羰基，3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基甲基，(3S)-3-氨基 哌啶-1-基羰基，[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基氨甲酰基，4，9- 二氮杂螺[5. 5]十一烷-4-基 羰基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3,4-c]吡咯_5_基羰基，(3R)-3-(2-氨基乙基) 哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲 基吡咯烷-3-基甲氧基，吡咯烷-3-基氧基，吡咯烷-2-基氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧基， 2-(1_甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基， 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基甲 基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌啶-3-基 甲氧基，2-(1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基，3-(1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌啶-3-基 氨甲酰基，(3R)-哌啶-3-基甲基氨甲酰基，哌啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基， 氮杂环丁烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁 烷-3-基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基，2- (3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3- (3-羟
87基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(3_羟基甲基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(2_羟基甲基-吡咯 烷-1-基)丙基，2-(2_羟基甲基-吡咯烷-1-基)乙基，2-(4_羟基哌啶-1-基)乙基， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-甲氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基 乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨 甲酰基)-1_甲基-吡咯烷-3-基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基， 2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基，3-(1，1_ 二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，2_(哌 嗪-1-基)乙基，2-(1_甲基-哌嗪-4-基)乙氧基，3-(1_甲基-哌嗪-4-基)丙氧基， 2-(1-甲基-哌嗪-4-基)乙基，3-(1_甲基-哌嗪-4-基)丙基，(1-甲基-哌嗪-4-基) 羰基，3-(1_磺酰基-哌嗪-4-基)丙氧基，3-(1_甲基磺酰基哌嗪-4-基)-丙氧基，1-(甲基 磺酰基)哌啶-4-基，1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基，1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(甲 氧基甲基羰基)哌啶-4-基，3-(1，1_二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，(lR，5S)-8-氮 杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2E) -4- (1，1- 二氧化硫吗啉_4_基)丁 -2-烯-1-基] 氧基，(3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基， 2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2- (2-吗啉代乙氧基)乙氧基，3-[ (3R，5S) -3，5- 二甲 基哌嗪-1-基]丙氧基，(3S，5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基氧基，(3S，4R)-3-甲基 氨基四氢吡喃-4-基氧基，4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基羰基，2-(哌嗪-4-基)乙氧 基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6_ 二甲基 哌嗪-4-基)丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑 啉-1-基)乙基氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨 甲酰基，2-(吡咯烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨甲酰基，2- (3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨 甲酰基，4- (2- 二甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基，2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基 羰基，5-(吗啉基甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基， 2_ (3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4， 4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1_ 二甲基氨基环己基甲基氨甲酰基， 2-吗啉代乙基氨甲酰基，2-(1Η-咪唑基)乙基氨甲酰基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰 基，1-(吡啶-4-基)哌嗪-4-基羰基，1，4- 二氮杂环庚烷基羰基，1-(N-甲基氨甲酰基甲 基)哌嗪-4-基羰基，1-(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯 并[2，l-c]吡嗪-1-基羰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡 咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，4-(氨基甲基)哌啶-1-基羰基，3-氨基吡咯 烷-1-基羰基，3-甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，哌啶-4-基-N-甲基氨甲酰基，4-甲基氨 基哌啶-1-基羰基，4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，4-甲基氨基环己基羰基，吡咯 烷-3-基氨甲酰基，4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基，1_( 二甲基氨甲酰基甲基)哌 嗪-4-基羰基，5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基)哌 啶-4-基，1_(甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-异丙 基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基， 1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基氨甲酰基， 1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基，4-甲基哌 嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)哌啶-4-基，3- 二甲基氨基 丙氧基，I"叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述环基团任选被一个或者多个下列基团取代甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧基甲基， 乙氧基甲基，氰基，1-羟基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基氨基甲 基或者氨甲酰基；或者环A为喹啉基，2，3- 二氢-1，4_苯并二氧杂环己二烯_6_基，IH-吲唑_5_基， IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基，所述喹啉基， 2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲 哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被以上就苯基、吡唑-4-基、吡 啶-3-基、噻吩-2-基、噻唑-5-基、IH-I，2，3-三唑-4-基或者3H-1，2，3-三唑-5-基环上 的取代情况而列举的任意取代基取代；η为0、1或者2，且(R3)n基团选自下列任一基团4_氟，5-氟，6-氟，6-溴， 6_(丙-2-基)，5_溴，4，6_ 二氟，6-氯，5-甲基，6-甲基，6-三氟甲氧基，5-三氟甲基，6-甲 氧基，7-甲基，6，7- 二氟，7-氟，5-甲氧基，7-甲氧基，4-甲氧基，4-氰基，7-氰基，7-羟基 甲基或者7-甲基氨甲酰基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0 ；G1, G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中不多于一个代表N ；环A为苯基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻唑-5-基，1Η-1，2，3_三 唑-4-基或者3Η-1，2，3-三唑-5-基环，其中所述环基团被下列基团取代羟基甲基，2-羟 基乙基，3-羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基，2-甲氧基乙酰基，3-甲氧基丙酰基， 3-甲氧基-2-甲基-丙酰基，羟基乙酰基，2-羟基丙酰基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基， 3-甲基氨基丙基氨甲酰基，2-甲基氨基乙基氨甲酰基，2-二甲基氨基乙基-N-甲基氨甲酰 基，2-氨基乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲基氨基 丁氧基，2-甲氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙 基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰 氨基，氨甲酰基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2- 二 甲基氨基乙基氨甲酰基，3- 二甲基氨基丙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基，3- 二 乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-( 二甲基氨基)乙 氧基，2-( 二乙基氨基)乙氧基，3-( 二甲基氨基)丙氧基，3-( 二乙基氨基)丙氧基，吡咯 烷-1-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡唑-3-基， 四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉 基，氮杂环庚烷基，4-氨基氮杂环庚烷-1-基羰基，氮杂环庚烷-4-基氧基，4-(哌啶-4-基) 哌啶-1-基羰基，IH-咪唑基，1，4-二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷 基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3，4，6，7，8，8a_六 氢-IH-吡咯并[2，l-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷_3_基羰基，2，8-二氮杂螺 [4. 5]癸烷-8-基羰基，3，9-二氮杂螺[5. 5]十一烷_3_基羰基，(1S，4S)-3，6-二氮杂二环 [2. 2. 1]庚烷-6-基羰基，3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基甲基，(3S)-3-氨基 哌啶-1-基羰基，[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基氨甲酰基，4，9- 二氮杂螺[5. 5]十一烷-4-基
89羰基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3,4-c]吡咯_5_基羰基，(3R)-3-(2-氨基乙基) 哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲 基吡咯烷-3-基甲氧基，吡咯烷-3-基氧基，吡咯烷-2-基氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧基， 2-(1_甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，
2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基甲 基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌啶-3-基 甲氧基，2- (1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基，3- (1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌啶-3-基 氨甲酰基，(3R)-哌啶-3-基甲基氨甲酰基，哌啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基， 氮杂环丁烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁 烷-3-基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基，2- (3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3- (3-羟 基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(3_羟基甲基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(2_羟基甲基-吡咯 烷-1-基)丙基，2-(2_羟基甲基-吡咯烷-1-基)乙基，2-(4_羟基哌啶-1-基)乙基，
3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-甲氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基 乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨 甲酰基)-I-甲基_吡咯烷-3-基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基， 2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基，3-(1，1_ 二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，2_(哌 嗪-1-基)乙基，2-(1_甲基-哌嗪-4-基)乙氧基，3-(1_甲基-哌嗪-4-基)丙氧基， 2- (1-甲基-哌嗪-4-基)乙基，3- (1-甲基-哌嗪-4-基)丙基，(1-甲基-哌嗪-4-基) 羰基，3-(1_磺酰基-哌嗪-4-基)丙氧基，3-(1_甲基磺酰基哌嗪-4-基)-丙氧基，1-(甲基 磺酰基)哌啶-4-基，1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基，1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(甲 氧基甲基羰基)哌啶-4-基，3-(1，1_二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，(lR，5S)-8-氮 杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2E)-4-(1，1_ 二氧化硫吗啉-4-基)丁-2-烯-1-基] 氧基，(3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基， 2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2- (2-吗啉代乙氧基)乙氧基，3- [ (3R，5S) -3，5- 二甲 基哌嗪-1-基]丙氧基，(3S，5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基氧基，(3S，4R)-3-甲基 氨基四氢吡喃-4-基氧基，4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基羰基，2-(哌嗪-4-基)乙氧 基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6_ 二甲基 哌嗪-4-基)丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑 啉-1-基)乙基氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨 甲酰基，2-(吡咯烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨甲酰基，2- (3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨 甲酰基，4- (2- 二甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基，2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基 羰基，5-(吗啉基甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基， 2_ (3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4， 4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1_ 二甲基氨基环己基甲基氨甲酰基， 2-吗啉代乙基氨甲酰基，2-(1Η-咪唑基)乙基氨甲酰基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰 基，1-(吡啶-4-基)哌嗪-4-基羰基，1,4- 二氮杂环庚烷基羰基，1-(N-甲基氨甲酰基甲 基)哌嗪-4-基羰基，1-(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯 并[2，l-c]吡嗪-1-基羰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡 咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，4-(氨基甲基)哌啶-1-基羰基，3-氨基吡咯
90烷-1-基羰基，3-甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，哌啶-4-基-N-甲基氨甲酰基，4-甲基氨 基哌啶-1-基羰基，4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，4-甲基氨基环己基羰基，吡咯 烷-3-基氨甲酰基，4_(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基，1_( 二甲基氨甲酰基甲基)哌 嗪-4-基羰基，5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基)哌 啶-4-基，1_(甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-异丙 基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基， 1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基氨甲酰基， 1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基，4-甲基哌 嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)哌啶-4-基，3- 二甲基氨基 丙氧基，I"叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述环 基团任选被一个或者多个下列基团取代甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧基甲基， 乙氧基甲基，氰基，1-羟基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基氨基甲 基或者氨甲酰基；η为0、1或者2，且(R3)n基团选自下列任一基团4_氟，5-氟，6-氟，6-溴， 6_(丙-2-基)，5_溴，4，6_ 二氟，6-氯，5-甲基，6-甲基，6-三氟甲氧基，5-三氟甲基，6-甲 氧基，7-甲基，6，7- 二氟，7-氟，5-甲氧基，7-甲氧基，4-甲氧基，4-氰基，7-氰基，7-羟基 甲基或者7-甲基氨甲酰基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡嗪衍生物，其中W 为 N ；J 为 0 ；GpGyGjPG4 各自为 CH;环A为1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基， 1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3- ( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基， 6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(吗啉 代甲基)苯基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-吗啉代苯基，3-甲基磺酰基苯基， 3_ (吗啉代甲基)苯基，4-(哌嗪-1-基)苯基，4-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-乙基磺酰基 苯基，3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基，3-二甲基氨基苯基，3-(氰基甲基)苯基，3-(甲氧基 甲基)苯基，3-甲基磺酰基氧基苯基，4-(氰基甲基)苯基或者3-(羧基甲基)苯基；η为1 ；及R3为氟；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡嗪衍生物，其中W 为 N ；J 为 0 ；GpGyGjPG4 各自为 CH;环A为1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基， 1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3- ( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基， 6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(吗啉 代甲基)苯基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-吗啉代苯基，3-甲基磺酰基苯基，3_ (吗啉代甲基)苯基，4-(哌嗪-1-基)苯基，4-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-乙基磺酰基 苯基，3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基，3-二甲基氨基苯基，3_(氰基甲基)苯基，3_(甲氧基 甲基)苯基，3-甲基磺酰基氧基苯基，4-(氰基甲基)苯基，3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡 唑-4-基，3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基或者3-(羧基甲基)苯基；η为0或者η为1，且如果存在R3，则R3为氟;或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡嗪衍生物，其中W 为 N ；J为 S;GpGyGjPG4 各自为 CH;环A为1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基或者3_ (吗啉代)苯基；η 为 0 ；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0 ；GpGyGjPG4 各自为 CH;环A为在1位被R1基团取代且任选被1个或者2个R2基团取代的吡唑_4_基环，其中R1基团选自2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，2-甲氧基乙基，3_甲 氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-甲基氨基乙基，3-甲基氨基丙基，4-甲基氨基丁基，2-二甲 基氨基乙基，3- 二甲基氨基丙基，4- 二甲基氨基丁基，氮杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环 丁烷-3-基，1-乙基氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，1-乙基吡 咯烷-3-基，5-(Ν-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-甲基-5-(Ν-甲基氨甲酰基)吡咯 烷-3-基，哌啶-3-基，1-甲基哌啶-3-基，1-乙基哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基哌 啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，4-氰基甲基哌啶-4-基，1-(氨甲酰基 甲基)哌啶-4-基，1-(N-甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基) 哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基， 8-甲基-8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基，1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(乙氧基羰基) 哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙酰基)哌 啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧 基丙酰基)哌啶-4-基，1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基，1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰 基]哌啶-4-基，1-(2-甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基，1-(3-甲基氨基丙酰基)哌啶-4-基， 1-(2_ 二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基，1-(3_ 二甲基氨基丙酰基)哌啶-4-基，1-(2_乙 酰氨基乙酰基)哌啶-4-基，1-(3-乙酰氨基丙酰基)哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，氮杂 环丁烷-3-基甲基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲基，1-乙基氮杂环丁烷-3-基甲基，吡咯 烷-3-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-乙基吡咯烷-3-基甲基，哌啶-3-基甲基，1-甲 基哌啶-3-基甲基，1-乙基哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-乙 基哌啶-4-基甲基，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基，3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基，2-(吡咯 烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基，3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基，2-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基，3-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基) 丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(4-羟基哌 啶-1-基)乙基，3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基) 丙基，2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基和3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基，且其中任选的R2基团选自3-氰基，3-或者5-甲基，3-或者5_乙基，3，5-二甲 基，3-或者5-羟基甲基，3- (1-羟基乙基)，3-或者5-甲氧基甲基，3-甲基氨基甲基，3- 二 甲基氨基甲基，3-或者5-甲氧基，3-或者5-乙氧基，3-甲基氨基，3- 二甲基氨基，3-氨甲 酰基，3-(N-甲基氨甲酰基)和3-(N，N-二甲基氨甲酰基)；η为0或者η为1或者2，且出现的(R3)n基团选自4-、5_、6_或者7_氟，4，5_、4， 6-、4，7-、5，6-、5，7-或者 6，7- 二氟，4-、5-、6_ 或者 7-氯，4，6- 二氯，4-、5-、6_ 或者 7-溴，
4-、5-、6_或者7-氰基，4-、5-、6_或者7-甲基，4-、5_、6_或者7-乙基，4-、5_、6_或者7-异 丙基，7-羟基甲基，5-或者6-三氟甲基，4-、5-、6_或者7-甲氧基和5-或者6-三氟甲氧 基；或者Gp G2、GjPG4各自选自CH和N，条件是G1、G2、G3和G4中仅有一个为N，其中 环A为在1位被上面刚刚定义的R1基团取代且任选被1个或者2个上面刚刚定义的R2基 团取代的吡唑-4-基环，且其中η为0，从而不出现R3基团；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0 ；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为在1位被R1基团取代且任选被1个或者2个R2基团取代的吡唑_4_基环，其中R1基团选自2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基 丙基，氮杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，
5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-甲基-5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，哌 啶-3-基，1-甲基哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异 丙基哌啶-4-基，4-氰基甲基哌啶-4-基，1_(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N-甲基氨 甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基) 哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基，8-甲基-8-氮杂二环[3. 2. 1] 辛烷-3-基，1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基，1-乙酰基哌 啶-4-基，1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基 乙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基，氮杂环丁烷-3-基甲基，1-甲基 氮杂环丁烷-3-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲基哌啶-3-基 甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基哌啶-4-基甲基，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基，3-(氮杂环 丁烷-1-基)丙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(3_羟基吡咯 烷-1-基)乙基，3-(3_羟基吡咯烷-1-基)丙基，2-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基， 3-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌 啶子基丙基，2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基，3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，2-(哌嗪-1-基) 乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙
93基，且其中任选的R2基团选自3-氰基，3-甲基，5-甲基，3，5-二甲基，3-羟基甲基，
5-羟基甲基，3-(1_羟基乙基)，3_甲氧基甲基，3-甲基氨基甲基，3-甲氧基，5-甲氧基， 3-乙氧基，5-乙氧基，3- 二甲基氨基，3-氨甲酰基，3- (N-甲基氨甲酰基)和3- (N, N- 二甲 基氨甲酰基)；η为0或者η为1或者2，且出现的0 \基团选自4_氟，5_氟，6-氟，7_氟，4，
6-二氟，6，7- 二氟，6-氯，5-溴，6-溴，4-氰基，7-氰基，5-甲基，6-甲基，7-甲基，6-异丙 基，7-羟基甲基，5-三氟甲基，4-、5-、6_或者7-甲氧基和6-三氟甲氧基；或者Gi、G2、GjPG4各自选自CH和N，条件是G1, G2、G3和G4中仅有一个为N，其中 环A为在1位被上面刚刚定义的R1基团取代且任选被1个或者2个上面刚刚定义的R2基 团取代的吡唑-4-基环，且其中η为0，从而不出现R3基团；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0;G1, G2、G3 和 G4 各自为 CH;环A为在1位被R1基团取代且任选被1个R2基团取代的吡唑-4-基环，其中R1基团选自氮杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基， 1-甲基吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，1-甲基哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基， 1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙酰基)哌 啶-4-基，1_(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基，1-(2_羟基乙基)哌啶-4-基， 1-{(25)-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基和1-甲基哌啶-4-基甲 基，且其中任选的R2基团选自3-甲基，5-甲基，3-羟基甲基，3-甲氧基甲基，3-甲氧 基，5-甲氧基，3-乙氧基和5-乙氧基；η为0或者η为1，且如果存在R3基团，则R3基团选自4_氟，5-氟，7-氟，4-氰基，
7-甲基和7-甲氧基；或者其药用盐。具体的另一组本发明化合物为上述式I的吡啶衍生物，其中W 为 CH ；J 为 0 ；G”G2、GjPG4 各自为 CH;环A为1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基， 3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-羟基甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡 唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(哌 啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基)吡唑-4-基， 3-甲氧基甲基-l-[l_[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]吡唑-4-基，3-甲氧基甲 基-1-(1-(N-甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-羟基甲基-1-(1-(N，N-二 甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)吡 唑-4-基或者3-羟基甲基-l-[l-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]吡唑-4-基；
η为0或者1，且当η为1时，R3为4-氟，4-氰基或者7_甲氧基；
衍生物。
生物
甲酮； 啶-2-胺；
或者其药用盐。
具体的本发明化合物为例如下文所述实施例中公开的式I的吡啶衍生物和吡嗪
例如，具体的本发明化合物为选自下列任意一种的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍苯基]甲醇；苯基]-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]甲醇；
1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺； IH-吲唑-5-基)吡啶-2-胺 IH-吲哚-5-基)吡啶-2-胺 IH-吲哚-6-基)吡啶-2-胺 萘-1-基)吡啶-2-胺；
2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)吡
3- (1，3-苯并噻唑-2-基)-5-3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-
3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_ 3-(1，3_
苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-
苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-苯并噁唑-2-基)-5-
2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-苯基)吡啶-2-胺；
3-乙基磺酰基苯基)吡啶-2-胺；
3-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺； 3_(吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-胺； 喹啉-3-基)吡啶-2-胺；
4-乙基磺酰基苯基)吡啶-2-胺； 4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺； 喹啉-4-基)吡啶-2-胺； 6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-2-胺； 喹啉-8-基)吡啶-2-胺； 苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_乙基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺； 苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_异丙基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡
啶-2-胺；3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基)吡 唑-4-基]吡啶-2-胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶_4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[2-(甲氧基甲基)苯基]吡啶_2_胺3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]吡啶_2_胺3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶_2_胺
3-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶-2-胺；
3-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺；
3-1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-胺；
3-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[4-( 二甲基氨基甲基)苯基]吡啶-2-胺；
3-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[4-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-胺；
3-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺；
3-1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[6-(3_ 二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]吡啶-2_胺；
3-4，6-二氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺
3-4--氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-5--溴-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-5--氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-5--甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-6--溴-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-6--氯-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-6--氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-6-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[l- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺
3-6--甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-6--氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺；
3-6--氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]苯甲腈；
3-6--氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺；
3-6--氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
3-6--氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-6--氨基-5- (1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺；
3-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；
3-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺；
4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]苯甲腈；4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_N_ (2_ 二甲基氨基乙基)苯 甲酰胺；4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_N_环丙基-苯磺酰胺；5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_2_胺；5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]_3-[5-(三氟甲基)_1，3_苯并噁 唑-2-基]吡啶-2-胺；5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]_3-[6-(三氟甲氧基)-1，3_苯并噁 唑-2-基]吡啶-2-胺；5-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_2_胺；5-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_2_胺；N-[3-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]苯基]乙酰胺；N-[4-[6-氨基-5-(1,3-苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]苯基]甲磺酰胺；4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]哌啶+羧 酸叔丁酯；4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]哌啶+羧 酸叔丁酯；及4-[4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]吡唑基]哌啶羧 酸叔丁酯；或者其药用盐。其它具体的本发明化合物为选自下列任意一种的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍 生物3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(2_氟_4-(哌嗪-1-基)_苯基)吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(哌啶-1-基)苯基]吡啶_2_胺；2-[3-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]苯基]乙腈；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-甲基磺酰基苯基)吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-吗啉代苯基)吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-二甲基氨基苯基)吡啶_2_胺；2-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]苯基]乙腈；甲磺酸[3-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]苯基]酯；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_3_基]吡啶_2_胺；3_(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶_2_胺；4-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-(2_羟基乙基)苯 磺酰胺；5-(3-甲基磺酰基苯基)-3-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；5- (3-吗啉代苯基)-3-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺；[5-(6-氨基_5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)噻吩_2_基]甲醇；
97
3-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-甲基-苯磺酰胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-环丙基-苯甲酰 胺；[4-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]_(4_羟基哌 啶-1-基)甲酮；4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯甲酰胺；5-(2_甲基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-3_(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)-吡 啶-2-胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯甲腈；[4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-吗啉代-甲 酮；5- (3-吗啉代磺酰基苯基)-3-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_ (2-吗啉代乙基) 苯甲酰胺；3-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-(2_ 二乙基氨基乙 基)苯甲酰胺；2-[4-(6-氨基_5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]乙腈；4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_ (3- 二甲基氨基丙 基)苯甲酰胺；5-[4-(吗啉代甲基)苯基]-3-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；[3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-(4_甲基哌 嗪-1-基)甲酮；3_(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)_5_[3_(哌啶基甲基)苯基]吡啶_2_胺；3_(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)_5_[3_(哌啶基)苯基]吡啶_2_胺；3-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N_(2_(吡咯烷基) 乙基)苯甲酰胺；5-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；3-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-(2_ 二甲基氨基乙 基)苯甲酰胺；4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_ (2-羟基乙基)苯 甲酰胺；N-[3-(6-氨基-5-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]哌啶_4_甲 酰胺；5-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；3_(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-[3_(2H-吡唑-3-基)苯基]吡啶_2_胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯甲腈；4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-(2_羟基乙基)苯 甲酰胺；5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺；
98
3-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_ (2_ 二甲基氨基乙 基)苯甲酰胺；[4- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-(4-羟基哌 啶-1-基)甲酮；3-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_(2_ 二乙基氨基乙 基)苯甲酰胺；3_(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶_2_胺；3_(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-5-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]吡啶-2-胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_环丙基-苯磺酰 胺；4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-(3_ 二甲基氨基丙 基)苯甲酰胺；[4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-吗啉代-甲 酮；5-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(噁唑并[5，4-b]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-(2_羟基乙基)苯 磺酰胺；3_(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)_5-[3-(2Η_吡唑_3_基)苯基]吡啶_2_胺；2-[4-(6-氨基_5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]乙腈；3-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N-环丙基-苯甲酰 胺；[3-(6-氨基_5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]_(4_甲基哌 嗪-1-基)甲酮；[5- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)噻吩_2_基]甲醇；3-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N_(2_(吡咯烷基) 乙基)苯甲酰胺；5-[4-(吗啉代甲基)苯基]-3-(噁唑并[5，4-b]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N- (2_吗啉代乙基) 苯甲酰胺；5-(3-吗啉代苯基)-3-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺；5- (3-吗啉代苯基)-3-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N- (2-吗啉代乙基) 苯甲酰胺；N-[3-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]哌啶_4_甲 酰胺；5-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N- (2_羟基乙基)苯 甲酰胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)—N—环丙基-苯甲酰胺；3_(噁唑并[4，5_b]吡啶-2-基)-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶_2_胺；[3-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-(4-甲基哌 嗪-1-基)甲酮；3-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N_(2_(吡咯烷基) 乙基)苯甲酰胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_环丙基-苯磺酰 胺；3_(噁唑并[4，5_b]吡啶-2-基)-5-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]吡啶-2-胺；4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_ (3- 二甲基氨基丙 基)苯甲酰胺；[4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-(4-羟基哌 啶-1-基)甲酮；
[4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-吗啉代-甲 酮；5-[4-(吗啉代甲基)苯基]-3-(噁唑并[5，4_c]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；[4- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]-(4-羟基哌 啶-1-基)甲酮；5-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(噁唑并[5，4_c]吡啶_2_基)_吡啶_2_胺；3_(噁唑并[5，4_c]吡啶-2-基)-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶_2_胺；3_(噁唑并[5，4_c]吡啶_2_基)-5_[3_(哌啶基)苯基]吡啶_2_胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_环丙基-苯甲酰 胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_N_甲基-苯磺酰胺；3- (6-氨基-5-(噁唑并[5，4-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N- (2-吗啉代乙基) 苯甲酰胺；[3-(6-氨基_5-(噁唑并[5,4-c]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯基]_(4_甲基哌 嗪-1-基)甲酮；5- (3-吗啉代苯基)-3-(噁唑并[5,4-c]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶_4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶_4-基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺；3-(1,3-苯并噻唑-2--基).-5--[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡嗪-2-胺；
3--[5-氨基 _6-(1，3-苯并噁唑_2-基)吡嗪-2-基]-N，N- 二甲基-苯磺酰胺
3-(1,3-苯并噁唑-2--基).-5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺；
3-(1,3-苯并噁唑-2--基).-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
3-(1,3-苯并噁唑-2--基).-5--[3-(哌啶-1-基)苯基]吡嗪-2-胺；
3-(1,3-苯并噁唑-2--基).-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡嗪-2-胺；
3-(1,3-苯并噁唑-2--基).-5--[4-(吗啉代甲基)苯基]吡嗪-2-胺；
3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_3_基]吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-吗啉代苯基)吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-甲基磺酰基苯基)吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪_2_胺；4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]_N，N-二甲基-苯磺酰胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-乙基磺酰基苯基)吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡嗪_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-二甲基氨基苯基)吡嗪_2_胺；2-[3-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]苯基]乙腈；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]吡嗪_2_胺；甲磺酸[3-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]苯基]酯；及2-[4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]苯基]乙腈；或者其药用盐。其它具体的本发明化合物为选自下列任意一种的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍 生物3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)-1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基] 吡啶-2-胺；[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基](1-甲基哌啶_4_基) 吡唑-3-基]甲醇；3-(4_氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺；[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基](哌啶_4_基)吡 唑-3-基]甲醇；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3_甲基_1_(哌啶_4_基)卩比唑_4_基]吡 啶-2-胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-乙氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基] 吡啶-2-胺；1-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3_苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]哌 啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(3-(卩比咯烷-1_基)丙基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶_4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(1_(吡咯烷-3-基)吡唑_4_基)吡啶_2_胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(2-甲氧基_4_ (哌嗪基)-苯基)吡啶_2_胺；3_(噁唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺；[1027]3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶_4-基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺；或者其药用盐。其它具体的本发明化合物为选自下列任意一种的式I的吡啶衍生物3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶_4_基)-IH-吡唑_4_基]吡 啶-2-胺； 3- (4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)_5_ [1_ (1_甲基哌啶~4~基)-IH-吡唑~4~基] 吡啶-2-胺；3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(3_甲基_1_(哌啶_4_基)_1Η_吡唑_4_基)吡 啶-2-胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基_1-(1_甲基哌啶_4_基)-IH-吡唑_4_基] 吡啶-2-胺；{4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑_2_基)卩比啶_3_基]_1_(1-甲基哌 啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}甲醇；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)-1_(1_甲基哌啶_4_基)-IH-吡 唑-4-基]吡啶-2-胺；3- (4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)_5_ [3_ (甲氧基甲基)(哌啶_4_基)-IH-吡 唑-4-基]吡啶-2-胺；{4-[6-氨基-5-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基](1-甲基哌 啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}甲醇；3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5_[3_(甲氧基甲基)_1_(1-甲基哌 啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；2-(4-{4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲 基)-1Η-吡唑-l-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；(2S)-1-(4-{4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲 基)-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-醇；2-(4-{4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲 基)-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；2- (4- {4- [6-氨基_5_ (1，3_苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]_3_ (羟基甲基)-IH-吡 唑-1-基}哌啶-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺；(2S) -1- (4- {4- [6_ 氨基 _5_ (1，3_ 苯并噁唑 _2_ 基)吡啶 _3_ 基]_3_ (羟基甲 基)-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-醇；2-[2-氨基-5-[3-(甲氧基甲基)-1_(1_甲基哌啶_4_基)吡唑_4_基]吡 啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-4-甲腈；2-[2-氨基-5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_3_基]_1， 3-苯并噁唑-4-甲腈；[4-[6-氨基-5-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基](1-甲基哌 啶-4-基)吡唑-3-基]甲醇；3-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3_(甲氧基甲基)-1_(1_甲基哌
102啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；1-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]-2-二甲基氨基乙酮；及2-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]乙醇；或者其药用盐。本发明的另一方面提供了制备式I化合物或者其药用盐的方法。合适的方法通过 下列代表性的方法变体来说明，其中除非另有说明，G1, G2, G3, G4、环A、J、W、η和R3具有前 面定义的任意含义。必要的原料可通过标准有机化学方法来得到。这些原料的制备结合下 列代表性的方法变体并在相应的实施例中来说明。可选择地，必要的原料可通过与所示方 法相似的在有机化学领域技术人员知识范围内的方法来得到。
合适的方法变体包括例如下列方法 (a)使式II羧酸
N NH2
II
或者其反应性衍生物，其中W和环A具有前面定义的任意含义，只是必要时对环A 上的任意官能团进行保护，在合适的酸存在下，与式III化合物反应
H2N-^G1q
(R3)n
H
ΙΠ其中G” G2、G3、G4、J、η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团 进行保护，形成式I化合物，其后除去存在的任意保护基。式II羧酸的合适反应性衍生物为例如酰卤，例如通过所述酸与无机酰氯如亚硫 酰氯的反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过所述酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应 而形成的酸酐；活性酯，例如通过所述酸与酚如五氟苯酚的反应而形成的酯，通过所述酸与 酯如三氟乙酸五氟苯基酯的反应而形成的酯，或者通过所述酸与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、 丁醇或者N-羟基苯并三唑的反应而形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过所述酸与叠氮化物 如二苯基磷酰叠氮的反应而形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过所述酸与氰化物如二 乙基磷酰基氰化物的反应而形成的氰化物；或者所述酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或 者与脲鐺化合物如2-(7_氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸盐(V)或 者与1-羟基苯并三唑的反应产物。
103[1061]适于该反应的酸为例如无机酸如盐酸、氢溴酸或者多磷酸，或者例如有机酸如乙 酸或者三氟乙酸。通常，用于该反应的酸为多磷酸，且该反应通常在下列温度范围内进行 例如50 250°C，通常在或者接近200°C。式II羧酸化合物，包括其反应性衍生物如其酯，可例如通过通常在合适的催化剂 存在下，式IV化合物与式V吡啶化合物或者吡嗪化合物的交叉偶联反应来制备，式IV化合物如下 其中环A具有前面定义的任意含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行保护， 及Y为Sn(L°)3、ZnI或者B(L) (L2)，其中L°是适于锡原子的配体，及其中可以相同或者不 同的L1和L2各自为适于硼原子的配体，式V吡啶化合物或者吡嗪化合物如下 其中L为可置换基团，L3为氢或者保护基如甲基，及W具有前面定义的任意含义，其后除去存在的任意保护基。存在于锡试剂的Sn原子上的配体L°的合适值包括例如(1-6C)烷基如正丁基。存在于有机硼试剂的硼原子上的配体L1和L2的合适值包括例如羟基或者 (1-4C)烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或者丁氧基配体。可选择地，配体 L1和L2可如此连接，从而使它们与它们所相连的硼原子一起形成环。例如，L1和L2可 一起定义为氧基-(2-4C)亚烷基-氧基，例如氧基亚乙基氧基，氧基三亚甲基氧基或 者-O-C (CH3) 2C (CH3) 2-0_，从而使它们与它们所相连的硼原子一起形成环状硼酸酯基团。特 别合适的有机硼试剂包括例如其中L1和L2各自为羟基、异丙氧基或者乙基或者L1和L2 — 起定义为式-O-C (CH3) 2C (CH3) 2-0-基团的化合物。合适的可置换基团L为例如卤素基团如氯，溴，碘基团或者三氟甲磺酰基。交叉偶联反应的合适催化剂包括例如金属催化剂如钯(0)，钯(II)，镍(0)或者镍 (II)催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)，二氯化钯(II)，二溴化钯(II)，二(三苯基膦) 二氯化钯(II)，四(三苯基膦)镍(0)，二氯化镍(II)，二溴化镍(II)，二(三苯基膦)二 氯化镍(II)，[1，1，- 二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或者三(二亚苄基丙酮) 二钯。任选地，催化剂可通过一种或者多种上述催化剂与三烷基膦如三正丁基膦或者三环 己基膦的反应而原位形成。通常，该反应在合适的碱如碱金属碳酸盐或者氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者 氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或者氟化铯)或者有机碱如吡啶、4-二甲基氨基吡 啶、三乙胺或者N-甲基吗啉存在下进行。[1075]该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺，水，四氢呋喃，1， 4- 二氧杂环己烷，1,2- 二甲氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，甲醇或者乙醇存在下，在例如10 250°C，优选60 180°C的温度范围内进行。该交叉偶联反应也可在化合物IV的Y基团为氢的情况下进行。该反应通常在前 面定义的合适催化剂存在下进行。通常，对于该反应还存在合适的碱如碱金属碳酸盐或者 氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或者氟化铯)或 者有机碱如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或者N-甲基吗啉。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰 胺或者二甲基亚砜存在下，在例如10 250°C，优选100 180°C的温度范围内进行。该反 应的典型条件参见 Organic Letters, 2003，5，4835。式II羧酸还可使用上述偶联方法的逆向偶联方法来制备，其中式IV化合物可具 有L基团(其为前面定义的可置换基团)以代替Y基团，且式V化合物可具有Y基团(即 前面定义的Sn(L°)3、ZnI或者B(L1ML2))以代替L基团。该反应的合适条件可如上所述。式III、IV和V化合物可通过常规方法来得到或者可商购得到(在文献中是已知 的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来制备。(b)通常在前面定义的合适催化剂存在下，使式VI吡啶化合物或者吡嗪化合物与 式VII化合物进行交叉偶联反应，式VI吡啶化合物或者吡嗪化合物如下 其中L为前面定义的可置换基团，及W和环A具有前面定义的任意含义，只是必要 时对环A上的任意官能团进行保护，式VII化合物如下 其中Y为Sn(L°)3、ZnI或者B(U) (L2)，其中L°是适于锡原子的配体，及其中可以 相同或者不同的L1和L2各自为前面定义的适于硼原子的配体，且GpGyGyGpJj和R3具 有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。通常，该反应在合适的碱如碱金属碳酸盐或者氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者 氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或者氟化铯)或者有机碱如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或者吗啉存在下进行。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺，水，四氢呋 喃，1，4_ 二氧杂环己烷，1，2_ 二甲氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，甲醇或者乙醇存在下，在例 如10 250°C，优选60 180°C的温度范围内进行。该交叉偶联反应也可在化合物IV的Y基团为氢的情况下进行。该方法的合适条 件如在方法变体(a)中就式II化合物的制备所述那样。式VI化合物可例如如下制备通常在前面定义的合适催化剂存在下，使式VIII吡 啶化合物或者吡嗪化合物与式IV化合物进行交叉偶联反应，式VIII吡啶化合物或者吡嗪化合物如下 其中L为前面定义的可置换基团，PG为保护基，及W具有前面定义的任意含义，式IV化合物如下 其中Y为Sn(L°)3、ZnI或者B(U) (L2)，其中L°是适于锡原子的配体，及其中可以 相同或者不同的L1和L2各自为前面定义的适于硼原子的配体，且环A具有前面定义的任意 含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行保护，其后通过官能团相互转化将保护基PG转化成可置换基团L。合适的保护基PG为例如氢基团，其可通过溴化条件而转化成溴基团，所述溴化条 件为诸如三溴化磷或者N-溴琥珀酰亚胺，通常在合适的碱如吡啶或者三乙胺存在下，在合 适的溶剂如二氯甲烷中，且在合适的温度如-30 100°C，通常在或者接近30°C。通常，保护基PG为前面定义的可置换基团L，在这种情况下，如果式IV化合物选择 性地与位于式VIII吡啶化合物或者吡嗪化合物的4位(相对于氨基)的可置换基团反应， 则无需对保护基进行转化。该交叉偶联反应也可在化合物IV的Y基团为氢的情况下进行。该方法的合适条 件如在方法变体(a)中就式II化合物的制备所述那样。式VIII化合物可商购得到(在文献中是已知的)，或者可通过本领域已知的标准 方法来制备。式VII化合物可通过式IX化合物与硼、锡或者锌试剂反应来制备，式IX化合物如下 其中L为前面定义的可置换基团，及Gp G2, G3、G4、J、η和R3具有前面定义的任意 含义，只是必要时对任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。通常，L为卤素基团如溴或者碘基团。由杂芳基卤化物形成杂芳基硼试剂的合成方法是本领域众所周知的，例如式IX 的2-卤素取代的苯并噁唑化合物可通常在合适的碱如吡啶或者三乙胺存在下，在溶剂如 四氢呋喃中，且在-10 75°C，通常为0 30°C的温度范围内与硼试剂如联硼酸二频哪醇 酉旨(bis(pinacolato)diboron)或者乙硼烧反应。由杂芳基卤化物形成杂芳基锌试剂或者杂芳基锡试剂的合成方法也是本领域众 所周知的，例如式IX的2-卤素取代的苯并噁唑化合物可在溶剂如四氢呋喃中在-100°c 25 °C的温度范围内与烷基锂反应，然后用碘化锌或者三烷基卤化锡进行过渡金属化 (transmetallate)，形成杂芳基锌试剂或者杂芳基锡试剂。式IX化合物可商购得到(在文献中是已知的)，或者可通过本领域已知的标准方 法来制备。(C)通常在前面定义的合适催化剂存在下，使式X化合物与式IV化合物进行交叉 偶联反应，式X化合物如下 其中L为前面定义的可置换基团，及Gp G2, G3、G4、J、W、η和R3具有前面定义的任 意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，式IV化合物如下 其中Y为Sn(L°)3、ZnI或者B(U) (L2)，其中L°是适于锡原子的配体，及其中可以 相同或者不同的L1和L2各自为前面定义的适于硼原子的配体，且环A具有前面定义的任意 含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行保护，[1119]其后除去存在的任意保护基。通常，该反应在合适的碱如碱金属碳酸盐、氢氧化物或者磷酸盐或者碱土金属碳 酸盐、氢氧化物或者磷酸盐(例如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氟化铯、磷酸钠或者磷酸钾)或 者有机碱如吡啶、4- 二甲基氨基吡啶、三乙胺或者N-甲基吗啉存在下进行。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺，水，四氢呋喃，1， 4- 二氧杂环己烷，1,2- 二甲氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，甲醇或者乙醇存在下，在例如10 250°C，优选60 180°C的温度范围内进行。该交叉偶联反应也可在化合物IV的Y基团为氢的情况下进行。该方法的合适条 件如在方法变体(a)中就式II化合物的制备所述那样。式I化合物也可使用上述偶联方法的逆向偶联方法来制备，其中式IV化合物可具 有L基团(其为前面定义的可置换基团)而不是Y基团，且式X化合物可具有Y基团(即 前面定义的Sn(L°)3、ZnI或者B(L1ML2))而不是L基团。该反应的合适条件可以是上面刚 刚描述的那些条件。式X化合物可在吡啶环或者吡嗪环的NH2I具有保护基。这种受保护 的NH2的合适实例包括例如二(叔丁氧基羰基)氨基或者2，5_ 二甲基吡咯-1-基。式X化合物可使用与前面方法变体(a)中所述相似的方法来制备。例如，可使式 XI羧酸或者其如前面定义那样的反应性衍生物与式III化合物反应，
下
III其中G” G2、G3、G4、J、η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团 进行保护，形成式I化合物，其后除去存在的任意保护基。式XI羧酸的合适反应性衍生物为例如酰卤，例如通过所述酸与无机酰氯如亚硫 酰氯的反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过所述酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应 而形成的酸酐；活性酯，例如通过所述酸与酚如五氟苯酚的反应而形成的酯，通过所述酸与 酯如三氟乙酸五氟苯基酯的反应而形成的酯，或者通过所述酸与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、 丁醇或者N-羟基苯并三唑的反应而形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过所述酸与叠氮化物 如二苯基磷酰叠氮的反应而形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过所述酸与氰化物如二 乙基磷酰基氰化物的反应而形成的氰化物；或者所述酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或者与脲鐺化合物如2-(7_氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸盐(V)或 者与1-羟基苯并三唑的反应产物。适于该反应的酸为例如无机酸如盐酸、氢溴酸或者多磷酸，或者例如有机酸如乙 酸或者三氟乙酸。通常，用于该反应的酸为多磷酸，且该反应通常在下列温度范围内进行 例如50 250°C，通常在或者接近200°C。可选择地，式X化合物可如下制备使式XIa羧酸或者其如前面定义那样的反应性 衍生物与式III化合物反应，式XIa羧酸如下
其中W具有前面定义的任意含义， 式III化合物如下
(R3)n其中G” G2、G3、G4、J、η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团 进行保护，形成式Xa化合物
N NH2
Xa式Xa化合物通过与卤化剂(例如溴化剂如溴或者1-溴吡咯烷_2，5-二酮)反应 来卤化，形成式X化合物，其后除去存在的任意保护基。式XIa羧酸的合适反应性衍生物为例如酰卤，例如通过所述酸与无机酰氯如亚硫 酰氯的反应或者通过所述酸与三苯基膦和2，2，2-三氯乙腈的反应而形成的酰氯；混合酸 酐，例如通过所述酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应而形成的酸酐；活性酯，例如通过所 述酸与酚如五氟苯酚的反应而形成的酯，通过所述酸与酯如三氟乙酸五氟苯基酯的反应而 形成的酯，或者通过所述酸与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或者N-羟基苯并三唑的反应而 形成的酯；酰叠氮化物，例如通过所述酸与叠氮化物如二苯基磷酰叠氮的反应而形成的叠 氮化物；酰基氰化物，例如通过所述酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物的反应而形成的氰
109化物；或者所述酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或者与脲鐺化合物如2-(7_氮杂苯并三 唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸盐(V)或者与1-羟基苯并三唑的反应产物。适于该偶联反应的酸为例如无机酸如盐酸、氢溴酸或者多磷酸，或者例如有机酸 如乙酸或者三氟乙酸。通常，用于该反应的酸为多磷酸，且该反应通常在下列温度范围内进 行例如50 250°C，通常在或者接近150°C。化合物Xa的卤化通常在溶剂或者稀释剂例如N，N- 二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1， 4- 二氧杂环己烷，1,2- 二甲氧基乙烷，苯，卤化溶剂如二氯甲烷，氯仿或者四氯化碳存在 下，在例如-50°C 100°C，优选0°C 30 V的温度范围内进行。式XI和XIa化合物可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得到， 或者它们可商购得到(在文献中是已知的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来制备。(d)就制备其中R1为式R4-X1-基团(其中X1为N(R5)CO)的那些式I化合物而言， 通常在合适的碱存在下，式XII胺用式XIII羧酸或者其如前面定义那样的反应性衍生物进 行酰化，式XII胺如下R4-NH(Rs) XII其中R4和R5具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，式XIII羧酸如下 其中m为0、1、2或者3，及铲乂、‘‘‘ J、W、n和R3具有前面定义的任意含义，
只是必要时对任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。合适的碱为例如有机胺如吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡 啶、三乙胺、N-甲基吗啉或者二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属碳酸盐或 者氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或者氢 氧化钾。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲 烷、氯仿或者四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂环己烷，芳族溶剂如甲苯存在下进 行。通常，该反应在偶极非质子性溶剂如N，N_ 二甲基甲酰胺、N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷-2-酮或者二甲基亚砜存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 120°C，优选在或者接近环境温度。式XIII羧酸原料可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得到。
例如，使用与方法变体(c)中所述相似的方法，通常在前面定义的合适催化剂存在下，可使
110式X化合物与式XIV化合物反应，式X化合物如下 其中L为前面定义的可置换基团，及Gp G2, G3、G4、J、W、η和R3具有前面定义的任 意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，式XIV化合物如下 其中Y为Sn(L°)3、ZnI或者B(L) (L2)，其中L°是适于锡原子的配体，及其中可以 相同或者不同的L1和L2各自为前面定义的适于硼原子的配体，m为0、1、2或者3，且环A和 R2具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。通常，该反应在合适的碱如碱金属碳酸盐或者氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者 氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾)或者有机碱如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙 胺或者N-甲基吗啉存在下进行。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如N，N- 二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1， 4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，甲醇或者乙醇存在下，在例如10 250°C，优选60 180°C的温度范围内进行。该交叉偶联反应也可在化合物IV的Y基团为氢的情况下进行。该方法的合适条 件如在方法变体(a)中就式II化合物的制备所述那样。式XII和式XIV化合物可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得 到，或者它们可商购得到(在文献中是已知的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来 制备。(e)就制备其中R1为式Q1-X2-基团(其中X2为N(R7)CO)的那些式I化合物而言， 通常在前面定义的合适碱存在下，式XV胺用式XIII羧酸或者其如前面定义那样的反应性 衍生物进行酰化，式XV胺如下Q1-NH(RT)XV其中Q1和R7具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，式XIII羧酸如下 其中m为0、1、2或者3，及铲乂、‘‘‘ J、W、n和R3具有前面定义的任意含义，
只是必要时对任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂如前面就方法变体(d)定义的那些溶 剂或者稀释剂存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如O 120°C，优选在或 者接近环境温度。式XV化合物可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得到，或者 它们可商购得到(在文献中是已知的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来制备。(f)就制备其中R1为式R4-X1-基团(其中X1为0)的那些式I化合物而言，使式 XVI酚与式XVII烷化剂反应，式XVI酚如下 其中m为0、1、2或者3，及铲乂、‘‘‘ J、W、n和R3具有前面定义的任意含义， 只是必要时对任意官能团进行保护，式XVII烷化剂如下
R4-L
XVII其中L为前面定义的可置换基团，及R4具有前面定义的任意含义，只是必要时对 任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。该烷基化反应通常在前面定义的合适碱存在下进行。例如，合适的碱为例如有机 胺如吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或者二 氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属碳酸盐或者氢氧化物或者碱土金属碳酸 盐或者氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或者氢氧化钾。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲 烷，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂环己烷或者芳族溶剂如甲苯存在下进行。通常，该反应 在偶极非质子性溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或 者二甲基亚砜存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如O 150°C，通常为例
112如 50 120°C。可选择地，可置换基团L可以是羟基，在这种情况下，该反应在偶氮化合物如偶氮 二羧酸二乙或者偶氮二羧酸二叔丁酯和膦如三苯基膦的混合物存在下进行。该反应通常 在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如卤化溶剂如二氯甲烷或者醚如四氢呋喃存在下，在例如 10 150°c，优选在或者接近环境温度的温度范围内进行。式XVI化合物可使用与前面方法变体(a)中所述相似的方法来制备。例如，在合 适的酸存在下，可使式XVIII羧酸或者其如前面定义那样的反应性衍生物与式III化合物 反应，
式XVIII羧酸如下
其中m为0、1、2或者3，及环A、W和R2具有前面定义的任意含义，只是必要时对任 意官能团进行保护，式III化合物如下 其中G” G2、G3、G4、J、η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团 进行保护，形成式I化合物，其后除去存在的任意保护基。式XVIII的合适反应性衍生物为例如酰卤，例如通过所述酸与无机酰氯如亚硫酰 氯的反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过所述酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应而 形成的酸酐；活性酯，例如通过所述酸与酚如五氟苯酚的反应而形成的酯，通过所述酸与酯 如三氟乙酸五氟苯基酯的反应而形成的酯，或者通过所述酸与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁 醇或者N-羟基苯并三唑的反应而形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过所述酸与叠氮化物如 二苯基磷酰叠氮的反应而形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过所述酸与氰化物如二乙 基磷酰基氰化物的反应而形成的氰化物；或者所述酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或者 与脲鐺化合物如2-(7_氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸盐(V)或者 与1-羟基苯并三唑的反应产物。适于该反应的酸为例如无机酸如氯化氢、溴化氢或者多磷酸，或者例如有机酸如 乙酸或者三氟乙酸。通常，用于该反应的酸为多磷酸，且该反应通常在下列温度范围内进 行例如50 250°C，通常在或者接近200°C。式XVIII化合物可通过与前面方法变体(a)的原料部分中所述相似的方法来得到。例如，式XVIII吡啶羧酸或者吡嗪羧酸，包括其反应性衍生物如酯，可如下制备通常在 前面定义的合适催化剂存在下，使式XIX化合物与式V吡嗪或者其如前面定义那样的反应 性衍生物进行交叉偶联反应，式XIX化合物如下 其中Y为Sn(L°)3、ZnI或者B(L) (L2)，其中L°是适于锡原子的配体，及其中可以 相同或者不同的L1和L2各自为前面定义的适于硼原子的配体，m为0、1、2或者3，且环A和 R2具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行保护，式V吡嗪如下 其中L为前面定义的可置换基团，L3为氢或者保护基如甲基，及W具有前面定义的 任意含义，其后除去存在的任意保护基。式XVII和XIX化合物可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得 到，或者它们可商购得到(在文献中是已知的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来 制备。(g)就制备其中R1为式Q1-X2-基团(其中Q1为杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂 芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、环烷基或者环烷基-(1-6C)烷基且X2 为0)的那些式I化合物而言，使式XVI酚与式XX烷化剂反应，式XVI酚如下 其中m为0、1、2或者3，及环A、R2、G1,G2,G3> G4, J、W、η和R3具有前面定义的任意 含义，只是必要时对任意官能团进行保护，式XX烷化剂如下 Q1-L
114[1215]其中L为前面定义的可置换基团，及Q1具有上面刚刚定义的任意含义，只是必要 时对任意官能团进行保护，其后除去存在的任意保护基。该烷基化反应通常在前面定义的合适碱及前面定义的合适惰性溶剂或者稀释剂 存在下，在例如0 150°C，通常为50 120°C的温度范围内进行。可选择地，可置换基团L可以是羟基，在这种情况下，该反应在前面定义的合适脱 水剂存在下进行。式XX化合物可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得到，或者 它们可商购得到(在文献中是已知的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来制备。(h)使式XXI化合物与式III化合物反应，式XXI化合物如下 其中W和环A具有前面定义的任意含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行 保护，式III化合物如下 其中J、G1, G2, G3、G4、η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团 进行保护，得到中间体化合物或者式XXII化合物 所述中间体化合物或者式XXII化合物被合适的氧化剂氧化，形成式I化合物，其 后除去存在的任意保护基。该反应的第一步通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如醇或者酯如甲醇、乙醇、 异丙醇或者乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1， 4- 二氧杂环己烷，芳族溶剂如甲苯，偶极非质子性溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基 乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或者二甲基亚砜存在下进行。通常，该反应在甲醇存在下进 行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 120°C，通常在或者接近50°C。该氧化反应的合适试剂为例如氧化剂如二氧化锰(IV)，1，1，1-三(乙酰氧基)_1， 1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1Η)-酮(戴斯-马丁高碘剂((Dess-Martin periodinane)))，高锰酸钾，过硫酸氢钾，间氯过氧苯甲酸，氯铬酸吡啶鐺，硝酸铈(IV)铵。 通常，该氧化剂为二氧化锰(IV)。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如二氯甲烷存在 下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 50°C，通常在或者接近25°C。可选择地，该氧化反应可通过暴露于大气中的氧气(atmospheric oxygen)来进 行。式XXI化合物，包括其反应性衍生物，可例如通过用还原剂对式XXIII化合物或者 其反应性衍生物进行还原来制备，式XXIII化合物如下 其中L4为甲基或者氢，及W和环A具有前面定义的任意含义，只是必要时对环A上 的任意官能团进行保护，⑴当L4为甲基时，形成式XXI化合物；或者(ii)当L4为氢时，形成吡啶基甲醇化合物或者吡嗪基甲醇化合物，接着所述吡啶基甲醇化合物或者吡嗪基甲醇化合物被氧化， 形成式XXI化合物；其后除去存在的任意保护基。式XXIII羧酸的合适反应性衍生物为例如酰卤，例如通过所述酸与无机酰氯如亚 硫酰氯的反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过所述酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反 应而形成的酸酐；活性酯，例如通过所述酸与酚如五氟苯酚的反应而形成的酯，通过所述 酸与酯如三氟乙酸五氟苯基酯的反应而形成的酯，或者通过所述酸与醇如甲醇、乙醇、异丙 醇、丁醇或者N-羟基苯并三唑的反应而形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过所述酸与叠氮 化物如二苯基磷酰叠氮的反应而形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过所述酸与氰化物 如二乙基磷酰基氰化物的反应而形成的氰化物；或者所述酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚 胺或者与脲鐺化合物如2- (7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸盐(V) 或者与ι-羟基苯并三唑的反应产物。就其中直接将其中L4为甲基的式XXIII化合物转化成式XXI化合物的反应而言， 合适的还原剂为氢化铝例如二丁基氢化铝。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如四氢 呋喃或者乙醚存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如-100 o°c，通常在 或者接近-78 °C。就其中首先将其中L4为氢的式XXIII化合物还原成吡啶基甲醇化合物或者吡嗪 基甲醇化合物的反应而言，合适的还原剂为例如由铝或者硼衍生的氢化物如氢化铝锂。该 反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如四氢呋喃或者乙醚存在下进行。该反应通常在下 列温度范围内进行例如-50 0°C。适于后续氧化反应的试剂为例如氧化剂如二氧化锰 (IV)，戴斯-马丁高碘剂，高锰酸钾，过硫酸氢钾，间氯过氧苯甲酸，氯铬酸吡啶鐺，硝酸铈 (IV)铵。通常，该氧化剂为二氧化锰(IV)。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如二 氯甲烷存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 50°C，通常在或者接近 25 °C。式XXIII化合物可通过与就如变体(a)中所述那样制备式II化合物所用相似的 方法来得到。(i)使式XXIII化合物与式XXIV化合物反应，式XXIII化合物如下 其中L4为前面定义的反应性衍生物或者甲基或者氢，及W和环A具有前面定义的 任意含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行保护，式XXIV化合物如下 其中L5为碘或者溴，及η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能 团进行保护，得到式XXV酰胺 所述式XXV酰胺通常在合适的催化剂、合适的碱和铜结合配体(copperbinding ligand)存在下进行环化，形成其中J为0的式I化合物，其后除去存在的任意保护基。当式XXIII化合物的L4基团为例如甲基时，该酰胺形成反应通常在合适的偶联试 剂例如三烷基铝如三甲基铝存在下进行。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如 甲苯存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 160°C，通常在或者接近 120°C。当式XXIII化合物的L4基团为例如氢时，该酰胺形成反应通常在合适的碱存在 下进行，该合适的碱为例如有机胺如吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡 啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或者二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属碳 酸盐或者氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙，氢氧化钠 或者氢氧化钾。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂存在下进行，该合适的惰性溶剂 或者稀释剂为例如醇或者酯如甲醇、乙醇、异丙醇或者乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯 仿或者四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂环己烷，芳族溶剂如甲苯。通常，该反应在 偶极非质子性溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或者 二甲基亚砜存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 120°C，通常在或者 接近环境温度。该环化反应的合适催化剂为例如碘化亚铜(I)。该环化反应的合适碱为例如碳酸铯或者碳酸钾，且该环化反应的合适铜结合配体 为1，10-菲咯啉。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂例如N，N-二甲基乙酰胺或者1， 2-二甲氧基乙烷存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 160°C，通常在 或者接近120°C。式XXIV化合物可通过常规方法如下文所述实施例中披露的那些方法来得到，或 者它们可商购得到(在文献中是已知的)，或者它们可通过本领域已知的标准方法来制备。(j)就制备其中J为S的那些式I化合物而言，使式XXIII化合物与式XXIV化合物反应，式XXIII化合物如下 其中L4为前面定义的反应性衍生物或者甲基或者氢，及W和环A具有前面定义的 任意含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行保护，式XXIV化合物如下
XXIV其中L5为溴或者碘，及η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能 团进行保护，得到式XXV酰胺 接下来使式XXV酰胺与五硫化二磷(phosphorus pentasulphide)或者 2，4_ 二(4-甲氧基苯基)-1，3_ 二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(2， 4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulphide)(拉韦丰公 (Lawesson)试剂)反应，得到式XXVI化合物 然后通常在前面定义的合适催化剂、合适碱和铜结合配体存在下，对式XXVI化合 物进行环化，形成其中J为S的式I化合物，其后除去存在的任意保护基。该酰胺形成和环化反应如前面在方法变体(i)中所述那样来进行。将式XXV化合物转化成式XXVI化合物的反应通常在合适的溶剂或者稀释剂存在 下进行，该合适的溶剂或者稀释剂为例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或者四 氯化碳，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂环己烧，芳族溶剂如甲苯。通常，该反应在甲苯存在 下，在例如10 150°C，优选在或者接近110°C的温度范围内进行。(k)就制备其中J为S的那些式I化合物而言，使式XXIII化合物与式XXVII化合 物反应，式XXIII化合物如下 其中L4为前面定义的反应性衍生物或者甲基或者氢，及W和环A具有前面定义的 任意含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行保护，式XXVII化合物如下
其中η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行保护， 得到式XXVIII酰胺 接下来使式XXVIII酰胺与五硫化二磷或者2，4-二(4_甲氧基苯基)_1，3_ 二硫 杂-2，4- 二磷杂环丁烷_2，4- 二硫化物(拉韦松试剂)反应，得到式XXIX化合物
120 式XXIX化合物随后在合适的氧化剂存在下被氧化，形成其中J为S的式I化合物， 其后除去存在的任意保护基。该酰胺形成反应如前面在方法变体(i)中所述那样来进行。将式XXVIII化合物转化成式XXIX化合物的反应通常在合适的溶剂或者稀释剂存 在下进行，该合适的溶剂或者稀释剂为例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或者 四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂环己烷，芳族溶剂如甲苯。通常，该反应在甲苯存 在下，在例如10 150°C，优选在或者接近110°C的温度范围内进行。适于该闭环反应的试剂为例如氧化剂如2，3_ 二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 (DDQ)，硝酸铈(IV)铵，铁氰化钾或者戴斯-马丁高碘剂。通常，该氧化剂为戴斯-马丁高 碘剂。该反应通常在合适的溶剂或者稀释剂存在下进行，该合适的溶剂或者稀释剂为例如 酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂 环己烷，芳族溶剂如甲苯。通常，该反应在卤化溶剂如二氯甲烷存在下进行。该反应通常在 下列温度范围内进行例如0 50°C，通常在或者接近25°C。(1)使式XXV化合物或者其反应性衍生物与硫醇引入剂(thiol introducing agent)反应，式XXV化合物如下 其中L5、W、环A、R3和η具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团进行 保护，得到式XXX化合物 然后任选在脱水剂例如碳二亚胺试剂如二环己基碳二亚胺或者1-(3_ 二甲基氨 基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，对式XXX化合物进行环化，形成式I化合物，其后除去存 在的任意保护基。本领域技术人员应该理解的是，将式XXV化合物上的L5基团转化成SH基团的各种 方法是本领域已知的。在一个实例中，硫醇转化剂(thiol converting agent)为3-巯基 丙酸2-乙基己基酯，且合适的碱如乙醇钠用于对SH上的保护基进行脱保护(参见Organic Letters, 2007, 3687)。该环化反应通常在合适的溶剂或者稀释剂存在下进行，该合适的溶剂或者稀释 剂为例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1， 4- 二氧杂环己烷，芳族溶剂如甲苯，偶极非质子性溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或者二甲基亚砜。该反应通常在下列温度范围内进行例如 25 200°C，通常为 50 150°C。(m)使式II羧酸或者其反应性衍生物与式XXXI化合物反应，式II羧酸如下 其中W和环A具有前面定义的任意含义，只是必要时对环A上的任意官能团进行 保护，式XXXI化合物如下 其中G” G2、G3、G4、J、η和R3具有前面定义的任意含义，只是必要时对任意官能团 进行保护，形成式XXXII化合物 式XXXII化合物在合适的还原剂存在下进行环化，形成式I化合物，其后除去存在的任意保护基。该类型的反应参见J. Chem. Soc. (section D)，1969，12，680 或者 Pakistan J. of Scientific and Industrial Research 1980,23,166。该酯形成反应通常在合适的碱存在下进行，该合适的碱为例如有机胺如吡啶、2， 6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或者二氮杂二 环[5. 4. 0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属碳酸盐或者氢氧化物或者碱土金属碳酸盐或者 氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或者氢氧化钾。该反应通常在合适的惰性溶 剂或者稀释剂存在下进行，该合适的惰性溶剂或者稀释剂为例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂 如二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳，醚如四氢呋喃或者1，4_ 二氧杂环己烷，芳族溶剂如甲苯。 通常，该反应在偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡 咯烷-2-酮或者二甲基亚砜存在下进行。该反应通常在下列温度范围内进行例如0 120°C，通常在或者接近环境温度。适于该反应的还原剂为例如在合适的无机酸或者有机酸如乙酸中且在例如20 110°C的温度范围内的铁、锡或者锌。适于该反应的还原剂还有例如在合适的金属催化剂如 钯/炭存在下的氢化作用。通常，该反应在合适的惰性溶剂或者稀释剂例如乙醇中在氢气 压力下进行。适于该反应的可选还原剂还有例如亚磷酸三乙酯。通常，该反应在合适的惰 性溶剂或者稀释剂例如叔丁基苯中在例如100 200°C的温度范围内进行。应该理解的是，通过上述任意方法得到的任意式I化合物，如果必要，可转化成另 一种式I化合物。例如，可进行还原胺化反应，使通过上述任意方法得到的具有含氮杂环基 环如哌啶-4-基作为R1基团的式I化合物与合适的醛或者酮偶联，得到另一种式I化合物， 例如如果使用甲醛或者其等价物，则可得到具有1-甲基哌啶-4-基作为R1基团的式I化 合物。适于该还原胺化反应的还原剂为例如氢化物还原剂，例如氢化铝碱金属如氢化铝锂， 或者优选碱金属硼氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠 和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀释剂中进行，该合适的惰性 溶剂或者稀释剂为例如针对效力较强的还原剂如氢化铝锂的四氢呋喃和乙醚，和例如针对 效力较弱的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠的二氯甲烷或者质子性溶剂如 甲醇和乙醇。该反应在下列温度范围内进行例如10 80°C，通常在或者接近环境温度。在其它转化反应中，对通过上述任意方法得到的在环A上具有羟基烷基取代基的 式I化合物进行活化，然后与合适的任选取代的含氮杂环基环如ι-甲基哌嗪或者氮杂环丁 烷反应，得到另一种式I化合物。例如，如果对在环A上具有2-羟基乙基取代基的式I化 合物进行活化并与1-甲基哌嗪反应，则可得到具有2- (1-甲基哌嗪-4-基)乙基作为R1基 团的化合物。该反应的合适活化剂为例如甲磺酰氯。该反应通常在合适的惰性溶剂或者稀 释剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者N-甲基-吡咯烷-2-酮中进行。该反应在例如10 150°C的温度范围内进行。当需要式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物的药用盐例如酸加成盐时，该药用盐可 通过例如使所述吡啶衍生物或者吡嗪衍生物与合适的酸反应来得到。当需要式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物的药用前药时，该药用前药可使用常规 方法来得到。例如，式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物的体内可裂解的酯可如下得到例 如使含有羧基的式I化合物与药用醇反应，或者使含有羟基的式I化合物与药用羧酸反应。例如，式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物的体内可裂解的酰胺可如下得到例如使含有羧 基的式I化合物与药用胺反应，或者使含有氨基的式I化合物与药用羧酸反应。有机合成领域技术人员还应该理解的是，本发明化合物中的一些环取代基可通过 标准芳族取代反应来引入或者通过在上述方法前进行或者在上述方法后立刻进行的常规 官能团修饰来产生，且同样包括在本发明的方法方面中。这些反应和修饰包括例如通过芳 族取代反应来引入取代基，对取代基进行还原，对取代基进行烷基化，对取代基进行酰基 化，对取代基进行酰胺化，及对取代基进行氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领 域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸的硝基引入；在弗里德尔_克拉 夫茨(Friedel-Craft)条件下使用例如酰卤和路易斯(Lewis)酸(如三氯化铝)的酰基引 入；在弗里德尔-克拉夫茨条件下使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)的烷基引入；及卤 素基团的引入。修饰的具体实例包括如下将硝基还原成氨基例如用镍催化剂进行催化氢 化，或者在盐酸存在和加热下用铁进行处理；和将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或者烷基 磺酰基。还应该理解的是，在上述一些反应中，对化合物中的任意敏感基团进行保护可能 是必要的或者是可取的。在进行保护是必要的或者是可取的情况下，合适的保护方法是本 领域技术人员已知的。可根据标准操作来使用常规保护基(参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包含如氛 基、羧基或者羟基那样的基团，则在本文所述的一些反应中对所述基团进行保护可能是可 取的。适于氨基或者烷基氨基的保护基为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，烷氧基羰 基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或者叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(如苄基氧基羰基)， 或者芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因 此，例如酰基如烷酰基或者烷氧基羰基或者芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化 物(如氢氧化锂或者氢氧化钠)进行水解来除去。可选择地，酰基如叔丁氧基羰基可例如 通过用合适的酸如盐酸、硫酸、磷酸或者三氟乙酸进行处理来除去，及芳基甲氧基羰基如苄 基氧基羰基可例如通过用催化剂如钯/碳进行氢化或者通过用路易斯酸如三(三氟乙酸) 硼(boron trisUrifluoroacetate))进行处理来除去。适于伯胺基团的可选保护基为例 如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺如二甲基氨基丙基胺或者用胼进行处理来除去。羟基的合适保护基为例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，或者芳 基甲基如苄基。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因此，例如酰基如 烷酰基或者芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或者氢氧化钠) 进行水解来除去。可选择地，芳基甲基如苄基可例如通过用催化剂如钯/碳进行氢化来除 去。羧基的合适保护基为例如酯化基团，例如甲基或者乙基，其可例如通过用碱如氢 氧化钠进行水解来除去；或者例如叔丁基，其可例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸进行 处理来除去；或者例如苄基，其可例如通过用催化剂如钯/碳进行氢化来除去。保护基可在合成的任意方便阶段使用化学领域众所周知的常规技术来除去。本文定义的一些中间体是新的，且它们构成本发明的其它特征。例如，多种式XI、 IV、XXI 和 XXIII 化合物是新的化合物。多种式 X、XIII、XVI、XVIII、XXII、XXVI、XXIX、XXX和XXXII化合物也是新的化合物。多种式II、XXI、XXIII和XXV化合物也是新的化合物。牛物学试骑下列试验可用于测量本发明化合物作为Axl和cMet酪氨酸激酶抑制剂、作为表达 在NCI H1299肺大细胞癌细胞上的Axl的磷酸化的体外抑制剂及作为表达在MKN45细胞上 的cMet的磷酸化的体外抑制剂的作用。(a)体外Axl激酶试验该试验使用 AlphaScreen 技术(Gray et al. , Analytical Biochemistry, 2003, 313 =234-245)以确定试验化合物对重组Axl酪氨酸激酶所致的磷酸化进行抑制的能力。将Axl的包含氨基酸473 894的N末端GST-Axl激酶结构域(GenBank Accession No NM_021913)表达在SF126昆虫细胞中，并通过标准纯化技术使用GST表位标签来纯化。制备试验化合物于二甲基亚砜(DMSO)中的IOmM贮液并按需稀释于DMSO中。使 用声学分配器(Labcyte Echo 550)将化合物稀释液的等分试样(120nl)加到Greiner 384 孔低容积(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。将经纯化的重组Axl酶，经生 物素化的肽底物(Biotin poly-GAT ；CisBio,目录号61GATBLB)，0. 2 μ M三磷酸腺苷(ATP) 和缓冲液[包含 20mMTris-HCl (ρΗ 7.5)缓冲液，0.01% v/v Tween，5mM 二硫苏糖醇(DTT) 和IOmM 二氯化锰]的10 μ 1混合物与所述化合物一起在室温培养20分钟。使用100% DMSO代替试验化合物，由此得到产生最大信号(对应于最大酶活性) 的对照孔。加入10μΜ十字孢碱(Staurosporine)，由此得到产生最小信号(对应于被 100%抑制的酶)的对照孔。各反应通过加入500mM EDTA, 3mg/ml牛血清白蛋白(BSA)及20mMTris_HCl (ρΗ 7. 4)缓冲液(含有40ng/ μ 1 AlphaScreen链霉抗生物素供体珠子和抗p-Tyr_100受体珠 子(Perkin Elmer,目录号6760620M))的5μ 1混合物来停止。使用Packard Envision仪 器来读取680nm激光激发所产生的结果信号。各试验化合物浓度的数据平均值、100% DMSO 对照孔的数据平均值和100%抑制对照孔的数据平均值用于得到剂量-应答曲线，由所述 剂量-应答曲线来计算试验化合物的IC5tl值和当浓度为1 μ M时的激酶抑制百分数。IC5tl值 是试验化合物抑制50%激酶活性的浓度。激酶抑制百分数是Axl酪氨酸激酶活性被浓度为 1 μ M的试验化合物所抑制的百分数。(b)细胞磷酸-Axl ELISA试验该试验使用常规ELISA方法来确定试验化合物对Axl中酪氨酸残基的磷酸化进行 抑制的能力。将NCI H1299 肺大细胞癌细胞系[American Type Culture Collection(ATCC) CRL 5803]在37°C和5% CO2条件下常规保存在含有10%胎牛血清(FCS)和2mM L-谷氨 酰胺的RPMI中。为了进行试验，使用标准组织培养方法用“Accutase” (Innovative Cell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA ；目录号AT104)将细胞与培养瓶分开，并重新悬浮 于介质中，得到0. 9X IO5个细胞/ml。将100 μ 1等分试样种于透明96孔组织培养板的各 孔中，并将板在37°C和5% CO2条件下培养过夜，由此使细胞附着在孔中。制备试验化合物于DMSO中的IOmM贮液，并按需连续稀释于DMSO中，得到一系列 浓度。使用 Echo 550 (Labcyte Inc.，Sunnyvale，California，US)将各化合物浓度的等分 试样加到各孔的细胞中。对照细胞仅接收DMS0。将细胞在37°C和5% CO2条件下培养2小时。所得细胞用100ng/ml 重组小鼠 GAS6(R&D Systems Europe Ltd, Abingdon, Oxfordshire, UK ；目录号986-GS)在37°C和5% CO2条件下刺激10分钟。细胞通过加入溶胞 缓冲液(50 μ 1/孔)来溶胞，该溶胞缓冲液包含20mM Tris-HCl (pH 8. 0)，137mM氯化钠，2mM EDTA，10% ν/ν 甘油，v/vlg印al CA-630 (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset, UK ；目录号13021)，0. 5mM原钒酸钠，ImM焦磷酸钠，IOmM焦磷酸钠，IOmM磷酸甘油 及IX蛋白酶抑制剂药片(Roche ；目录号11836153001)。将所得组织培养板在冰上培养30 分钟以确保完全溶胞。高结合性ELISA板(CorningB. V. Life Sciences, Schiphol-Ri jk, Netherlands ； 目录号#3925)用抗Axl抗体(R&D Systems ；目录号AF154)在室温涂布16小时。各孔用含 WO. 05% v/v Tween 的 PBS (PBS/T) (250 μ 1/ 孔)洗涤 3 次。各孔用 3% w/v BSA/PBS 在 环境温度处理2小时，接着用PBS/T(250 μ 1/孔)洗涤3次。将NCI Η1299细胞溶解物的50 μ 1等分试样加到ELISA板中。将ELISA板在4°C 培养16小时，然后用PBS/T (250 μ 1/孔)洗涤3次。将细胞在室温与小鼠抗磷酸酪氨酸抗 体(Upstate，目录号05-321)于w/v BSA/PBS中的稀释液一起培养1小时。板用PBS/ T (250 μ 1/孔)洗涤3次。接下来，将板在室温与抗小鼠辣根过氧化物酶共轭二次抗体于 1% w/v BSA/PBS中的稀释液一起培养1小时。板用PBS/T(250 μ 1/孔)洗涤3次。根据制造商说明书来制备荧光底物(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford IL, USA ；目录号 15169)。将底物溶液的 100 μ 1 等分试样 加到各孔中并在 Tecan Ultra 读板器(Tecan UK Ltd. , Reading, Berkshire, UK)上读取荧 光。对用各化合物得到的荧光-剂量应答数据进行分析，计算对磷酸-Axl的抑制程度，并表 达为IC5tl值和/或者当浓度为1 μ M时的激酶抑制百分数。IC5tl值是试验化合物抑制50% 激酶活性的浓度。激酶抑制百分数是激酶活性被浓度为 μΜ的试验化合物所抑制的百分 数。(C)体外c-Met激酶试验该试验使用 AlphaScreen 技术(Gray et al. ， Analytical Biochemistry, 2003, M3 =234-245)以确定试验化合物对c_Met的活化进行阻止的能力，其中经活化的野生型 c-Met对缺乏催化活性但在活化残基上保留被磷酸化能力的c-Met突变形式进行磷酸化。激酶活性试验在384孔低容积白色板(Greiner，784075)中进行，其中各孔的总容 积为12 μ L。各激酶反应混合物包含40pg (IOOpM) pY1234pY1235c-Met (1074-1366)激酶结构域，44ng (IOOnM) cMyc-[D1204N, R1208Q] c_Met (1069-1366)-生物素， 25mMHEPES (pH7. 4), 0. ImM 原钒酸钠，ImM DTT, 0. 01% (v/v) Tween-20，IOmM 氯化镁，0. 1% BSA 及 50 μ M ATP。将不同浓度的试验化合物各自加到6% (v/v)DMSO中，得到(ν/ν)的最终试验 DMSO浓度。将激酶反应混合物在室温培养60分钟，并通过在低光条件下加入含有0. 5ng 抗 pYpY1234/1235c-Met 兔多克隆抗体(如下得到)及 200ng 兔 IgG Protein A Alphascreen 受体珠子(Perkin Elmer 6760617R)和200ng链霉抗生物素供体珠子(Perkin Elmer 6760617R) /25mM HEPES (pH7. 4)、84. 5mM EDTA 及 0. 3% BSA 的 5 μ L 溶液来停止。将板在低光条件下密封并在暗处培养20小时。板使用Envision(Perkin Elmer)来读取，其中激发 波长为680nm，发射波长为520 620nm。各试验化合物浓度的数据平均值、未处理对照孔 的数据平均值和100%抑制对照孔的数据平均值用于确定试验化合物的IC5tl值。IC5tl值是 试验化合物抑制50% c-Met激酶活性的浓度。用于上述试验的抗pYpY1234A235C-Met兔多克隆抗体通过对兔进行免疫来得到。兔 历时3个月用与854共轭的々(；-1 1^)1^￥( 八&)5￥!^仏1 )(-酰胺肽(Harlan Sera Labs) 免疫4次。在放血端得到血清，且其如下纯化进行硫酸铵沉淀，接着在磷酸化肽和非磷酸 化肽双重亲和柱上进行亲和纯化。(d)细胞C-Met抑制试验这些及其它试验可用于显示试验化合物对哺乳动物细胞系例如人肿瘤细胞系 MKN45中由c-Met介导的细胞信号传导进行抑制的能力。这通过对化合物处理后细胞中磷 酸化的c-Met的量进行测量来实现。使MKN45细胞在加有10%胎牛血清(FCS)和L-谷氨酰胺(GibcoBRL，产品号 25030024)的DMEM(Gibco BRL，产品号41966-029)中常规传代至融合不大于85%。为了 进行试验，将MKN45细胞在96孔板(Costar，产品号3904)中以2 X IO4个细胞/孔种于加 有0. 5%胎牛血清和L-谷氨酰胺的DMEM中，并在加湿培养箱中在37°C (+5% CO2)进 行培养。一旦细胞完全附着(通常在培养过夜后)，就向板中加入25μ1化合物(使用不 含血清的DMEM由浓度为IOmM的DMSO贮液稀释)，并将板放回到37°C (+5% CO2)的加湿 培养箱中且保持1小时。培养后，细胞通过加入甲醛(最终浓度为4% )并在室温培养20 分钟来固定。除去固定液，且孔用100 μ 1磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤3次，然后通过在室温 加入0. 1 % Triton/PBS (50 μ 1/孔)且保持20分钟来对细胞进行渗透。除去渗透液，且细 胞用PBSdOOy 1/孔)再洗涤2次，然后加入抗磷酸-pYpYpY123°~5C-Met (Biosource，产品 号44-888G-CS2) (40 μ 1/孔)，用加有10% FCS的PBS以1/500进行稀释。在室温培养1 小时后，除去抗体液，且孔用PBS (100 μ 1/孔)洗涤2次。加入用加有10% FCS的PBS稀 释的 1/400 山羊抗兔 Alexa Fluor 594 二次抗体(Molecular Probes，产品号 A11012)和 l/10000Hoescht (Molecular Probes，产品号 H-3570) (50 μ 1/孔)，并在暗处将板在室温培 养1小时。最后，板用PBS(IOOylz^L)洗涤3次，将最终洗涤液留在孔中，然后将板密封。 板使用Arrayscan II (Cellomics)来读取。各试验化合物浓度的荧光强度平均值、未处理对 照孔的荧光强度平均值和100%抑制对照孔的荧光强度平均值用于确定试验化合物的IC5tl 值。IC5tl值是试验化合物抑制50% c-Met磷酸化的浓度。尽管式I化合物的药理学性质如预期的那样随结构的改变而变化，但式I化合物 所具有的活性通常可按下列浓度或者剂量在上述试验(a)、(b)、(c)和(d)中的一种或者多 种中得以证实试验(a)对Axl酪氨酸激酶的IC50范围为例如ΙηΜ-25 μ M ；试验(b)对细胞磷酸-Axl的IC50范围为例如1ηΜ-25 μ M ；试验(c)对c-Met酪氨酸激酶的IC50范围为例如0. 1-20 μ M ；试验(d)对细胞磷酸-c-Met(pYpYpY1230/4/5)的 IC5tl 范围为例如 0. 01-20 μ M ；在上述试验(a)、(b)、(c)和(d)中的一种或者多种中，优选的本发明化合物在下 列浓度或者剂量具有活性[1351]试验(a)对Axl酪氨酸激酶的IC50范围为例如ΙηΜ-ΙΟμΜ；试验(b)对细胞磷酸-Axl的IC50范围为例如InM-IO μ M ；试验(c)对c-Met酪氨酸激酶的IC50范围为例如0. 1-10 μ M ；试验(d)对细胞磷酸-c-Met(pYpYpY1230/4/5)的 IC5tl 范围为例如 0. 01-10 μ M ；例如，以实施例7的表III中所列的第二个化合物公开的吡啶化合物在试验(a) 中具有活性，其中对Axl酪氨酸激酶IC5tl为约24nM;在试验(b)中具有活性，其中对细胞 磷酸-Axl的IC5tl为约39nM(该平均IC5tl值在后面由更大量的重复实验再次计算并确定为 IllnM)；在试验(c)中具有活性，其中对c-Met酪氨酸激酶的IC5tl为约1. 95 μ M ；及在试验 (d)中具有活性，其中对细胞磷酸-c-Met (ρΥρΥρΥ1230/4/5)的IC5tl为约0. 59 μ M(该平均IC5tl 值在后面由更大量的重复实验再次计算并确定为0. 95 μ M)。例如，以实施例23公开的吡啶化合物在试验(a)中具有活性，其中对Axl酪氨酸 激酶的IC5tl为约0. SnM ；及在试验(b)中具有活性，其中对细胞磷酸-Axl的IC5tl为约18nM。例如，以实施例41的表XV中所列的第十九个化合物公开的吡啶化合物在试验(a) 中具有活性，其中对Axl酪氨酸激酶的IC5tl为约0. SnM ；及在试验(b)中具有活性，其中对 细胞磷酸-Axl的IC5tl为约7nM。例如，以实施例41的表XV中所列的第二十六个化合物公开的吡啶化合物在试验 (a)中具有活性，其中对Axl酪氨酸激酶的IC5tl为约0. 3nM;及在试验(b)中具有活性，其中 对细胞磷酸-Axl的IC5tl为约3nM。例如，以实施例67的表XXVI中所列的第一个化合物公开的吡啶化合物在试验(a) 中具有活性，其中对Axl酪氨酸激酶的IC5tl为约0. 7nM。例如，以实施例66公开的吡啶化合物在试验(a)中具有活性，其中对Axl酪氨酸 激酶的IC50为约0. 6nM。例如，以实施例41的表XV中所列的第四十二个化合物公开的吡啶化合物在试验 (a)中具有活性，其中对Axl酪氨酸激酶的IC5tl为约0. 2nM。例如，以实施例62的表XXV中所列的第十四个化合物公开的吡啶化合物在试验 (a)中具有活性，其中对Axl酪氨酸激酶的IC5tl为约0. InM。例如，以实施例22公开的吡啶化合物在试验(a)中具有活性，其中对Axl酪氨酸 激酶的IC5tl为约0. 4nM ；及在试验(b)中具有活性，其中对细胞磷酸-Axl的IC5tl为约16nM。例如，实施例中公开的吡啶化合物和吡嗪化合物在试验(a)中具有活性，其水平 如表A所示。表 A #实施例2. 18中公开的化合物在试验(b)中具有活性，其中对细胞磷酸-Axl的 IC50 为约 0. 07 μ Mo*实施例2. 39中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制58. 6%的Axl酪氨酸激酶活性。**实施例2. 42中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制53. 6%的Axl酪氨酸激酶活性。[1380]***实施例2. 43中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制57%的Axl酪氨酸激酶活性。—实施例2.53中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制82%的Axl酪氨酸激酶活性。*****实施例8Α. 10中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制79. 5%的Axl酪氨酸激酶活性。■实施例14中公开的化合物在试验(b)中具有活性，其中对细胞磷酸-Axl的IC5tl 为约 0. 101 μ Mo■实施例8Α. 3中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制100%的Axl酪氨酸激酶活性。####实施例41. 7中公开的化合物在试验(b)中具有活性，其中对细胞磷酸-Axl的 IC50 为约 0. 234 μ Mo#####实施例47中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制99. 5%的Axl酪氨酸激酶活性。t这是由更大量的重复实验计算的平均IC5tl值，所述更大量的重复实验比用于对给 定实施例所给出的第一次值进行计算的重复试验大。tt实施例21中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制76. 4%的Axl酪氨酸激酶活性。ttt实施例43B. 8中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制98%的Axl酪氨酸激酶活性。竹tt实施例43B. 38中公开的化合物以30 μ M的浓度抑制95. 3%的Axl酪氨酸激酶活性。本发明的另一方面提供了药物组合物，所述组合物包含前面定义的式I的吡啶衍 生物或者吡嗪衍生物或者其药用盐及药用稀释剂或者载体。本发明的组合物可呈适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或者软胶 囊剂、水性混悬剂或者油性混悬剂、乳剂、可分散的粉末剂或者颗粒剂、糖浆剂或者酏剂)， 适于局部使用的形式(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、水性溶液剂或者混悬剂或者油性溶液 剂或者混悬剂)，适于吸入给药的形式(例如微细分散的粉末剂或者液体气雾剂)，适于吹 入给药的形式(例如微细分散的粉末剂)，适于胃肠外给药的形式(例如用于静脉内、皮 下、腹膜内或者肌内给药的无菌水性或者油性溶液剂)，或者适于直肠给药的形式(例如栓 剂)。本发明的组合物可通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂来得到。因 此，旨在口服使用的组合物可包含例如着色剂、增甜剂、矫味剂和/或者防腐剂中的一种或 者多种。与一种或者多种赋形剂混合以制备单位剂量形式的活性成分的量必然将随所治 疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，旨在口服给药于人类的制剂可通常包含例如Img 至Ig(更通常为1 250mg[例如1 IOOmg])的活性剂，所述活性剂与合适且方便量的赋 形剂混合，所述赋形剂在总组合物中可为约5至约98%重量。式I化合物用于治疗或者预防目的的给药量必然将随病症的性质和严重度、动物 或者患者的年龄和性别及给药的途径根据众所周知的医药原则而变化。在使用式I化合物用于治疗或者预防目的中，式I化合物可通常如此给药，从而使接收的日剂量范围为例如lmg/kg体重至100mg/kg体重，其中如果需要，则以分份剂量给 药。通常，当使用胃肠外途径时，给药剂量可较低。因此，例如就静脉内给药而言，可通常使 用的剂量范围为例如lmg/kg体重至25mg/kg体重。类似地，就吸入给药而言，可使用的剂 量范围为例如lmg/kg体重至25mg/kg体重。然而，口服给药是优选的，特别是以片剂形式。 通常，单位剂量形式可包含约IOmg至0. 5g的本发明化合物。如上所述，预期对Axl和/或者C-Met受体激酶活性的拮抗作用在治疗多种细胞 增殖性病症如癌症中是有益的。本发明人现已发现，本文所述的新吡啶衍生物或者吡嗪衍生物具有对抗细胞增殖 性病症的强效活性。据信所述化合物通过抑制Axl和/或者c-Met受体酪氨酸激酶而提供 了对细胞增殖性病症的有用治疗，例如提供了抗肿瘤作用。另外，如上所述，Axl和c-Met与 血管发生相关，所述血管发生是维持肿瘤生长所必须的新血管形成过程。因此，应该相信的 是，预期本发明化合物在治疗多种与血管发生和/或者血管通透性增加有关的病症如癌症 中尤其是在抑制肿瘤发展中是有益的。具体的本发明化合物与对抗c-Met受体激酶相比具有对抗Axl受体酪氨酸激酶的 更好功效。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐，其在温血动物例如人类中用作药物。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐，其用于治疗(或者预防)细胞增殖性病症或者用于治疗(或者预防)与血管发生 和/或者血管通透性有关的病症。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐在制备用于治疗(或者预防)细胞增殖性病症或者用于治疗(或者预防)与血管发 生和/或者血管通透性有关的病症的药物中的用途。本发明的另一方面提供了在需要治疗(或者预防)细胞增殖性病症的温血动物中 治疗(或者预防)细胞增殖性病症或者在需要治疗(或者预防)与血管发生和/或者血管 通透性有关的病症的温血动物中治疗(或者预防)与血管发生和/或者血管通透性有关的 病症的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡 嗪衍生物或者其药用盐。合适的细胞增殖性病症包括肿瘤性病症，例如肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺 癌和细支气管癌)，胃肠癌(如结肠肿瘤、直肠肿瘤和胃肿瘤)，前列腺癌，乳腺癌，肾癌， 肝癌，脑癌(如成胶质细胞瘤)，胆管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，食管癌，卵巢癌，胰腺癌，睾 丸癌，甲状腺癌，宫颈癌及外阴和皮肤癌(如隆突性皮肤纤维肉瘤)；及白血病和淋巴瘤， 例如慢性髓性白血病(CML)、慢性髓性单核细胞性白血病(CMML)、急性淋巴细胞性白血病 (ALL)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤。本发明的另一方面提供了在需要治疗细胞增殖性病症(如实体肿瘤疾病)的温血 动物中治疗细胞增殖性病症(如实体肿瘤疾病)的方法，所述方法包括向所述动物给药有 效量的前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其药用盐。其它合适的细胞增殖性病症包括非恶性肿瘤病症，例如血管疾病(如动脉粥样硬 化和再狭窄(如气囊血管成形术和心脏动脉旁路术后的再狭窄过程))，纤维变性疾病(如
141肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊性肾发育不良)，肾小球性肾炎，良性前列腺肥大，炎性 疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)，多发性硬化症、牛皮癣、皮肤超敏反应，变应性哮 喘，胰岛素依赖性糖尿病，糖尿病视网膜病和糖尿病肾病。合适的与血管发生和/或者血管通透性有关的病症包括例如在糖尿病视网膜病、 牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤中观察到的非良性血管发生 或者病理性血管发生。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐，其用于治疗(或者预防)对以下Axl和/或者c-Met的抑制敏感的那些肿瘤，在使 肿瘤细胞具有增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤中涉及所述Axl和/或者c-Met。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐在制备用于治疗(或者预防)对以下Axl和/或者c-Met受体酶的抑制敏感的那些 肿瘤的药物中的用途，在使肿瘤细胞具有增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤中涉 及所述Axl和/或者c-Met受体酶。本发明的另一方面提供了治疗(或者预防)患有对以下Axl和/或者c-Met受体 酶的抑制敏感的肿瘤的温血动物的方法，在使肿瘤细胞具有增殖、存活、侵入和迁移能力的 信号转导步骤中涉及所述Axl和/或者c-Met受体酶，所述方法包括向所述动物给药有效 量的前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其药用盐。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐，其用于提供Axl和/或者c-Met受体酶抑制作用。本发明的另一方面提供了前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其 药用盐在制备用于提供Axl和/或者c-Met受体酶抑制作用的药物中的用途。本发明的另一方面提供了抑制Axl和/或者c-Met受体酶的方法，所述方法包括 给药有效量的前面定义的式I的吡啶衍生物或者吡嗪衍生物或者其药用盐。前面定义的抗癌治疗可作为单一疗法来应用，或者除本发明化合物外还可涉及常 规手术、放射疗法或者化学疗法。这样的化学疗法可包括一种或者多种下列类别的抗肿瘤 剂(i)医用肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺 钼、奥沙利钼、卡钼、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)； 抗代谢剂(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶、替加氟、雷替曲塞、甲氨 蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多 柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂 (例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烧，例如紫杉醇 和多西紫杉醇；和polokinase抑制剂)；和拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托 泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷 洛昔芬、屈洛昔芬或者iodoxyfene)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸 环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；孕激 素(例如醋酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑 (vorazole)和依西美坦)；和5 α -还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
142[1417](iii)抗侵入药[例如c-Src激酶家族抑制剂(例如4_(6_氯_2，3_亚甲二氧基 苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530 ； 国际专利申请WO 01/94341))和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2_羟基乙基)哌 嗪-1-基]-2_甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825 :.T. Med. Chenk ,2004,47,6658-6661)、伯舒替原(SKI-606)、金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)、 尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂或者类肝素酶抗体]；(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体 抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[Here印tin ]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbBl抗体西 妥昔单抗[Erbitux, C225]禾口 Stern et al. Critical reviewsin oncology/haematology, 2005，Vol. 54，ppll-29所披露的任意生长因子抗体或者生长因子受体抗体)；这样的抑制 剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑 制剂[例如N- (3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6- (3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非 替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)_6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼 (erlotinib)，0SI-774)和6-丙烯基酰氨基-N- (3-氯-4-氟苯基)-7- (3-吗啉代丙氧基) 喹唑啉-4-胺(Cl 1033)]和erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼))、肝细胞生长因子 家族抑制剂、胰岛素生长因子家族抑制剂、血小板源性生长因子家族抑制剂(例如伊马替 尼和/或者尼罗替尼(AMN107))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制 剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和洛那 法尼(SCH66336))、经由MEK和/或者AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl 激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-IR激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样 生长因子)激酶抑制剂、Aurora激酶抑制剂(例如AZDl 152、PH739358、VX-680、MLN8054、 R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和 /或者CDK4抑制剂)；(ν)抗血管发生药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管发生药[例如 抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin )、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如 凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SUl 1248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑 帕尼(Gff 786034)、4_ (4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙 氧基)喹唑啉(AZD2171 ；W000/47212中的实施例240)、在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中披露的那些化合物和通过另一种机制来发挥作 用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白α νβ 3功能抑制剂和血管生长抑素)]；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀Α4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 和 WO 02/08213 中披露的化合物；(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或者阿曲生坦；(viii)反义疗法，例如涉及以上所列靶标的那些反义疗法，例如ISIS2503、抗ras 反义物；(ix)基因疗法措施，包括例如对异常的基因(例如异常的P53或者异常的BRCAl 或者BRCA2)进行置换的方法；GDEPT(基因靶向酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨 酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些GDEPT方法；和提高患者化疗或者放疗耐受性的 方法，例如多种药物抵抗基因疗法；和
143[1424](χ)免疫疗法措施，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如 用细胞因子(例如白介素2、白介素4或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降 低T细胞无反应性的方法；使用经转染的免疫细胞(例如经细胞因子转染的树突细胞)的 方法；使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。 [1425]本发明的另一方面提供了适用于治疗癌症的组合，所述组合包含前面定义的式I 化合物或者其药用盐及以上(i) (X)中所列的任意一种抗肿瘤剂。因此，本发明的另一方面提供了式⑴化合物或者其药用盐与选自以上⑴ (X) 中所列一种的抗肿瘤剂的组合。在本文中，当使用术语“组合”时，应该理解的是，其是指同时、分开或者相继给药。 在本发明的一方面，“组合”是指同时给药。在本发明的另一方面，“组合”是指分开给药。在 本发明的另一方面，“组合”是指相继给药。当相继或者分开给药时，第二组分的给药延迟不 应该使组合的有益作用丧失。本发明的另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或者其 药用盐与选自以上(i) (X)中所列一种的抗肿瘤剂的组合及药用稀释剂或者载体。本发明的另一方面提供了用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含式 (I)化合物或者其药用盐与选自以上(i) (χ)中所列一种的抗肿瘤剂的组合及药用稀释 剂或者载体。本发明的另一方面提供了式⑴化合物或者其药用盐与选自以上⑴ (X)中所 列一种的抗肿瘤剂的组合在制备用于在温血动物例如人类中治疗癌症的药物中的用途。因此，本发明的另一方面提供了在需要治疗癌症的温血动物例如人类中治疗癌症 的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物或者其药用盐与选自以上 ⑴ (χ)中所列一种的抗肿瘤剂的组合。本发明的另一方面提供了试剂盒，所述试剂盒包 含式(I)化合物或者其药用盐与选自以上(i) (X)中所列一种的抗肿瘤剂的组合。本发明的另一方面提供了试剂盒，所述试剂盒包含a)呈第一单位剂量形式的式(I)化合物或者其药用盐；b)呈第二单位剂量形式的选自以上⑴ (X)中所列一种的抗肿瘤剂；及C)容纳所述第一和第二剂量形式的容器装置。尽管式I化合物的主要价值是用作温血动物(包括人类)的治疗剂，但它们还可 在需要对Axl或者c-Met受体酪氨酸激酶的作用进行抑制的任意情况下使用。因此，它们 可用作药理学标准品而用于开发新的生物学试验和用于研究新的药理学物质。
具体实施例方式本发明现将通过下列实施例来说明，在所述实施例中通常(i)除非另有说明，操作在环境温度即在17 25°C的范围内且在惰性气体如氮气 气氛下进行；(ii)蒸发通过旋转蒸发或者使用Genevac设备在真空中进行，后处理操作在过滤 除去残余固体后进行；(iii)柱色谱(快速操作)在得自 E.Merck，Darmstadt, Germany 的 MerckKieselgel硅胶(Art. 9385)上进行，或者使用预装填的正相硅胶筒如SiliCycle (TM)
144一次性色谱筒来进行，或者高压液相色谱(HPLC)在C18反相硅胶上如在XBridge 5 μ m C-18 60人制备性反相色谱柱上进行；(iv)离子交换色谱使用预装填的1ST Isolute SCX-2色谱柱来进行；(ν)制备性色谱在装有X Bridge 5μπι C18色谱柱(19 X 100mm)的Gilson仪器上 进行，其中流速为25ml/分钟，溶剂系统是梯度范围为25 95%的氨水乙腈(这在 下文中称为X Bridge制备性色谱)；(vi)收率，当出现时，未必是可达到的最大值；(vii)通常，式I终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱来确认；NMR化学位移 值以S标度来测量[质子磁共振光谱使用Bruker DPX 400 (400MHz)或者Bruker DRX 500 (500MHz)仪器来确定]；除非另有说明，测量在环境温度进行；使用下列缩写s，单峰； d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，两组双二重峰；dt，双三重峰； bs，宽峰信号；(viii)通常，式I终产物还通过液相色谱后的质谱(LCMS)来表征；LCMS使 用 Agilent 1100 或者装有 Waters ZQ ESCi 质谱仪和 X Bridge 5ym C-18 色谱柱 (2. 1 X 50mm)的 Waters Alliance HT (2790 和 2795)来进行，其中流速为 1. Iml/分钟，所用 溶剂系统是历时4分钟的95% A+5% C至95% B+5% C，其中A=水，B=乙腈，C= 1 1 乙腈氨水；通常，注明各产物在这些色谱条件下的保留时间(RT)；(ix)中间体通常不充分表征，且纯度通过薄层色谱、质谱、HPLC和/或者NMR分析 来评价；(χ)在实施例40 72给出HPLC保留时间的情况下，除非另有说明，使用下列条 件。分析性LC-MS使用装有Waters ZQ或者ZMD ESCi质谱仪和Sunf ire 3. 5 μ m C-18色谱 柱(4. 6X50mm)的Waters Alliance HT(2695)来进行，其中流速为2. 5ml/分钟，所用溶剂 系统是历时4分钟的95% A+5% C至95% B+5% C，其中A =水，B =乙腈，C = 5% HCOOH/ 甲醇；各产物的保留时间以分钟给出；(xi)常规TFA脱保护可如下进行。在室温将三氟乙酸加到经Boc保护的化合物 于二氯甲烷中的溶液中。2小时后，将混合物浓缩并纯化。常规氯化氢脱保护可如下进行。 在室温将4N氯化氢溶液加到经Boc保护的化合物中。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并 纯化；(xii)使用下列缩写DMFDMSOCDCl3HATUHOBTNMPDMEDCMPdCl2 (dppf)
N，N-二甲基甲酰胺 二甲基亚砜 氘代氯仿
0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N, N，N，，N，-四甲基脲鐺 六氟磷酸盐
N-羟基苯并三唑
1-甲基吡咯烷-2-酮 1，2_ 二甲氧基乙烷 二氯甲烷
1，1’ _ 二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物
145[1460]PPADMADMAPTHFTFA
多磷酸
二甲基乙酰胺 4_ 二甲基氨基吡啶
四氢呋喃
三氟乙酸实施例13-(苯并噁唑-2-基)-5-[4-( 二甲基氨基甲基)苯基]吡啶_2_胺 将2M碳酸钠溶液(0.4ml)力口到3_ (苯并噁唑_2_基)_5_溴-吡啶_2_胺(0. IOg)， [4-( 二甲基氨基甲基)苯基]硼酸(0. 075g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 003g)于 DMF DME 水乙醇的2 7 3 2混合物(3ml)中的溶液中。在100W微波炉中将反 应混合物在160°C加热7分钟。在Genevac中蒸发溶剂并加入NMP (1. 8ml)。将混合物过滤 并通过X Bridge制备性HPLC进行纯化。由此得到标题化合物(0. 021g)质谱M+H+344, RT 2. 82 分钟。用作原料的3-(苯并噁唑-2-基)-5_溴-吡啶-2-胺如下制备将2-氨基苯酚(4. 02g) 一次性加到2-氨基_5_溴-吡啶_3_羧酸(8. Og)于多 磷酸(20ml)中的溶液中。将所得混合物在200°C搅拌7小时。将混合物冷却至150°C并 在快速搅拌下倒入水(3L)中。所得悬浮液通过加入氢氧化钠溶液来调整至pH 12，并过 滤收集所得沉淀物。然后固体用甲醇(200ml)洗涤并真空干燥。由此得到3-(1，3_苯并 噁唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺(4. 90g)匪R 光谱(DMSOdJ 7. 47 (m，2H)，7. 83 (m，4H)， 8. 32 (d, 1H) ,8. 38 (d, 1H)质谱M+H+292. 08，RT 2. 78 分钟。实施例2使用与实施例1中所述相似的方法，使合适的溴吡啶与合适的硼酸或者合适的硼 酸酯(当指明时)反应，得到表I中所述的化合物。除非另有说明，所用硼酸和硼酸酯是商 购得到的。表I ^产物的表征数据如下所示。「11 质谱M+H+380. 22 ；RT 2. 65 分钟。「21 质谱M+H+461. 1 ；RT 3. 87 分钟匪R 光谱(DMSOcIr) 8. 53 (d, 1H)，8· 44 (d, 1H)， 8. 36 (s，1H)，7. 93 (s, 1H)，7. 84 (d, 1H)，7. 79 (d, 1H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 40-7. 50 (m, 2H)， 4. 32-4. 42 (m, 1H)，3. 99-4. 14 (m, 2H)，2. 94 (宽单峰，2H)，2. 01-2. 12 (m, 2H)，1. 76-1. 89 (m, 2H)，1. 43(s，9H)。用作反应试剂的4-[4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如Cui等人的美国专利申请US 2006046991中所述那样来 制备。 [3]该化合物由4- [4- [6-氨基-5- (1，3_苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[实施例2(2)]通过使用三氟乙酸/DCM除去Boc基 团来制备。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+361.31 ；RT 1. 12分钟NMR光谱 (DMSOd6) 8. 53 (d, 1H)，8. 44 (d, 1H)，8. 29 (s, 1H)，7. 91 (s，1H)，7. 78-7. 86 (m, 2H)，7. 62 (s, 2H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，4. 20 (tt, 1H)，3. 06 (d, 2H)，2. 61 (td, 2H)，2. 33 (五重峰，1H)， 2. 00(d，2H)，1. 82(qd，2H)。4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌 啶-1-羧酸叔丁酯用作原料来制备化合物[3]。「41 质谱M+H+316 ；RT 2. 35 分钟。「51 质谱M+H+380. 22 ；RT 2. 64 分钟。[1485]「61 质谱:M+H+370 ；RT 3. 12 分钟。「71 质谱M+H+387 :RT 2. 66 分钟。4_[ [4_ (4，4，5，5_ 四甲基-1，3，2_ 二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基]甲基]吗啉用作原料来制备化合物[7]。「81 质谱M+H+402. 47 ；RT 2. 06 分钟。「91 质谱M+H+362. 25 ；RT 2. 91 分钟。[10]4-[3-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基]哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给出 下列表征数据质谱M+H+372. 11 ；RT 2. 41 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 56(lH，d)，8. 47 (1H， d)，7. 79-7. 88 (2H, m)，7. 76 (2H, s)，7. 41-7. 50 (2H, m)，7. 31 (1H, t)，7. 18 (1H, s)，7. 07 (1H, d)，6. 92 (1H, dd)，3. 15 (4H, t)，2. 87 (4H, t)。用作反应试剂的4-[3-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]哌嗪-ι-羧酸叔丁酯如下制备将一缩二碳酸二 叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate) (4. 93g)缓慢加到 1-(3_溴苯基)哌嗪(4.95g)，三乙胺(4. 2g)和DMAP(0. 25g)于乙腈(50ml)中的混合物 中，并将所得溶液搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发并用DCM(200ml)稀释，然后用水 (IOOml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，用硅胶垫过滤并减压蒸发。由此得到4-(3_溴苯基) 哌嗪-I-羧酸叔丁酯(7. 44g)质谱M+H+341 ；RT 3. 01 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 7. 11 (1H， t)，7. 03 (1H, t)，6. 98 (1H, ddd)，6. 82 (1H, ddd)，3. 56 (4H, t)，3. 13 (4H, t)，1. 48 (9H, s)。将二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 172g)，4-(3_溴苯基)哌嗪羧酸叔丁酯 (3. 59g)，联硼酸二频哪醇酯(3.21g)和乙酸钾(2.06g)在烧瓶中混合，然后在装有五氧化 二磷的干燥器中干燥。然后烧瓶用氮气吹洗并加入1，4_ 二氧杂环己烷(100ml)。将所得 悬浮液在80°C搅拌20小时。将混合物冷却，然后减压蒸发溶剂。将剩余物重新溶解于乙 酸乙酯(IOOml)中并用水(IOOml)洗涤，然后用硫酸镁干燥，用硅胶垫过滤并蒸发。所得产 物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱溶剂25%乙酸乙酯/异己烷)。由此得到4-[3-(4， 4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3. 34g)； 质谱:M+H+ = 389 ；RT 3. 23 分钟匪R 光谱(DMSOcIr) 7. 32 (3H, m)，7. 02 (1H, ddd)，3. 57 (4H, t)，3. 15 (4H, t)，1. 48 (9H, s)，1. 33 (12H, s)。「111 质谱M+H+414 ；RT 2. 03 分钟。用作反应试剂的(4-羟基哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮如下制备在氩气气氛下将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1. 15g)加到 4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1. 25g)和HOBT (0. 82g)于 DMF(12ml)中的溶液中。将混合物搅拌4小时。然后将混合物缓慢加到哌啶_4_醇(0. 61g) 于DMF(6ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后减压浓缩并加入二氯甲烷(50ml)。所得 混合物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2X20ml)和水(50ml)洗涤。溶液用硫酸镁干燥并 蒸发，得到油状物。向该油状物中加入乙醚(20ml)并将混合物搅拌30分钟。将所得混合物 过滤并减压浓缩。由此得到(4-羟基哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮(2. IOg)质谱Μ+!Τ332 :NMR 光谱(DMSOdaS 100°C ) 7. 70 (d, 2H)，7. 33 (2，2H)，4. 42 (d, 1H)，3. 80-3. 68 (m, 2H)，3. 22-3. 10 (m, 2H)，1. 80-1. 67 (m, 2H)，1. 5-1. 3(m，2H)，1. 30 (s, 12H)。「121 质谱:M+H+339. 22 ；RT 2. 76 分钟。「131 质谱M+H+316 ；RT 2. 31 分钟。[14]4-(4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给出 下列表征数据质谱M+H+372. 11 ；RT 2. 36 分钟匪R 光谱(DMSOcU 8. 53(lH，d)，8. 43 (1H， d)，7. 79-7. 87 (2H, m)，7. 66 (2H, s)，7. 56 (2H, d)，7. 41-7. 49 (2H, m)，7. 02 (2H, d)，3. 10 (4H, t) ,2. 86 (4H, t)。「151 质谱:M+H+332. 23 ；RT 2. 96 分钟。「161 质谱:M+H+318. 45 ；RT 2. 1 分钟。「171 质谱:M+H+345. 24 ；RT 2. 34 分钟。[18]4-(4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基)哌 啶-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给出 下列表征数据质谱M+H+371. 33 ；RT 1. 89 分钟匪R 光谱(DMSOcU 8. 57(lH，d)，8. 48 (1H， d)，7. 79 (2H, s)，7. 79-7. 88 (2H, m)，7. 63 (2H, d)，7. 40-7. 49 (2H, m)，7. 32 (2H, d)，3. 04 (2H, d)，2. 55-2. 66 (3H, m)，1. 71 (2H, d)，1. 54 (2H, qd)。用作反应试剂的4-(4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)哌啶-ι-羧酸叔丁酯如下制备将一缩二碳酸二叔丁酯(0. 914ml) 一次性加到4_(4_溴苯基)哌啶盐酸盐(1. Og) 和三乙胺(1.260ml)于DCM(34ml)中的溶液中。将所得溶液搅拌70分钟。将反应混合物蒸 发并用异己烷洗涤。蒸发滤液，由此得到4-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1. 191g)；显 谱:M-tBu+ = 281. 28 ；RT 2. 33 分钟；MR 光谱(DMSOd6) 7. 53 (2H, d)，7. 27 (2H, d)，4. 12 (2H, d)，2. 75-2. 96 (2H, m)，2. 68-2. 79 (1H, m)，1. 79 (2H, d)，1. 47 (9H, s)，1. 44-1. 58 (2H, m)。将二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 043g) 一次性加到4_(4_溴苯基)哌啶羧 酸叔丁酯(0.400g)，联硼酸二频哪醇酯(0. 358g)和乙酸钾(0. 392g)于DMSO (4ml)中的溶 液中。将所得悬浮液在80°C搅拌20小时。将混合物冷却，然后分配于乙酸乙酯和水(20ml) 之间。收集有机层，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层并用饱和盐水(20ml)洗涤， 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为0 20%乙 酸乙酯/异己烷)。由此得到4- (4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基) 苯基)哌啶-I-羧酸叔丁酯(0. 378g)质谱M-tBu+ = 288. 44 ；RT 2. 64分钟匪R光谱 (DMSOd6) 7. 61 (2H, d)，7. 26 (2H, d)，4. 07 (2H, d)，2. 71-2. 91 (2H, m)，2. 65-2. 77 (1H, m)， 1. 74 (2H, d)，1. 42 (9H, s)，1. 42-1. 55 (2H, m)，1. 29 (12H, s)。[19]4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给出 下列表征数据质谱M+H+373. 09 ；RT 2. 19 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 53(lH，d)，8. 47 (1H， d)，8. 44 (1H, d)，7. 79-7. 91 (3H, m)，7. 70 (2H, s)，7. 41-7. 49 (2H, m)，6. 90 (1H, d)，3. 47 (4H, t) ,2. 82 (4H, t)。「201 质谱:M+H+345. 46 ；RT 2. 11 分钟。「211 质谱:M+H+346. 22 ；RT 2. 97 分钟。[1509]「221 质谱M+H+386 ；RT 2. 66 分钟。「231 质谱:M+H+328. 24 ；RT 2. 46 分钟。「241 质谱M+H+339. 22 ；RT 2. 63 分钟。「251 质谱:M+H+339. 22 ；RT 2. 71 分钟。[26]N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 吡啶-2-基]氧基]丙-1-胺用作原料来制备化合物[26]。所得产物给出下列表征数据 质谱M+H+389 ；RT 2. 78 分钟。「271 质谱:M+H+381. 16 ；RT 1. 88 分钟。「281 质谱M+H+392. 22 ；RT 2. 82 分钟。「291 质谱:M+H+327. 45 ；RT 2. 54 分钟。「301 质谱M+H+406 ；RT 2. 63 分钟。「31]质谱:M+H+327. 39 ；RT 2. 62 分钟。「321 质谱:M+H+357. 28 ；RT 3. 55 分钟。「331 质谱:M+H+381. 21 ；RT 2. 55 分钟。「341 质谱M+H+330 ；RT 2. 10 分钟。「351 质谱M+H+318. 44 ；RT 2. 13 分钟。「361 质谱:M+H+332. 28 ；RT 2. 97 分钟。「371 质谱:M+H+332. 23 ；RT 2. 95 分钟。[38]4-[3_甲氧基-4-[4，4，5，5_四(甲基)_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷_2_基] 苯基]哌嗪-ι-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，在浓缩反应介质的过程中用剩余的甲 酸对Boc基团进行裂解。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+402 ；RT 2. 36分钟。用作反应试剂的4-[3_甲氧基-4-[4，4，5，5_四(甲基)_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯如下制备将一缩二碳酸二叔丁酯(8. 77ml)缓慢加到1_(3_甲氧基苯基)哌嗪(6. 6g)和三 乙胺(9.57ml)于DCM(50ml)中的溶液中。将所得溶液搅拌1小时。然后将反应混合物蒸 发并用乙酸乙酯(200ml)稀释，且依次用水(IOOml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层用 硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到油状物，所述油状物当静置时结晶，得到4-(3_甲氧基苯基) 哌嗪-I-羧酸叔丁酯(9. 30g)，质谱M-tBu+237 ；RT 2. 52 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 7. 12 (t， 1H)，6. 54 (dd, 1H)，6. 48 (t, 1H)，6. 40 (dd, 1H)，3. 73 (s,3H)，3. 47 (m, 4H)，3. 09 (m, 4H)， 1. 44(s，9H)。将溴(0.85ml)加到4_(3_甲氧基苯基)哌嗪羧酸叔丁酯(4. Og)于乙酸 (30ml)中的溶液中。将所得溶液在0°C搅拌1小时。然后将反应混合物蒸干，重新溶解 于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。 该物质通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为O 10%乙酸乙酯/DCM)。由此得到 4-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3. 89g) ； Mif =M-tBu+315 ；RT 2. 77 分 钟匪R 光谱(DMSOdJ 7. 36 (d, 1H) ,6. 66 (d, 1H) ,6. 47 (dd, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 47(m，4H)， 3. 16(m，4H)，1. 44(s，9H)。将1，1’ - 二( 二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II) (0. 097g)加到联硼酸二频哪醇 酯(0.41g)，4-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0. 50g)和乙酸钾(0. 46g)
152于DMSO(IOml)中的溶液中。将所得溶液在140°C搅拌1小时。然后反应混合物用乙酸乙 酯(IOOml)稀释，并依次用水(IOOml)和饱和盐水(IOml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过 滤并蒸发，得到粗产物。该物质通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为10 50%乙酸 乙酯/异己烷)。由此得到4-[3_甲氧基-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0. 50g)质谱僅+矿419. 39 ；RT 2. 75分钟。「391 质谱M+H+395. 21 ；RT 2. 8 分钟。「401 质谱:M+H+313. 23 ；RT 2. 73 分钟。[41]质谱:M+H+402. 32 ； RT 2. 37 分钟。N_(2_( 二甲基氨基)乙基)_4_ (4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺用作原料来制备化合物[41]。「421 质谱M+H+332. 23 ；RT 2. 83 分钟。「431 质谱M+H+338. 24 ；RT 3. 25 分钟。「441 质谱:M+H+313. 23 ；RT 2. 73 分钟。[45]4-[3_氟-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给 出下列表征数据质谱M+H+390. 32 ；RT 2. 54分钟匪R光谱(DMSOcU 8. 89 (宽单峰，1H)， 8. 42 (d, 1H)，7. 85 (m, 2H)，7. 55 (t, 1H)，7. 47 (m, 1H)，7. 27 (s, 1H)，7. 15 (s, 1H)，7. 02 (s, 1H)， 6. 96 (m, 1H)，3. 47 (m, 4H)，3. 28 (m, 4H)。用作反应试剂的4-[3_氟-4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯如下制备将一缩二碳酸二叔丁酯(6. 58ml)缓慢加到1_(3_氟苯基)哌嗪(4. 64g)和三乙胺 (7. 18ml)于DCM(50ml)中的溶液中并将所得溶液搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发并用 乙酸乙酯(200ml)稀释，且依次用水(IOOml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干 燥，过滤并蒸发，得到油状物，所述油状物当静置时结晶，得到4- (3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸 叔丁酯(7. 20g)质谱M-tBu+225 ；RT 2. 81 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 7. 23 (m, 1H)，6. 77 (m, 2H)，6. 57 (m, 1H)，3. 47 (m, 4H)，3. 16 (m, 4H)，1. 42 (s,9H)。将溴(0. 809ml)加到4_(3_氟苯基)哌嗪羧酸叔丁酯(4. Og)于乙酸(30ml) 中的溶液中。将所得溶液搅拌1小时。然后将反应混合物蒸干，重新溶解于乙酸乙酯中并用 饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。所得固体通过快速硅胶色谱进行纯 化(洗脱梯度为0 10%乙酸乙酯/DCM)。由此得到4-(4-溴-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸 叔丁酯(1. 95g)质谱:M~tBu+303 ；RT 3. 09 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 7. 47 (t, 1H)，6. 96 (dd, 1H)，6. 75 (dd, 1H)，3. 47 (m, 4H)，3. 16 (m, 4H)，1. 42 (s,9H)。将1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II) (0. 14g)加到联硼酸二频哪 醇酯(0.59力，4-(4-溴-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0. 70g)和乙酸钾(0. 67g)于 DMSO(IOml)中的溶液中，并将所得溶液在120°C搅拌1小时。然后反应混合物用乙酸乙 酯(IOOml)稀释，随后用水(50ml)洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。所得固 体通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为20 70 %乙酸乙酯/异己烷)。由此得到 4-[3-氟-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基]哌嗪羧酸叔 丁酯(0. 26g)质谱M+H+351 ；RT 3. 16 分钟。「461 质谱M+H+371. 6 ；RT 3. 49 分钟匪R 光谱(CDCL)8. 52(lH，d)，8· 48(lH，d)，7. 75 (1H, ddd)，7. 60 (1H, ddd)，7. 32-7. 38 (3H, m)，7. 13 (1H, dd)，7. 05 (1H, d)，6. 95 (2H,宽单 峰)，6. 95 (1H, dd)，3. 25 (4H, m)，1. 76 (4H, m)，1. 62 (2H, m)。「471 质谱Μ+Η+327· 5 :RT 2. 66 分钟NMR 光谱(CDCL) 8. 53 (1H, d), 8. 48 (1H, d)，7. 76 (1H, ddd)，7. 61 (1H，ddd)，7. 58 (1H, d)，7. 55 (1H，宽单峰)，7. 49 (1H, dd)， 7. 37-7. 39 (2H, m)，7. 34 (1H, dd)，7. 02 (2H,宽单峰)，3. 85 (2H, s)。「481 质谱:M+H+366. 4 ；RT 2. 38 分钟。[49]4-(3-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉用作 原料来制备化合物[49]。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+373. 5 ；RT 2. 77分钟。「501 质谱Μ+Η+331· 5 ;RT 3. 09 分钟NMR 光谱(CDCU) 8. 53 (1H, d)，8. 50 (1H, d)，7. 75 (1H, ddd)，7. 60 (1H, ddd)，7. 37 (2H, m)，7. 33 (1H, d)，6. 95 (1H, ddd)，6. 91 (1H, dd)，
6.9 (2H,宽单峰)，6. 76 (1H, ddd)，3. 04 (6H, s)。「51]质谱:M+H+327. 4 ；RT 2. 65 分钟。「521 质谱M+H+382. 5 ；RT 2. 66 分钟。[53]该产物通过使3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(3_(哌嗪-1-基)苯基)吡 啶-2-胺[实施例2 (10)]按与下文实施例3中所述相似的甲基化方法进行反应来得到。所 得产物给出下列表征数据质谱M+H+386. 5 ；RT 2. 66分钟。4-[3-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪羧酸 叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。[54]该产物通过使3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶_3_基] 吡啶-2-胺[实施例2(19)]按与下文实施例3中所述相似的甲基化方法进行反应来得到。 所得产物给出下列表征数据质谱僅+矿387. 5 ；RT 2. 40分钟。4-[5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基]哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。[55]使用下列条件来制备实施例2(55)。在氩气气氛下将二(三苯基膦)二氯 化钯(II) (60. 5mg)加到搅拌的脱气的1-(四氢吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5_四甲基_1，3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(779mg)，3- (1，3-苯并噁唑_2_基)-5-溴-吡啶-2-胺 (500mg)和氟化铯(524mg)于甲醇(15ml)中的悬浮液中。在微波中将所得混合物在120°C 加热20分钟。将混合物减压浓缩并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用 10 80%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(1-(四 氢吡喃-2-基)吡唑-4-基)吡啶-2-胺(444mg)。NMR 光谱(CDCL) 1. 60-1. 82 (m, 3H)， 2. 04-2. 23 (m, 3H)，3. 71-3. 79 (m, 1H)，4. 08-4. 15 (m, 1H)，5. 44 (dd, 1H)，6. 91 (宽单峰，2H)，
7.34-7. 41 (m, 2H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 75 (dd, 1H)，7. 84 (s, 1H)，7. 89 (s, 1H)，8. 39 (d, 1H)，
8.41(d，lH)质谱M+H+362。用作原料的1_(四氢吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡唑如下制备在-100°C至_80°C和氮气气氛下将丁基锂溶液(18. 17ml，浓度为2. 5M的己烷溶 液)加到4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑于THF (400ml)中的溶液中。将混合物在-90°C 搅拌1小时。在-70°C加入三甲氧基甲硼烷(5. 07ml)并将混合物再搅拌30分钟。混合物 用15%氯化铵溶液(5ml)淬灭；将混合物升温至室温并搅拌30分钟。分离有机层，水层用20ml THF萃取。合并的有机部分用硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂，得到粗硼酸。将2，3_ 二甲 基丁-2，3-二醇(5. Ilg)加到上述硼酸于THF中的溶液(含有4人分子筛(IOOmg))中。将混 合物在室温搅拌15小时。将混合物减压蒸发。加入水(5ml)，且混合物用庚烷(3X10ml)萃 取，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到I"(四氢吡喃-2-基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(8. 80g)。NMR 光谱(CDCl3) 1. 31 (s, 1H)，1. 54-1. 76 (m, 4H)，1. 95-2. 17 (m, 2H)，3. 66-3. 73 (m, 1H)，4. 01-4. 07 (m, 1H)，5. 41 (dd, 1H)，7. 82 (s, 1H)， 7. 94 (s，1H)。4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑按 Tolfet al. ,Acta Chemica Scandinavica, Series B Organic Chemistry and Biochemistry (1982)，B36 (2)，101—7 来合成。实施例33-(l，3-苯并噁唑-2-基)-5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 (1. 8g)加到乙酸(2. 86 μ L)和37%甲醛水溶液(0. 583ml)于甲醇(40ml)中的混合物中并 将所得溶液搅拌15分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0. 377g)，并将混合物再搅拌3小时。将 反应混合物浓缩至干并用DCM稀释，通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为5 10% [7N 氨/甲醇]/二氯甲烷)。蒸干溶剂，由此得到3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基 哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1. 180g)质谱僅+矿375. 1 ；RT 1. 73分钟匪R光 谱(DMSOdJ 8. 53 (d, 1H)，8. 44 (d, 1H)，8. 32 (d, 1H)，7. 92 (d, 1H)，7. 85 (m, 1H)，7. 80 (m, 1H)， 7. 64 (宽单峰，2H)，7. 46 (m, 2H)，4. 13 (m, 1H)，2. 88 (宽多重峰，2H)，2. 23 (s, 3H)，2. 04 (m, 6H)。实施例4使用与实施例3中所述相似的方法，使合适的醛或者酮与合适的胺反应，得到表 II中所述的化合物。表II [1]使用乙醛来制备化合物[1]。产物给出下列表征数据质谱M+H+389. 30 ； RT 1.52 分钟匪R 光谱(DMSOcU 8. 53 (1H, d) ,8. 44 (1H, d) ,8. 32 (1H, s)，7. 91(1H，s)， 7. 82-7. 87 (1H, m)，7. 77-7. 82 (1H, m)，7. 62 (2H, s)，7. 41-7. 50 (2H, m)，4. 09-4. 20 (1H, m)， 2. 99 (2H, d)，2. 40 (2H, q)，1. 92-2. 14 (6H, m)，1. 04 (3H, t)。实施例53-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_异丙基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 2-碘丙烷(0. 029ml) 一次性加到3_ (1，3_苯并噁唑_2_基)_5_[1_ (哌啶_4_基) 吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. IOOg)和三乙胺(0. 058ml)于DMA(3ml)中的溶液中，并将所 得溶液搅拌30分钟。加入另一份2-碘丙烷(0.029ml)，将温度升高至50°C，并将反应混 合物再搅拌90分钟。加入第三份2-碘丙烷(0. 029ml)，然后加入三乙胺(0. 058ml)，并 将反应混合物在50°C再加热1小时。然后将反应混合物蒸干并重新溶解于DMS0(3. 6ml) 中，粗产物通过制备性X Bridge HPLC进行纯化(C180BD色谱柱，5 μ硅胶，21mm直径， IOOmm长度，使用极性降低的1 %氨水和MeCN的混合物作为洗脱剂)。由此得到3_(1， 3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_异丙基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 065g)； 质谱M+H+403. 17 :RT 2. 49 分钟匪R 光谱(DMSQ-d6) 8. 53 (1H, d) ,8. 44 (1H, d) ,8. 32 (1H, s)，7. 90 (1H, s)，7. 82-7. 86 (1H, m)，7. 77-7. 81 (1H, m)，7. 62 (2H, s)，7. 41-7. 49 (2H, m)， 4. 05-4. 16 (1H, m), 2. 91 (2H, d), 2. 77 (1H,五重峰)，2. 29 (2H，t)，2. 02-2. 11 (2H，m)， 1. 94 (2H, qd)，1.01(6H，d)。实施例63-(4_氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺 将2M三甲基铝/甲苯(0.75ml)加到2_溴_6_氟-苯胺(0. 229g)于甲苯(30ml) 中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后加入2-氨基-5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)吡 唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(0. 19g)。将混合物在120°C加热18小时，冷却，然后用10%
156罗谢尔盐(Rochelle’ s salt)水溶液淬灭。有机馏分通过SCX离子交换色谱进行纯化，得 到粗2-氨基4-(2-溴-6-氟苯基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-甲 酰胺质谱僅+矿472. 1 ；RT 0. 87分钟。将2-氨基-N-(2-溴-6-氟苯基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡 啶-3-甲酰胺溶解于DME(IOml)中并加到碘化亚铜(0. 03g) ,1,10-菲咯啉(0. 058g)和碳 酸铯(0. 156g)的混合物中。在100W微波反应器中将混合物在120°C加热1小时，然后冷 却并用甲醇(IOml)稀释。混合物通过SCX离子交换色谱进行纯化(洗脱剂为7M氨/甲 醇)，然后浓缩至干。然后粗产物通过制备性HPLC进行纯化。由此得到3-(4-氟-1，3-苯 并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 021g)质谱 M+H+392. 18 ;RT 1. 23 分钟。用作反应试剂的2-氨基-5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_3_羧 酸甲酯如下制备在氮气气氛下将四(三苯基膦)钯(0) (0.915g)加到2_氨基_5_溴-吡啶_3_羧 酸甲酯(3.66g)，4-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡 唑-1-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯(6. 57g)和碳酸铯(4.31ml)于二氧杂环己烷(150ml)和 水(38ml)中的溶液中。将所得混合物在80°C搅拌2小时，然后蒸干并重新溶解于乙酸乙 酯(200ml)中。混合物用水(200ml)洗涤，然后用盐水(200ml)饱和。有机层用硫酸镁干 燥，过滤，然后减压蒸发。剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为0 5% (7M氨 /甲醇)/DCM)。由此得到2-氨基-5-[l-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡 啶-3-羧酸甲酯(2. 99g)质谱M+H+402. 24 ；RT 1.78 分钟。将亚硫酰氯(0. 598ml)滴加到2_氨基_5-[1-(1_叔丁氧基羰基哌啶_4_基)吡 唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(2.99g)于甲醇(IOOml)中的溶液中。将所得溶液在80°C 搅拌3小时，然后减压浓缩。剩余物通过SCX离子交换色谱进行纯化(洗脱剂为7M氨/甲 醇)。由此得到2-氨基-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(2. 69g)； 质谱M+H+302. 2 ；RT 0. 63 分钟。将乙酸(4. 26 μ L)加到2_氨基_5-[1_(哌啶_4_基)吡唑_4_基]吡啶_3_羧 酸甲酯(2. 245g)和37%甲醛水溶液(0.666ml)于甲醇(IOOml)中的溶液中。将所得混 合物搅拌5分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.562g)并将混合物再搅拌30分钟，然后减压 浓缩。剩余物通过SCX离子交换色谱进行纯化(洗脱剂为7M氨/甲醇)，并将纯馏分蒸 干。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为0 10% [7M氨/甲醇]/DCM)。由 此得到2-氨基-5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(1. 990g)； 质谱M+H+316. 2 ；RT 0. 64 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 43 (d, 1H) ,8. 14 (d, 1H) ,8. 12 (d, 1H)， 7. 75 (d, 1H)，7. 03 (宽单峰，2H)，4. 02 (m, 1H)，3. 78 (s，3H)，2. 79 (宽多重峰，2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 93 (m, 6H)。标题化合物还可通过下列方法来制备在0°C历时5分钟将37%甲醛水溶液(0.015ml)加到搅拌的3_(4_氟-1，3_苯 并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺于二氯甲烷(6ml)和甲醇 (6ml)中的溶液中。将所得混合物在0°C搅拌10分钟。在0°C向混合物中加入三乙酰氧 基硼氢化钠(233mg)并在0°C搅拌1小时。向混合物中加入7N氨的甲醇(20ml)溶液并将其吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用2 6% [氨(7N)/甲醇]/ 二 氯甲烷洗脱)。蒸干溶剂并在热乙腈中研磨，过滤并减压干燥，得到3-(4-氟-1，3-苯并噁 唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(268mg)，其为固体。实施例7使用与实施例6中所述相似的方法，使合适的2-溴苯胺与合适的吡啶-3-羧酸酯 反应，得到表III中所述的化合物。除非另有说明，使用的所需2-溴苯胺是商购得到的。表 III 「11 质谱M+H+393. 18 ；RTl. 15 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 55 (d, 1H) ,8. 42 (d, 1H)， 8. 32 (d, 1H)，7. 91 (d, 1H)，7. 82 (dd, 1H)，7. 72 (dd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)，7. 31 (ddd, 1H)， 4. 13 (m, 1H)，2. 89 (宽多重峰，2H)，2. 24 (s, 3H)，2. 04 (m, 6H)。 [2]质谱 ιΜ+Η+393. 25 ；RT 1. 18 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 46 (d, 1H) ,8. 32 (d,1H)，8.24 (d, 1H)，7. 84 (d, 1H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 70 (dd, 1H)，7. 52 (宽单峰，2H)，7. 25 (ddd,
1H), 4.06 (m, 1H), 2. 82 (宽多重峰，2H)，2. 17(s，3H)，1. 97(m，6H)。「31 质谱M+H+452. 1 ；RT 1. 39 分钟。「41 质谱:M+H+416. 23 ；RT 1. 47 分钟。「51 质谱M-H+452. 1 ；RT 1. 42 分钟。「61 质谱:M+H+411. 3 ；RT 1. 23 分钟。「71 质谱M+H+408. 15 ；RT 1. 34 分钟。「81 质谱M+H+388. 2 ；RT 2. 13 分钟。「91 质谱M+H+388. 2 ；RT 1. 40 分钟。「101 质谱M+H+458. 17 ；RT 1. 53 分钟。「111 质谱M+H+442. 17 ；RT 1. 52 分钟。实施例83_(噁唑并[4,5-c]吡啶_2_基)-5_[1_(哌啶_4_基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将2M碳酸钠溶液(0. 206ml) 一次性加到搅拌的5_溴_3_(噁唑并[4,5-c]吡 啶-2-基)-吡啶-2-胺(0. IOOg)，4- (4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 143g)和二(三苯基膦)二氯化钯 (II) (0. 012g)于DMF DME 水乙醇的2 7 3 2混合物(3ml)中的悬浮液中。在 IOOff微波反应器中将反应混合物在140°C加热20分钟。将混合物浓缩至干并重新溶解于 DCM(3ml)中。然后历时1分钟滴加三氟乙酸(3ml)。将所得溶液搅拌10分钟，然后蒸干。 所得固体通过SCX离子交换色谱进行纯化(洗脱剂为7M氨/甲醇)。然后将溶液蒸干并通 过制备性HPLC进行纯化(WatersXBridge Prep (18( 0色谱柱，5 4硅胶，21mm直径，150mm 长度)，其中使用极性降低的水(含有甲酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂。含有所需 化合物的馏分通过SCX离子交换色谱再次纯化，其中色谱柱使用7N氨的甲醇溶液来洗脱， 接着使用DCM来洗脱，然后蒸干。由此得到3-(噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-5-[1-(哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 024g)质谱僅+矿362. 40 ；RT 0. 94分钟匪R光 谱(DMSOd6) 9. 14 (1H，s) ,8. 62 (1H, d) ,8. 58 (1H, d) ,8. 45 (1H, d) ,8. 30 (1H, s) ,7. 92 (1H, s)，7. 89 (1H, dd)，7. 64 (2H, s)，4. 17-4. 28 (1H, m)，3. 09 (2H, d)，2. 65 (2H, t)，2. 02 (2H, d)， 1. 84 (2H, qd)。用作反应试剂的5-溴-3_(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺如下制备将3-氨基吡啶-4-醇(2. 90g)和2_氨基_5_溴-吡啶_3_羧酸(5. 72g)加到多 磷酸(IOOml)中并在200°C搅拌5小时。反应混合物用水(IOOml)淬灭，且混合物用ION氢 氧化钠碱化直到PH为12. 5。过滤收集所得沉淀物，先后用水和甲醇洗涤并真空干燥。由此 得到5-溴_3-(噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(6. 06g)。实施例8A
159[1604]使用与实施例8中所述相似的方法，使合适的溴吡啶与合适的硼酸或者合适的硼 酸酯(当指明时)反应，得到表IV中所述的化合物。除非另有说明，在这些化合物的制备 中不使用经Boc保护的反应试剂。表IV 沣释产物的表征数据如下所示。「11 质谱M+H+291. 24 :RT 1. 90 分钟；MR 光谱(DMSOd6) 9. 14 (1H, s)，8. 62 (1H, d)，8. 39 (1H, d)，8. 35 (1H, d)，7. 89 (1H, d)，7. 87 (2H, s)。「21 质谱M+H+412. 28 ；RT 1. 17 分钟。「31 质谱M+H+367. 32 ；RT 1. 30 分钟。「41 质谱M+H+374. 39 ；RT 1. 50 分钟。「51 质谱M+H+325. 32 ；RT 1. 19 分钟。「61 质谱M+H+382. 32 ；RT 1. 36 分钟。「71 质谱M+H+372. 40 :RT 1. 55 分钟；MR 光谱(DMSOd6) 9. 16 (1H, d) ,8. 71 (1H, d)，8. 63 (1H, d)，8. 60 (1H，d)，8. 59 (1H, s)，8. 12 (1H，t)，7. 95 (1H，dd)，7. 89 (2H, s)， 7. 87 (1H, t), 7. 81 (1H, d), 7. 56 (1H, t), 2. 88 (1H,双六重峰)，0. 70-0. 77 (2H，m)， 0. 58-0. 64 (2H，m)。N-环丙基-3- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酰胺用作原料来制备化合物[7]
161[1617]「81 质谱:M+H+416. 35 ；RT 1. 10 分钟。(4_ 羟基哌啶-1-基)_[4_(4，4，5，5_ 四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮用作原料来制备化合物[8]「91 质谱M+H+332. 35 :RT 1. 04 分钟NMR 光谱(DMSOdc) 9. 16 (1H, d), 8. 73 (1H, d)，8. 63 (1H, d)，8. 61 (1H, d)，8. 05 (1H，s)，7. 99 (2H, d)，7. 94 (1H, dd)，7. 92 (2H, s)， 7. 83 (2H, d) ,7. 40 (1H, s)。「101 质谱M+H+450. 43 ；RT 1. 87 分钟。[11]质谱丄M+H+314. 4 ；RT 1. 86 分钟。「121 质谱M+H+402. 45 :RT 1.43 分钟。吗啉代 _[4_ (4，4，5，5_ 四甲基-1，3，2_ 二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮用作原料来制备化合物[12]。「131 质谱M+H+436. 43 ；RT 1. 79 分钟。「141 质谱M+H+445. 47 ；RT 1. 41 分钟。「151 质谱M+H+431. 3 ；RT 2. 02 分钟。「161 质谱:M+H+328. 43 ；RT 1. 78 分钟。[17]质谱:M+H+417. 29 ；RT 1. 97 分钟。N_[3_( 二甲基氨基)丙基]_4_(4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺用作原料来制备化合物[17]。「181 质谱M+H+388. 31 :RT 1.94 分钟。4_[ [4_ (4，4，5，5_ 四甲基-1，3，2_ 二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]吗啉用作原料来制备化合物[18]。[19]质谱M+H+415.27；RT1.63分钟。[1629][20]质谱M+H+386.49；RT2.37分钟。[1630][21]质谱M+H+372.49；RT2.52分钟。[1631][22]质谱M+H+429.47；RT1.70分钟。[1632][23]质谱丄M+H+316.44；RT1.44分钟。[1633]「241 质谱M+H+403.48；RT1.47分钟。[1634][25]质谱:M+H+374.44；RT1.22分钟。[26]3-[(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]苯基硼酸用作反应试剂，且偶联 后，用2M HCl除去Boc基团。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+415. 27 :RT 2. 21分钟。用作反应试剂的[3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]苯基]硼酸如下合 成将二异丙基乙基胺(14. 93ml)加到1_叔丁氧基羰基哌啶_4_羧酸(15. 69g)和 HATU (20. 06g)于DMA (400ml)中的溶液中，并将溶液搅拌20分钟。然后加入3-氨基苯基硼 酸(7. 97g)，并将溶液再搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙腈(300ml) 中。加入7M氨/甲醇(60ml)，并将所得混合物过滤。减压浓缩滤液，然后通过硅胶色谱进 行纯化(洗脱剂为2 8%甲醇/DCM)。由此得到[3-[(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基) 氨基]苯基]硼酸(16. Og)；质谱Μ+Η+347· 49 ；RT 174 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 9. 85 (1H， s)，8. 00 (2H, s)，7. 86 (1H, s)，7. 71 (1H, d)，7. 47 (1H, d)，7. 25 (1H, t)，4. 00 (2H, d)，3. 61 (2H, m)，3. 14 (2H, m)，1. 76 (2H, m)，1. 49 (2H, m)，1. 41 (9H, s)。[27] 3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基硼酸用作反应试剂，且偶联后，用2M HCl 除去Boc基团。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+318. 3 ；RT 1. 75分钟。
162[1639]「281 质谱:M+H+355. 44 ；RT 1. 72 分钟。实施例93_(噁唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将2M碳酸钠溶液(0. 206ml) 一次性加到搅拌的5_溴_3_(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)-吡啶-2-胺(0. IOOg)，4- [4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 143g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 012g)于DMF DME 水乙醇的2 7 3 2混合物(3ml)中的悬浮液中。在100W微 波反应器中将反应混合物在160°C加热20分钟。将混合物浓缩至干并重新溶解于DCM(3ml) 中。然后历时1分钟滴加三氟乙酸(3ml)。将所得溶液搅拌10分钟，然后蒸干。所得固体 通过SCX离子交换色谱进行纯化(洗脱剂为7M氨/甲醇)。然后将溶液蒸干，剩余物通过 制备性 HPLC 进行纯化(Waters XBridge Prep (18( 0色谱柱，5“ 硅胶，21mm 直径，150mm 长度)，其中使用极性降低的水(含有甲酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂。含有所需化 合物的馏分通过SCX再次纯化，色谱柱先后使用7N氨/甲醇和DCM来洗脱，然后蒸干。由 此得到3-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺 (0. 052g)质谱M+H+362. 34 ；RT 1. 28 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 57 (1H, d) ,8. 46 (1H, d)， 8. 40 (1H, dd)，8. 34 (1H, s)，8. 24-8. 30 (1H, m)，7. 94 (1H, s)，7. 65 (2H, s)，7. 48-7. 56 (1H, m)， 4. 15-4. 27 (1H, m)，3. 08 (2H, d)，2. 63 (2H, t)，2. 01 (2H, d)，1. 84 (2H, qd)。用作反应试剂的5-溴-3-(噁唑并[5，4_b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺如下制备在200°C将3-氨基吡啶-2-醇(0. 20g)和2_氨基_5_溴-吡啶_3_羧酸(0. 394g) 在多磷酸(IOml)中搅拌5小时。反应混合物用水(IOml)淬灭，且混合物通过加入ION氢 氧化钠溶液来碱化至PH11.6。过滤收集所得沉淀物，先后用水(IOml)和甲醇(IOml)洗涤 并真空干燥。由此得到5-溴-3-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(0.253g)；厘 谱Μ+Η+291· 15 ；RT 2. 10 分钟；MR 光谱(DMSOd6) 8. 41 (1Η, dd)，8. 38 (1H, d)，8. 34 (1H, d)， 8. 29 (1H, dd)，7. 85 (2H, s)，7. 53 (1H, dd)。实施例9A使用与实施例9中所述相似的方法，使合适的溴吡啶与合适的硼酸或者合适的硼 酸酯(当指明时)反应，得到表V中所述的化合物。除非另有说明，在这些化合物的制备中 不使用经Boc保护的反应试剂。表V 沣释产物的表征数据如下所示。[1]质谱丄M+H+314. 36 ；RT2. 08 分钟。「21 质谱M+H+376. 43 ；RT 1. 42 分钟。IM[3_[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]苯基]硼酸用作反应试剂。产物 给出下列表征数据质谱M+H+415. 46 ；RT2. 40分钟。该质量离子对应于Boc脱保护的化合 物。「41 质谱:M+H+333. 41 ；RT 2. 15 分钟。「51 质谱M+H+403. 47 ；RTl. 67 分钟。M(4_羟基哌啶-I-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]甲酮用作原料来制备化合物[6]。产物给出下列表征数据JIi^j M+H+416. 42 ;RT 1. 48 分钟。「71 质谱M+H+431. 47 ；RT 1. 93 分钟。「81 质谱:M+H+372. 48 ；RT 2. 34 分钟。「91 质谱:M+H+386. 39 ；RT 2. 60 分钟。「101 质谱M+H+408. 39 ；RT 1. 98 分钟。「11 Ν-「3-( 二甲基氨基)丙基]-4_(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酰胺用作原料来制备化合物[11]。产物给出下列表征数据质谱: M+H+417. 47 ;RT 1. 71 分钟。IiM吗啉代-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲 酮用作原料来制备化合物[12]。产物给出下列表征数据质谱僅+矿402. 43 ；RT 1. 64分钟。「131 质谱M+H+319. 44 ；RT 1. 67 分钟。「141 质谱M+H+412. 38 ；RT 1. 54 分钟。「151 质谱M+H+355. 46 ；RT 1. 92 分钟。「161 质谱M+H+328. 40 ；RT 2. 01 分钟。IiZlN-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰 胺用作原料来制备化合物[17]。产物给出下列表征数据质谱M+H+372. 44 ；RT 1. 78分钟。「181 质谱M+H+415. 42 ；RT 1. 56 分钟。[19]质谱:Μ+Η+325· 36 ；RT 1. 65 分钟。「201 质谱Μ+Η+429. 47 ；RT 1. 84 分钟。「2114-「「4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基1甲基]吗啉用作原料来制备化合物[21]。产物给出下列表征数据质谱M+H+388. 47 ；RT 1. 93分钟。「221 质谱M+H+445. 41 :RT 1. 60 分钟。「231 质谱M+H+374. 27 ；RT 2. 28 分钟。实施例103_(噁唑并[4，5_b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将2M碳酸钠溶液(0. 206ml) 一次性加到搅拌的5_溴_3_(噁唑并[4，5_b]吡 啶-2-基)-吡啶-2-胺(0. IOOg)，4- [4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 143g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 012g)于DMF DME 水乙醇的2 7 3 2混合物(3ml)中的悬浮液中。在100W 微波反应器中将反应混合物在160°C加热20分钟。然后将混合物浓缩至干并重新溶解于 DCM(3ml)中。历时1分钟滴加三氟乙酸(3ml)。将所得溶液搅拌10分钟，然后蒸干。粗 产物通过SCX离子交换色谱进行纯化。所需产物使用7M氨/甲醇从色谱柱中洗脱，并将 含有产物的馏分蒸干。粗物质通过制备性HPLC进行纯化(Waters XBridge Prep C180BD 色谱柱，5 μ硅胶，21mm直径，150mm长度)，其中使用极性降低的水(含有甲酸)和 乙腈的混合物作为洗脱剂。含有所需化合物的馏分通过SCX色谱进行纯化，色谱柱先后 使用7M氨/甲醇和DCM来洗脱。由此得到3-(噁唑并[4，5-b]吡啶_2_基)_5_[1_(哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 028g)质谱M+H+362. 33 ;RT1. 13分钟匪R光 谱(DMSOcU 8. 59 (1H, d)，8. 56 (1H, dd)，8. 46 (1H, d)，8. 30 (1H, s)，8. 22 (1H, dd)，7. 91 (1H, s)，7. 65 (2H, s)，7. 49 (1H, dd)，4. 15-4. 25 (1H, m)，3. 07 (2H, d)，2. 62 (2H, t)，2. 01 (2H, d)， 1. 82 (2H, qd)。用作反应试剂的5-溴-3-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺如下制备在200°C将2-氨基吡啶-3-醇(0. 20g)和2_氨基_5_溴-吡啶_3_羧酸(0. 394g) 在多磷酸(IOml)中搅拌5小时。反应混合物用水(IOml)淬灭，且混合物通过加入ION氢 氧化钠溶液来碱化至PH 11.6。过滤收集沉淀物，先后用水(IOml)和甲醇(IOml)洗涤并 真空干燥。由此得到5-溴_3-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(0. 250g)；厘 谱M+H+291. 14 ；RT 1. 91 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 56 (1H, dd)，8. 40 (1H, d)，8. 36 (1H, d)， 8. 23 (1H, dd)，7. 84 (2H, s)，7. 50 (1H, dd)。实施例IOA使用与实施例10中所述相似的方法，使合适的溴吡啶与合适的硼酸或者合适的 硼酸酯(当指明时)反应，得到表VI中所述的化合物。除非另有说明，在这些化合物的制 备中不使用经Boc保护的反应试剂。表 VI 沣释产物的表征数据如下所示。「11 质谱M+H+374. 45 ；RT 1. 58 分钟。「21 质谱M+H+445. 44 ；RT 1. 05 分钟。[3] [3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]苯基]硼酸用作反应试剂。所得 产物给出下列表征数据质谱僅+矿515. 49 ；RT2. 05分钟。该质量离子对应于Boc脱保护的 化合物。「41 质谱M+H+301. 39 ；RT 0. 85 分钟。「51 质谱M+H+376. 42 ；RT 1. 05 分钟。[6]N_环丙基-3-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰 胺用作原料来制备化合物[6]。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+372. 43 ；RT 1. 38分钟。「71 质谱M+H+372. 47 ；RT 1. 09 分钟。「81 质谱:M+H+415. 44 ；RT 0. 93 分钟。「91 质谱M+H+429. 46 ；RT 1. 08 分钟。「101 质谱:M+H+408. 35 ；RT 1. 68 分钟。「111 质谱M+H+386. 47 ；RT 1. 11 分钟。[12]N-[3_( 二甲基氨基)丙基]_4_(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺用作原料来制备化合物[12]。所得产物给出下列表征数据质谱: M+H+417. 46 ;RT 1. 01 分钟。[13] (4-羟基哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]甲酮用作原料来制备化合物[13]。所得产物给出下列表征数据质谱: M+H+416. 41 ；RT 1. 12 分钟。[14]吗啉代-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲 酮用作原料来制备化合物[14]。所得产物给出下列表征数据质谱僅+矿402. 41 ;RT 1.26 分钟。[15]使用下列条件。在氮气气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(47.2mg)，三环己 基膦(28. 9mg)和磷酸钾(656mg)加到脱气的5-溴-3-(噁唑并[4，5_b]吡啶-2-基)-吡 啶-2-胺(300mg, 1. 03mmol), N-(2-二 甲基氨基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2_ 二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(361mg，l. 13mmol)于1，4_ 二氧杂环己烷(2ml)和水 (0. 400ml)中的溶液中。将悬浮液在90°C搅拌4小时。将混合物过滤并除去溶剂。将混 合物吸附在硅胶上，粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(先后用10%甲醇/二氯甲烷和 10% [氨(7N) /甲醇]/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，在乙腈中搅拌过夜后，得到4- (6-氨 基-5-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺。 匪R 光谱(DMSOcU 2. 19 (s,6H)，2. 42 (t, 2H)，3. 35-3. 42 (m, 2H)，7. 50 (dd, 1H)，7. 84 (d, 2H)，
7.91 (宽单峰，2H)，7. 95 (d, 2H)，8. 26 (dd, 1H)，8. 45 (t, 1H)，8. 56 (dd, 1H)，8. 61 (d, 1H)，
8.73 (d, 1H)质谱M+H+403。「161 质谱:M+H+333. 41 :RT 1. 66 分钟。「171 质谱:M+H+372. 46 ；RT 1. 20 分钟。「181 质谱:M+H+403. 45 ；RT 1. 02 分钟。[1705]「191 质谱:M+H+325. 36 ；RT 1. 28 分钟。实施例113_(噁唑并[5，4_c]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺将2M碳酸钠溶液(0. 249ml) 一次性加到搅拌的5_溴_3_(噁唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)-吡啶-2-胺(0. 121g)，4-[4_ (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 188g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 015g)于DMF DME 水乙醇的2 7 3 2混合物(4ml)中的悬浮液中。在100W 微波反应器中将反应混合物在160°C加热20分钟。然后将混合物浓缩至干并重新溶解于 DCM(3ml)中。历时1分钟滴加三氟乙酸(3ml)。将所得溶液搅拌15分钟，然后蒸干。粗产 物通过SCX离子交换色谱进行纯化。所需产物使用7M氨/甲醇从色谱柱中洗脱。粗物质 通过制备性HPLC进行纯化(Waters XBridge Prep (18( 0色谱柱，5 4硅胶，21mm直径， IOOmm长度)，其中使用极性降低的水(含有甲酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂。含有 所需化合物的馏分通过SCX色谱进行纯化，先后使用7M氨/甲醇和DCM从色谱柱中洗脱， 并蒸干。由此得到3-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基] 吡啶-2-胺(0. 032g)质谱M+H+362. 11 ；RT 1. 56 分钟匪R 光谱(DMSOcU 9. 14 (1H，s)， 8. 62 (1H, d)，8. 57 (1H, d)，8. 45 (1H, d)，8. 30 (1H, s)，7. 91 (1H, s)，7. 89 (1H, dd)，7. 64 (2H, s)，4. 14-4. 25 (1H, m)，3. 06 (2H, d)，2. 61 (2H, td)，2. 24 (1H, s)，1. 96-2. 04 (2H, m)，1. 82 (2H, qd)。用作反应试剂的5-溴-3_(噁唑并[5，4_c]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺如下制备在200°C将4-氨基吡啶-3-醇(0. 074g)和2_氨基_5_溴-吡啶_3_羧酸(0. 146g) 在多磷酸(5ml)中搅拌4小时。反应混合物用水(5ml)淬灭，并通过加入ION氢氧化钠 溶液将混合物碱化至PH 13.4。过滤收集沉淀物，用水(5ml)洗涤并真空干燥。由此得到 5-溴-3-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(0. 121g)质谱僅+矿291. 17 ；RT 1.88 分钟:NMR 光谱(DMSOd6) 9. 14 (1H, s)，8. 62 (1H, d)，8. 38 (1H, s)，8. 35 (1H, s)，7. 88 (1H, d)， 7. 83 (2H, s)。实施例IlA使用与实施例11中所述相似的方法，使合适的溴吡啶与合适的硼酸或者合适的 硼酸酯(当指明时)反应，得到表VII中所述的化合物。除非另有说明，在这些化合物的制 备中不使用经Boc保护的反应试剂。
沣释产物的表征数据如下所示。[1]4-[[4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]吗 啉用作原料来制备化合物[1]。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+388. 29 ；RTl. 94分钟。[2] (4-羟基哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]甲酮用作原料来制备化合物[2]。所得产物给出下列表征数据质谱: M+H+416. 25 ；RTl. 50 分钟。[3] [3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]苯基]硼酸用作反应试剂。所得 产物给出下列表征数据质谱Μ+!Τ415 ；RT 2. 41分钟。该质量离子对应于Boc脱保护的化 合物。[1721]「41 质谱:M+H+318 ；RTl. 70 分钟。「51 质谱M+H+372 ；RT 3. 72 分钟。「61 质谱:M+H+372 ；RT2. 70 分钟。[7]N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 用作原料来制备化合物[7]。所得产物给出下列表征数据质谱M+H+372 :RT 1. 79分钟。「81 质谱:M+H+382 ；RTl. 75 分钟。[9] [3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]硼酸用作反应试剂。所得产物给出下 列表征数据质谱Μ+!Τ318 ；RT 2. 37分钟。该质量离子对应于Boc脱保护的化合物。「101 质谱M+H+445 :RT 1. 64 分钟。「111 质谱M+H+415 :RT 1. 64 分钟。「121 质谱:M+H+374. 32 :RT 2. 06 分钟；MR 光谱(DMSOd6) 9. 16 (s, 1H)，8. 62 (s, 2H)，8. 52 (s，1H)，7. 91 (d, 1H)，7. 83 (s, 2H)，7. 33 (t, 1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 14 (d, 1H)，6. 96 (d, lH)，3.81(m，4H)，3. 22(m，4H)。实施例123-(l，3-苯并噁唑-2-基)-5-[l-(l-甲基氧化-哌啶鐺_4_基)吡 唑-4-基]吡啶-2-胺 将3-氯苯过氧甲酸(0. 046g)加到3_(1，3_苯并噁唑_2_基)-5_[1_(1_甲基哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. IOOg)于DCM(IOml)中的溶液中。将所得溶液搅 拌5分钟。过滤收集所得沉淀物，用DCM(2ml)洗涤并真空干燥。剩余物通过SCX离子交换 色谱进行纯化(洗脱剂为7M氨/甲醇)，由此得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1- (1-甲 基-1-氧化-哌啶-1-鐵-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 026g)质谱M+H+391. 29 ； RT 1.18 分钟:NMR 光谱(DMSOdc) 8. 49 (d, 1H), 8. 41 (d, 1H), 8. 32 (s, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7. 78 (dd, 1H)，7. 73 (dd, 1H)，7. 57 (宽单峰，2H)，7. 38 (m, 2H)，4. 26 (tt, 1H)，3. 46 (m, 2H)， 3. 11 (s，3H)，3. 06 (m, 2H)，2. 68 (m, 2H)，1. 90 (宽多重峰，2H)。实施例134-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]哌啶+羧 酸叔丁酯将 3- (1，3-苯并噻唑-2-基)_5_ 溴-吡啶 _2_ 胺(0. 962g)，4_ (4_ (4，4，5，5_ 四甲 基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1. 304g)，
二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. IlOg)和碳酸钠(0. 400g)于DMF/DME/乙醇(34ml,比 例为2 7 2)和水(3. 5ml)中的溶液在100°C搅拌6小时。将反应混合物浓缩。将 剩余物溶解于DCM(30ml)中并过滤通过硅胶垫(洗脱剂为乙酸乙酯)，且浓缩滤液。粗 产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为70 100%乙酸乙酯/石油醚)。由此得到 4_(4-(6-氨基-5-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-3-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧 酸叔丁酯(0. 870g)质谱Μ+!Τ477 :NMR 光谱(CDCL) 8. 32 (d, 1H), 8. 02 (d, 1H), 8. 00 (s, 1H)，7. 91 (d, 1H)，7. 76 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 50 (dd, 1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 13 (宽单峰，2H)， 4. 29-4. 37 (m, 1H), 4. 28 (宽单峰，2H)，2· 92 (宽单峰，2H)，2· 16-2. 23 (m，2H)，2. 01 (dd, 1H)， 1. 96 (dd, 1H)，1. 49(s，9H)。用作原料的3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺如下制备在200°C和氮气下将2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(1. 52g)和2_氨基苯硫酚 (0. 749ml)加到多磷酸(5. 26ml)中。将所得悬浮液在200°C搅拌20小时。冷却后，加入冰水 (150ml)并将混合物搅拌30分钟。混合物用浓氢氧化钠溶液碱化至pH 11。过滤固体并用水 (30ml)和甲醇(15ml)洗涤。然后所得物质在真空下用P2O5干燥。由此得到3_(1，3_苯并 噻唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺(1.6g)质谱僅+矿308 和 306 ;NMR ^if (DMSOd6) 8. 25 (d, 1H)，8. 16 (d, 1H)，8. 15 (d, 1H)，8. 11 (d, 1H)，8. 09 (宽单峰，2H)，7. 57 (dd, 1H)，7. 49 (dd, 1H)。实施例143-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将三氟乙酸(3ml)加到搅拌的4-[4_[6_氨基_5_(1，3_苯并噻唑_2_基)吡 啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 300g)于二氯甲烷(4ml)中的溶液中。将 混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。将剩余物溶解于DCM(60ml)中，且溶液用0. 5M氢氧化钠 水溶液(30ml)洗涤。有机相用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。水相用DCM(3X30ml)萃取， 然后合并有机层并减压浓缩。将剩余物在乙腈(IOml)中搅拌18小时。过滤固体并真空干 燥。由此得到3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺 (0. 109g)质谱M+H+377 匪R 光谱(DMSOcL 和 CF3CO2D) 8. 73 (d, 1H) ,8. 56 (d, 1H) ,8. 53 (s, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 21 (d, 1H)，8. 16 (s, 1H)，7. 66 (dd, 1H)，7. 59 (dd, 1H)，4. 52-4. 62 (m, 1H)， 3. 41-3. 52 (m, 2H)，3. 09-3. 21 (m, 2H)，2. 24-2. 33 (m, 2H)，2. 10-2. 23 (m, 2H)。实施例154-[4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]吡唑基]哌啶羧
酸叔丁酯 在氩气气氛下历时2分钟将2-氨基苯酚(0.059ml)加到4-[4_(5_氨基_6_甲酰 基-吡嗪-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 200g)于甲醇(4ml)中的溶液中。 将所得溶液在50°C搅拌6小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液。所得产物通过快速硅胶色 谱进行纯化(洗脱剂为50 60%乙酸乙酯/石油醚)。蒸干溶剂。向所得固体于二氯甲烷 (4ml)中的溶液中加入二氧化锰(IV) (0. 046g)，并将混合物搅拌3小时。混合物用硅藻土过 滤，然后通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为30 70%乙酸乙酯/石油醚)。由此得到 4_ [4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-基]吡唑基]哌啶羧酸叔丁酯 (0. 008g)质谱僅+矿362 匪R 光谱(CDCL) 8. 43 (s, 1H) ,8. 04 (s，1H)，7. 98 (s, 1H)，7. 80 (d, 1H)，7. 71 (d, 1H)，7. 38-7. 48 (m, 2H)，7. 01 (宽单峰，2H)，4. 22-4. 50 (m, 3H)，2. 93 (宽单峰， 2H)，2. 16-2. 26 (m, 2H)，1. 93-2. 07 (m, 2H)，1. 49 (s,9H)。用作原料的4-[4-(5_氨基-6-甲酰基-吡嗪_2_基)吡唑基]哌啶羧 酸叔丁酯如下制备将1，1，_ 二 (二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II) (2. 245g)加到氟化铯(18. 85g)， 3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(14. 4g)和4- (4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30. 4g)于甲醇(450ml)中的混合 物中。将所得混合物在60°C搅拌1小时，此时加入另一份4-(4-(4，4，5，5_四甲基_1，3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15. Og)。将所得混 合物在60°C再搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并重新溶解于乙酸乙酯(500ml)中，然 后用水洗涤两次(2X250ml)。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。如此得到的物 质通过快速硅胶色谱在Flash 75设备上进行纯化(洗脱梯度为0 4%甲醇/ 二氯甲烷)。 由此得到3-氨基-6-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-羧 酸甲酉旨(24. 98g)质谱僅-矿401 :RT 2. 09 分钟NMR 光谱(DMSOdJ 8. 44 (s, 1H), 7. 95 (s, 1H)，7. 92 (s，1H)，6. 37 (宽单峰，2H)，4. 30 (m, 1H)，3. 98 (s, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 18 (d, 2H)， 1. 98 (m, 2H)，1. 66 (s, 2H)，1. 50 (s,9H)。在-30°C历时5分钟将氢化铝锂溶液(1. 24ml，浓度为IM的THF溶液)滴加到 3_氨基-6-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-羧酸甲酯 (0. 50g)于THF(15ml)中的溶液中。将所得溶液在_30°C至0°C搅拌5小时。加入固体十水 合硫酸钠并将混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，并减压蒸发滤液。粗产物通过快速硅胶 色谱进行纯化(洗脱剂为2 5%甲醇/DCM)。由此得到4-(4-(5_氨基-6-(羟基甲基) 吡嗪-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 326g) ；Mif 1+^3730历时5分钟将二氧化锰(IV) (0. 743g)加到4_(4_(5_氨基_6_(羟基甲基)吡 嗪-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 320g)于DCM (IOml)中的溶液中。将 所得溶液搅拌2小时，然后将混合物过滤。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为 50 70%乙酸乙酯/石油醚)。由此得到4-(4-(5-氨基-6-甲酰基吡嗪_2_基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯(0. 224g) :NMR 光谱(CDCL) 10. 07 (s, 1H), 8. 47 (s, 1H), 7. 95 (s，1H) ,7. 94 (s，1H)，6. 39 (m，2H)，4· 18-4. 38 (m，3H)，2. 90 (m，2H)，2· 11-2. 23(m，2H)， 1. 89-2. 02(m，2H)，1. 48(s，9H)。实施例163-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将37%甲醛水溶液(0. 060ml)加到搅拌的3_ (1，3_苯并噻唑_2_基)-5_[1_ (哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 250g)于甲醇(2. 5ml)和DCM(2. 5ml)中的溶液中。 加入三乙酰氧基硼氢化钠(0. 141g)，并将所得溶液搅拌30分钟。将混合物浓缩。加入DCM 和7N氨/甲醇。将混合物浓缩在硅胶上，剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化(用2 10% [氨(7N)/甲醇]/DCM洗脱)。将溶剂蒸干，得到固体。加入乙腈(4ml)并将溶液搅拌过夜。 过滤固体，并真空干燥。由此得到3-(1，3_苯并噻唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基) 吡唑-4-基]吡啶-2-胺(0. 198g)质谱Μ+!Τ391 匪R光谱(DMSOdJ 8. 48 (d, 1H)，8. 33 (s, 1H)，8. 16 (d, 1H)，8. 15 (d, 1H)，8. 10 (d, 1H)，7. 93 (s, 1H)，7. 88 (宽单峰，2H)，7. 57 (dd, 1H)， 7. 49 (dd, 1H)，4. 08-4. 18 (m, 1H)，2. 84-2. 92 (m, 2H)，2. 22 (s, 3H)，1. 94-2. 12 (m, 6H)。实施例173-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺 将TFA (3ml) 一次性加到搅拌的4_ [4_ [5_氨基_6_ (1，3_苯并噁唑_2_基)吡 嗪-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 2g)的悬浮液中。将所得溶液在氩气气氛下 搅拌2小时。将混合物蒸发，并在0°C加入7N氨于甲醇(2ml)中的溶液。将所得溶液蒸发，重 新溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中并用MiIlipore滤器过滤。反应混合物通过制备性HPLC进行 纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，流速 为40ml/分钟，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需 化合物的馏分蒸干。由此得到3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基] 吡嗪-2-胺(0. 078g)质谱M+H+362 :NMR 光谱(DMSOdJ 8. 67 (s, 1H)，8. 33 (s, 1H)，8. 02 (s, 1H)，7. 90 (d, 1H)，7. 89 (d, 1H)，7. 84 (宽单峰，2H)，7. 51 (dd, 1H)，7. 47 (dd, 1H)，4. 21-4. 32 (m, 1H)，3. 01-3. 10 (m, 2H)，2. 56-2. 65 (m, 2H)，1. 96-2. 04 (m, 2H)，1. 77-1. 89 (m, 2H)。用作原料的4-[4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]吡唑基] 哌啶-ι-羧酸叔丁酯如下制备
174[1761]将固体二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 051g) 一次性加到搅拌的3-(1，3_苯并噁 唑-2-基)-5_ 溴-吡嗪-2-胺(0. 42g)，氟化铯(0. 160ml)和 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1， 3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 544g)于脱气的甲醇 (7ml)和DCM(3ml)中的悬浮液中。将所得溶液在50°C和氩气气氛下搅拌16小时。然后将混 合物蒸发并加入水(20ml)。混合物用DCM(2X50ml)萃取，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。 将粗产物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(洗脱剂先后为70 100%乙醚/石油醚 和50% 60%乙酸乙酯/石油醚)。蒸干溶剂。由此得到4-[4-[5-氨基-6-(1，3-苯并噁 唑-2-基)吡嗪-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 505g)质谱旧+矿506 ；MR 光谱(CDCl3) 8. 43 (s，1H)，8. 04 (s, 1H)，7. 98 (s, 1H)，7. 80 (d, 1H)，7. 71 (d, 1H)，7. 38-7. 48 (m, 2H)，4. 21-4. 40 (m, 3H)，2. 92 (宽单峰，2H)，2. 16-2. 24 (m, 2H)，2. 94-2. 05 (m, 2H)，1. 49 (s,9H)。用作原料的3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺如下制备将3-氨基吡嗪-2-羧酸(0.5g)，2_氨基苯酚(0. 392ml)，结合有聚合物的三苯基 膦(3mmol/g) (3. 59g)和2，2，2-三氯乙腈(0. 721ml)悬浮于乙腈(IOml)中并密封于微波 管中，如此进行6个单独批次。在微波中将反应混合物在150°C加热20分钟。反应混合物 用甲醇稀释，过滤，吸附在硅胶上，并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为1 3%甲醇/ DCM)。蒸干溶剂。由此得到3-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-胺(0. 384g)质谱M+H+213 ； 匪R 光谱(DMSOcU 8. 28 (d, 1H)，8. 05 (d, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，7. 89 (宽单峰，2H)，7. 85 (dd, 1H)，7. 51 (ddd, 1H)，7. 47 (ddd, 1H)。将固体1-溴吡咯烷-2，5-. 二酮(0. 461g)加到搅拌的3_ (1，3_苯并噁唑_2_基) 吡嗪-2-胺(0. 5g)于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液中。将所得溶液搅拌16小时。 将混合物减压蒸发并加入水(25ml)，然后过滤固体并干燥。将固体溶解于DCM中并吸附在 硅胶上。粗产物通过快速色谱进行纯化(洗脱剂为30 60%乙酸乙酯/石油醚)。蒸干 溶剂。由此得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺(0. 425g)质谱M+H+291 ； 匪R 光谱(DMSOcU 8. 43 (s, 1H)，8. 08 (宽单峰，2H)，7. 91 (d, 1H)，7. 89 (d, 1H)，7. 52 (ddd, 1H)，7. 48 (ddd, 1H)。实施例17-A1 使用与实施例17中所述相似的方法，使4-[4-[5_氨基_6_(6_氟_1，3_苯并噁 唑-2-基)吡嗪-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(IOOmg)与TFA反应，得到 3-(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺(46mg)。 NMR 光谱(400MHz, MeOD) 8. 60 (s, 1H) ,8. 35 (s, 1H) ,8. 20 (s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 30 (dd, 1H)，4. 20 (m, 1H)，3. 70 (m, 1H)，3. 30 (m, 2H)，2. 50 (m, 4H)质谱M+H+380。[1769]用作原料的4-[4-[5_氨基-6-(6_氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪_2_基]吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备将3-氨基吡嗪-2-羧酸(5g)和2-氨基_5_氟-苯酚(5. 94g)溶解于DMF (30ml) 中。向溶液中加入三乙胺(5.81g)和HATU(19. 13g)。将所得混合物在室温搅拌24小 时，用乙酸乙酯(IOOml)稀释并用盐水(3X20ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥。收集沉 淀物，用乙醇重结晶，并通过硅胶色谱进一步纯化(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到3-氨 基-N-(4-氟-2-羟基-苯基)吡嗪-2-甲酰胺(6g)。匪R 光谱(400MHz，DMSOdfi) 10. 8 (s， 1H)，10. 2 (s，1H)，8· 30(m，2H)，7· 80 (s, 1Η)，7· 50 (宽峰，2Η)，6· 60 (m, 2Η)。质谱Μ+Η+249。将3-氨基-N-(4-氟-2-羟基-苯基)吡嗪_2_甲酰胺(1. 6g)和三苯基膦(5. 07g) 溶解于吡啶(20ml)中。将混合物在冰盐浴中冷却至-10°C。然后缓慢加入2，2，2-三氯乙 腈(2. 79g)。将所得混合物加热回流12小时。所得混合物用乙酸乙酯/甲醇(4/1，100ml) 稀释。混合物用硅藻土过滤，且混合物用IM HCl洗涤。浓缩有机层，剩余物通过硅胶色谱 进行纯化(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到3-(6_氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-胺 (0. 3g)。NMR 光谱(400MHz，DMSOd6) 8. 23 (s，1H)，8. 00 (s，1H)，7. 85 (m，1H)，7. 80 (m，4H)， 7. 30 (m, 1H)质谱M+H+231。使用与实施例17原料部分中所述相似的方法，使3-(6_氟-1，3-苯并噁唑-2-基) 吡嗪-2-胺(300mg)与1-溴吡咯烷-2，5- 二酮反应，得到5-溴_3_(6_氟_1，3_苯并噁 唑-2-基)吡嗪-2-胺(150mg)，其根据实施例17原料部分中所述的方法来与4-[4-(4， 4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶羧酸叔丁酯 (183mg)反应，不同的是使用1，1’ _ 二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)作为催化剂， 使用2M碳酸钠作为碱，及使用二氧杂环己烷甲苯(1 1)作为溶剂，得到4-[4-[5_氨 基-6_(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 (150mg)。匪R 光谱(400MHz，DMSOdJ 8. 50 (s, 1H)，8· 25 (s, 1H)，8· 05 (s, 1H)，7· 80 (dd, 1H)， 7. 50 (dd, 1H)，7. 20 (dd, 1H)，4. 40 (m, 1H)，4. 20 (m, 1H)，3. 00 (m, 2H)，2. 10 (m, 1H)，1. 90 (m, 3H)，1. 50 (s，9H)。质谱M+H+480。实施例183-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺 在0°C和氩气气氛下历时5分钟将37%甲醛水溶液(0. 049ml)加到搅拌的3_(1， 3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡嗪-2-胺(200mg，0. 55mmol) 于甲醇(2ml)和DCM(2ml)中的溶液中。将所得溶液在0°C搅拌5分钟。加入三乙酰氧基 硼氢化钠(0. 141g)并将混合物在环境温度搅拌5分钟。加入7N氨于甲醇(Iml)中的溶 液并将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为1 5% [氨 (7N) /甲醇]/ 二氯甲烷)。蒸干溶剂，由此得到3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1-甲基哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡嗪-2-胺(0. 165g)质谱Μ+!Τ376 匪R 光谱(DMSOdJ 8. 67 (s，1H)，8. 36 (s，1H)，8. 03 (s, 1H)，7. 90 (d, 1H)，7. 88 (d, 1H)，7. 84 (宽单峰，2H)，7. 51 (dd, 1H)， 7. 47 (dd, 1H)，4. 13-4. 24 (m, 1H)，2. 82-2. 94 (m, 2H)，2. 21 (s，3H)，1. 95-2. 12 (m, 6H)。实施例193-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)吡唑_4_基]吡嗪_2_胺 将氯三甲基甲硅烷(0.332ml)逐份加到搅拌的4-[4_(5_氨基_6_甲酰基-吡 嗪-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g)和2-氨基苯硫酚(0.115ml)于 DMF(3. 2ml)中的溶液中。将反应混合物密封，并将所得溶液在100°C搅拌2小时。加入水 (0. 5ml)且混合物用超声波处理30分钟。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使 用Waters X-Terra反相色谱柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)，及极性降低的水(含 有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。蒸干馏分。将固体在乙腈(5ml)中搅拌过 夜，然后浓缩。由此得到3-(1，3_苯并噻唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡 嗪-2-胺(0. 105g)质谱M+H+378 匪R 光谱(DMSOcU 8. 63 (s, 1H) ,8. 32 (s, 1H) ,8. 16 (s， 1H)，8. 13 (d, 1H)，8. 0 (d, 1H)，7. 95 (宽单峰，2H)，7. 57 (dd, 1H)，7. 5 (dd, 1H)，4. 21-4. 32 (m, 1H)，3. 02-3. 10 (m, 2H)，2. 55-2. 67 (m, 2H)，1. 96-2. 04 (m, 2H)，1. 76-1. 88 (m, 2H)。 [1781 ] 用作原料的4- (4- (5-氨基-6-甲酰基吡嗪_2_基)-IH-吡唑基)哌啶羧 酸叔丁酯如下制备历时5分钟将氢化铝(III)锂溶液(9. 69ml，浓度为1. OM的THF溶液)滴加到3_氨 基-6-[1-(1_叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡嗪-2-羧酸甲酯(3. Og)于THF(80ml) 中的溶液中。将所得溶液在-20°C至0°C搅拌5小时。加入固体十水合硫酸钠，将混合物搅拌 30分钟。将悬浮液过滤并减压蒸发滤液。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为2 5%甲醇/ 二氯甲烷)。蒸干溶剂。由此得到4-[4-[5_氨基-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基] 吡唑-I-基]哌啶-I-羧酸叔丁酯(1. 84g)质谱M+!T375 NMR 光谱(CDCL)8. 18 (s, 1H)，
7.90 (s，1H)，7. 86 (s, 1H)，4. 71 (宽单峰，2H)，4. 70 (d, 2H)，4. 17-4. 38 (m, 3H)，3. 46 (t, 1H)， 2. 91 (宽单峰，2H)，2. 12-2. 22 (m, 2H)，1. 90-2. 02 (m, 2H)，1. 48 (s,9H)。历时5分钟将二氧化锰(IV)(0.743g)加到4-[4_[5_氨基_6_(羟基甲基)吡 嗪-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.32g)于DCM(IOml)中的溶液中。将所 得溶液搅拌2小时，然后过滤。滤液通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为50 70% 乙酸乙酯/石油醚)。蒸干溶剂，由此得到4-[4-(5_氨基-6-甲酰基-吡嗪-2-基)吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 224g)质谱M+H+373 :NMR 光谱(CDCL) 10. 07 (s, 1H)，
8.47 (s，1H)，7. 95 (s, 1H)，7. 94 (s, 1H)，4. 19-4. 37 (m, 3H)，2. 91 (宽单峰，2H)，2. 15-2. 22 (m, 2H)，1. 93-2. 01 (m, 2H)，1. 59 (s,9H)。实施例20使用与实施例1中所述相似的方法，使合适的溴吡嗪与合适的硼酸或者合适的硼 酸酯(当指明时)反应，得到表VIII中所述的化合物。[1786]表VIII 沣释产物的表征数据如下所示。「11 质谱M+H+396. 4 ；RT2. 45 分钟。[2] 4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪羧 酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给出下列表 征数据质谱M+H+373. 36 ；RT2. 39分钟。[3] 4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基]哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。所得产物给 出下列表征数据质谱僅+矿374. 35 ；RT2. 24分钟。「41 质谱M+H+372. 47 ；RT 3. 12 分钟。「51 质谱M+H+358. 45 ；RT3. 10 分钟。[6]4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]吗啉 用作原料来制备化合物[6]。所得产物给出下列表征数据质谱旧+矿388. 46 ；RT 2. 35分钟。[7]产物按与实施例3中所述相似的甲基化方法通过使3-(1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺进行反应来得到。所得产物 给出下列表征数据质谱M+H+388. 41 ；RT 2. 38 分钟:NMR 光谱(DMSOd6) 8. 85 (d，2H)， 8. 18 (d, 1H)，7. 92 (m, 4H)，7. 52 (m, 2H)，6. 99 (d, 1H)，3. 60 (m, 4H)，2. 42 (m, 4H)，2. 22 (s, 3H)。 4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)哌嗪羧酸叔 丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。「81 质谱M+H+374. 45 ；RT 2. 46 分钟。「91 质谱M+H+367. 37 ；RT 2. 16 分钟。「101 质谱M+H+388. 46 ；RT 2. 36 分钟。[11]产物按与实施例3中所述相似的甲基化方法通过使3-(1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺进行反应来得到。所得产物给出下列 表征数据质谱M+H+373. 34 ;RT 2. 52分钟。4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除 去Boc基团。「121 质谱M+H+396. 4 ；RT 2. 46 分钟。「131 质谱M+H+381. 38 ；RT 2. 29 分钟。[14]产物按与实施例3中所述相似的甲基化方法通过使3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(3_(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺进行反应来得到。所得产物给出下列 表征数据质谱M+H+387. 38 ；RT 2. 54 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 93 (s, 1H)，8. 02(s，2H)，
7.94 (m, 2H)，7. 59 (s, 1H)，7. 52 (m, 3H)，7. 38 (t, 1H)，7. 01 (d, 1H)，3. 30 (m, 4H)，2. 50 (4H)， 2.27(s，3H)。4-(3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯用作反应试剂，且偶联后，用三氟乙酸/DCM除去Boc基团。「151 质谱:M+H+332. 44 ；RT 2. 75 分钟。「161 质谱:M+H+328. 4 ；RT 2. 39 分钟。「171 质谱:M+H+333. 41 ；RT 2. 54 分钟。「181 质谱M+H+383. 37 ；RT 2. 40 分钟。「191 质谱:M+H+328. 32 :RT 2. 59 分钟；MR 光谱(DMSOd6) 8. 96 (s, 1H) ,8. 15 (d, 2H)，8. 06 (s，2H)，7. 96 (dd, 2H)，7. 50 (m, 4H)，4. 14 (s, 2H)。[20]化合物[20]使用下列方法来制备。在真空和氩气下对3-(1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺(69mg)，4-[3-甲基 _4_ (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(93mg)，二(三苯基膦)二氯化钯 (16. 64mg)和氟化铯(108mg)于甲醇(1. 5ml)中的溶液进行脱气，在130°C搅拌20分钟。将 混合物浓缩，溶解于二氯甲烷中并过滤。滤液通过快速硅胶色谱进行纯化(用50 100% 乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[5_氨基-6-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡 嗪-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(71. Omg)。所得产物上的N-叔丁 氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [3-甲基-1-(哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡嗪-2-胺(62. Omg),其为固体。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 75-1. 85 (m, 1.5H)，1.94-2. 01(m，2H)，2. 05(宽单峰，0. 5H)，2. 09-2. 16 (m，0. 5H)，2. 53 (s，2. 25H)， 2. 54 (s，0. 75H) , 2. 55-2. 63 (m, 1. 5H) , 3. 03-3. 09 (m, 1. 5H) , 3. 10-3. 16 (m, 0. 5H)， 4. 10-4. 19 (m, 1H)，7. 44-7. 53 (m, 2H)，7. 78 (宽单峰，2H)，7. 86 (dd, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，
8.25 (s，0. 75H) ,8. 31(s，0. 25H) ,8. 56(s，0. 75H)，8. 57(s，0. 25H)质谱M+H+376。用作原料的4-[3-甲基-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基) 吡唑-ι-基]哌啶-ι-羧酸叔丁酯如下制备在80°C和氩气下将4-(4_溴-3-甲基-吡唑基)哌啶羧酸叔丁酯 (500mg)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷 _2_ 基)-1， 3，2-二氧杂硼杂环戊烷(738mg), PdCl2 (dppf) (117mg)和乙酸钾(0. 428mL,4. 36mmol)于 脱气的DMS0(7.5mL)中的溶液搅拌4小时。将反应混合物在搅拌下历时1小时冷却至室 温，用水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(3X40ml)萃取。合并的有机相用水(3X30ml)和饱和 盐水溶液(IX 20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱 进行纯化(用10 30%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[3_甲基_4-(4， 4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶羧酸叔丁酯 (189mg)，其为固体。匪R 光谱(DMSOdJ 1. 24 (s, 12H)，1. 41 (s,9H)，1. 71 (dd, 1H)，1. 76 (dd, 1H)，1. 89-1. 97 (m, 2H)，2. 22 (s, 3H)，2. 86 (宽单峰，2H)，4. 01 (宽单峰，2H)，4. 19-4. 29 (m, 1H), 7. 82 (s，1H)。实施例214-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_甲基-吡唑基]哌啶-ι-羧酸叔丁酯 [1814] 3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-胺(600mg)，4- (4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁 酯(557mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(74. Img)，三环己基膦(45. 4mg)和磷酸钾(584mg) 于1，4_ 二氧杂环己烷(3.4mL)和水(0. 4mL)中的混合物用氩气脱气，然后在100°C和氩 气下搅拌3小时。除去溶剂。将粗产物吸附在硅胶上并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗 脱剂为5 10 %甲醇/ 二氯甲烷)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁 唑-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg) :NMR光谱 (DMSOd6) 1. 43 (s，9H)，1. 78 (dd, 1H)，1. 83 (dd, 1H)，1. 99-2. 07 (m, 2H)，2. 33 (s，3H)，2. 91 (宽 单峰，2H)，4. 01-4. ll(m，2H)，4. 24-4. 32(m，lH)，7. 42-7. 50(m，2H)，7. 65(宽单峰，2H)， 7. 77-7. 83 (m, 2H), 8. 10 (s，1H) ,8. 29 (d, 1H) ,8. 35 (d, 1H)质谱M+H+475。用作反应试剂的3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺如下制备将3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺(1.83g)，乙酸钾(1.92g)，l， 1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0. 255g)和4，4，4’，4’，5， 5，5，，5，-八甲基-2，2，-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3. 20g)在二氧杂环己烷(20ml) 中混合。所得悬浮液用氩气脱气并在80°C搅拌过夜。LCMS监测表明完全转化。反应混合物 用氯仿(60ml)稀释。过滤除去不溶物并用氯仿(60ml)洗涤。浓缩滤液，得到固体，将所述 固体吸收于乙酸乙酯(20ml)中。浓缩上述氯仿溶液后，得到固体。过滤收集固体，用乙酸 乙酯(20ml)洗涤，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1. 37g) NMR 光谱(CDCL)l. 37(s，12H)，7. 32-7. 39 (m，2H)， 7. 44(宽单峰，2H)，7· 57 (dd, 1H)，7. 72 (dd, 1H) ,8. 58 (d, 1H) ,8. 70 (d, 1H)质谱M+H+338。用作反应试剂的4-(4_溴-3-甲基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备在0°C和氮气下历时15分钟将氢化钠(60%矿物油分散液，11. 53g)逐份加到搅拌 的4-溴-3-甲基-IH-吡唑(42. 2g)于DMF(600ml)中的溶液中。将所得浆液在0°C搅拌 1小时。然后加入4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(73. 2g)，将混合物在室温搅拌 1小时，然后在90°C加热过夜。然后将反应混合物在室温搅拌2天，用水(2ml)淬灭，浓缩 至干，用乙酸乙酯(1500ml)稀释，用水(2 X 1000ml)和盐水(1000ml)洗涤，用硫酸镁干燥 并浓缩，得到粗产物。通过快速硅胶色谱进行纯化(用20%乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到 4-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22. 5g) (NMR 光谱(DMSOdJ 1. 42 (s, 9H)，1. 72-1. 86 (m, 4H)，2. 28 (s，3H)，2. 91 (宽单峰，2H)，3. 96-4. 13 (m, 2H)，4. 34-4. 43 (m, 1H)，7. 50(s，lH)质谱M-tBu 288,290)及 4-(4-溴-3-甲基-吡唑 基)哌啶 羧酸 叔丁酯(28. 7g)(匪R 光谱(DMSOcU 1. 44(s，9H)，1. 70 (dd, 1H)，1. 75 (dd, 1H)，1. 91-1. 99 (m,2H), 2. ll(s，3H)，2.87(宽单峰，2H)，4. 95-4. 10 (m，2H)，4. 21-4. 30 (m，1H)，7. 95 (s，1H)；差 谱:M-tBu 288,290)。实施例223-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 向4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_甲基-吡唑基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入TFA(Iml)。将溶液在25°C 搅拌2小时。将混合物蒸干，然后将剩余物稀释于二氯甲烷中并加入7N氨/甲醇。除去溶 剂后，粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(先后用10%甲醇/ 二氯甲烷和10 25% [氨 (7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到固体，将所述固体在乙腈中搅拌过夜，过 滤并干燥，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡 啶-2-胺(290mg)，其为固体匪R 光谱(DMSOcU 1. 77 (dd, 1H)，1. 82 (dd, 1H)，1. 93-1. 99 (m, 2H)，2. 12 (宽单峰，1H)，2. 32 (s, 3H)，2. 58 (ddd, 1H)，3. 01-3. 07 (m, 2H)，4. 06-4. 25 (m, 1H)， 7. 41-7. 48 (m, 2H)，7. 64 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 04 (s, 1H)，8. 28 (d, 1H) ,8. 35 (d, 1H)质谱M+H+375。实施例233-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺 在0°C和氩气下历时5分钟将37%甲醛水溶液(0.042ml)加到搅拌的3_(1，3_苯 并噁唑-2-基)-5-[3_甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(178mg)于甲醇 (2ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将所得溶液在0°C搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧 基硼氢化钠(121mg)，并将混合物在25°C搅拌5分钟。加入7N氨/甲醇(2ml)，并将混合 物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用5% [氨(7N)/甲醇]/ 二氯甲 烷洗脱)。蒸干溶剂，然后将所得固体在乙腈中搅拌过夜，过滤并干燥，得到3-(1，3_苯并 噁唑-2-基)-5-[3_甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(125mg)，其 为固体匪R 光谱(DMSOcU 1. 88-2. 11 (m, 6H)，2. 21 (s，3H)，2. 33 (s, 3H)，2. 81-2. 93 (m, 2H)， 3. 97-4. 11 (m, 1H)，7. 38-7. 50 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 79 (d, 1H)，7. 84 (d, 1H)，8. 07 (s, 1H) ,8. 28 (s，1H) ,8. 35 (s, 1H)质谱M+H+389。实施例24[1829]3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-胺(400mg),4-(4-溴-5-甲基-吡唑-I-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯 (37 lmg), H (二亚苄基丙酮)二钯(49mg)，三环己基膦(30mg)和磷酸钾(389mg, 1. 83mmol) 于二氧杂环己烷(2. 4ml)和水(0. 4ml)中的溶液在100°C和氩气下搅拌3小时。将反应混 合物过滤并通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱(C-18，5微米 硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，流速为40ml/min，极性降低的水(含有0. 2%碳酸铵)和乙 腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并 噁唑-2-基)吡啶-3-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(214mg)。NMR光 谱(DMSOcU 1. 43(s，9H)，1. 83-1. 92 (m, 4H), 2. 42(s，3H)，2. 95 (宽单峰，2H)，4. 02-4. 14 (m, 2H)，4. 39-4. 48 (m, 1H)，7. 42-7. 49 (m, 2H)，7. 66 (s, 1H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 79 (d, 1H)， 7. 84 (d, 1H) ,8. 22 (d, 1H) ,8. 29 (d, 1H)质谱M+H+475。将TFA (Iml)加到4-[4_[6_氨基_5_(1，3_苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]_5_甲 基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(126mg)于二氯甲烷(Iml)中的溶液中。将溶液在 25°C搅拌1小时。蒸发溶剂后，将粗混合物稀释于二氯甲烷中并加入7N氨/甲醇。蒸发溶剂 后，剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化(用10%甲醇/ 二氯甲烷和10 25% [氨(7N)/甲 醇]/ 二氯甲烷洗脱)。蒸干溶剂并在乙腈中研磨，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [5-甲 基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(66mg)。匪R光谱(DMSOdJ 1. 79-1. 87 (m，2H)， 1. 90-2. 01 (m, 2H)，2. 40 (s,3H)，2. 65-2. 75 (m, 2H)，3. 07-3. 15 (m, 2H)，4. 23-4. 33 (m, 1H)， 7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (s, 1H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 79 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 21 (d, 1H) ,8. 29 (d, 1H)质谱 ^+Η^ δ。实施例25使用与实施例24中所述相似的方法，使相应的吡啶硼酸酯与合适的溴-芳基化合 物/溴-杂芳基化合物反应，得到表IX中所述的化合物。表 IX [1]化合物[1]按实施例24中所述的方法来制备，不同的是反应在1，1’_ 二(二 苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)存在下进行，并使用碳酸铯作为碱。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基如实施例24中所述那样通过用三氟乙酸进行常规处理来除去。由此得到的产 物(95mg)给出下列表征数据。NMR 光谱(DMSOdJ 1.85-1. 96 (m,2H), 2. 11(宽单峰，1H)， 2. 41-2. 48 (m, 2H)，2. 53-2. 62 (m, 2H)，2. 76-2. 86 (m, 2H)，3. 10 (s,2H)，7. 41-7. 50 (m, 2H)，
7.69 (宽单峰，2H)，7. 79-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 87 (m, 1H)，8. 06 (s, 1H)，8. 52 (d, 1H)，8. 55 (s, 1H)，8. 60 (d, 1H)质谱 W+H^OO。用作原料的4-(4_溴吡唑-1-基)-4_(氰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制 备将4-溴-IH-吡唑(362mg) ,1,8- 二氮杂二环[5. 4. 0] -j^一碳 ~7~ 烯(0. 368ml) 和4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(547mg)于乙腈(IOml)中的溶液在45°C搅拌6 小时。将粗反应混合物浓缩在硅藻土上，并通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 20%乙酸 乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-(4_溴吡唑-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-羧 酸叔丁酯(570mg)，其为白色泡沫状物。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 45 (s,9H)，1. 94-2. 04 (m, 2H)， 2. 54-2. 62 (m, 2H)，2. 80 (s, 2H)，2. 93-3. 04 (m, 2H)，3. 88 (宽单峰，2H)，7. 57 (s, 1H)，7. 73 (s, 1H)。用作原料的4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按Rodgers等人的美国专利申 请 US 2007135461 来合成。[2]化合物[2]按实施例24中所述的方法来制备，不同的是反应在120°C进行。所 得产物上的N-叔丁氧基羰基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由此 得到的产物(9Img)给出下列表征数据。NMR光谱(CDCL) 1. 83-1. 95 (m，2H)，2. 13-2. 24 (m， 2H)，2.71-2.83(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，4.03(s，3H)，4.03-4. 11 (m，1H)，6· 82 (宽单峰， 2Η)，7. 33-7. 40 (m, 2H)，7. 53 (s, 1H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 71-7. 77 (m, 1H)，8. 49 (d, 1H)，
8.51(d，lH)质谱僅+矿391。用作原料的4-(4_溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)哌啶羧酸叔丁酯如下制备将硫酸二甲酯(1. 24ml)加到1_乙酰基_2H_吡唑_3_酮(1. 5g) (BoulIa等人的 PCT法国申请FR 2862647)和碳酸钾(1. 64g)于丁 _2_酮(35ml)中的溶液中。所得悬浮液 在回流下搅拌90分钟。将反应混合物冷却至室温。过滤除去不溶物并浓缩滤液，得到黑色 油状物。将NaOH水溶液(0. 595ml, 10N)加到该黑色油状物于THF(20ml)和甲醇(20ml)中 的溶液中。将所得溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，吸收于乙酸乙酯中， 用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将有机相浓缩，得到所需的3-甲氧基吡唑(0.775g)。NMR光 谱(CDCL) 3. 92 (s，3H)，5. 74 (s, 1H)，7. 37 (s, 1H)，9. 07 (宽单峰，1H)。在0 5°C和氩气下历时10分钟将溴(0. 405ml)于二氯甲烷(8ml)中的溶液滴 加到3-甲氧基吡唑(775mg)和碳酸钠(1. 67mg)于二氯甲烷(16ml)中的混合物中。将所 得悬浮液在0 5°C搅拌30分钟。在0 5°C将硫代硫酸钠水溶液(2. 37ml,0. IN)加到搅 拌的悬浮液中，并将所得混合物在0 5°C搅拌1小时。将反应混合物升温至室温并用水 淬灭。分离各相。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得 到棕色油状物。将氯化氢(浓度为4N的二氧杂环己烷溶液)(1.975ml)加到该棕色油状物 中。将混合物稀释于二氧杂环己烷中并研磨。过滤收集所得沉淀物，用二氧杂环己烷和乙醚洗涤，并干燥至恒重。得到4-溴-3-甲氧基-IH-吡唑盐酸盐(lg)，其为固体，所述固体 无需进一步纯化即使用。匪R光谱(DMSOdJ 3. 82 (s，3H)，7. 78 (s，1H)，7. 99 (宽单峰，2H)。在室温和氩气下将氢化钠(354mg，60%油分散液)逐份加到4_溴_3_甲氧 基-2H-吡唑盐酸盐(755mg)于脱气的DMF(12ml)中的溶液中。将所得悬浮液在室温搅拌10 分钟。将4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.087g)加到搅拌的悬浮液中。将所得混 合物在90°C搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，先后用乙酸乙酯和水稀释， 并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过快速硅胶 色谱进行纯化(用0 20%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4- (4-溴-3-甲氧 基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(670mg)。NMR 光谱(CDCl3) 1. 47 (s,9H)，1. 78 (dd, 1H)，1. 83 (dd, 1H)，2. 03-2. 10 (m, 2H)，2. 78-2. 93 (m, 2H)，3. 93 (s,3H)，3. 99-4. 07 (m, 1H)，
4.13-4. 31(m，2H)，7. 24(s，lH)。[3]化合物[3]按实施例24中所述方法的第一部分来制备，不同的是反应在 120°C使用4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-溴-5-乙氧 基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的4 1混合物(470mg)来进行。在N-叔丁氧基 羰基脱保护步骤前，混合物通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 70%乙酸乙酯/ 二氯甲烷 洗脱)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到4-[4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基) 吡啶-3-基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(168mg，第一洗脱物)和 4-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-5-乙氧基-吡唑-1-基]哌 啶-I-羧酸叔丁酯(47mg，第二洗脱物)。4- [4- [6-氨基-5- (1，3_苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]_3_乙氧基-吡唑基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(123mg)上的N-叔丁氧基羰基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行 处理来除去。由此得到的产物(74mg)给出下列表征数据。NMR光谱(CDCL) 1.47 (t,3H), 1. 91-2. 01 (m, 2H)，2. 19-2. 26 (m, 2H)，2. 79-2. 88 (m, 2H)，3. 59-3. 73 (m, 2H)，4. 06-4. 14 (m, 1H)，4. 35 (q, 2H)，6. 81 (宽单峰，2H)，7. 33-7. 40 (m, 2H)，7. 54 (s, 1H)，7. 56-7. 61 (m, 1H)， 7. 72-7. 77 (m, 1H)，8. 52-8. 57 (m, 2H)质谱M+H+405。用作原料的4- (4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和 4- (4-溴-5-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的4 1混合物如下制备根据上面就[2]中原料所述的方法，使1-乙酰基-2H-吡唑-3-酮(1. 42g)与硫 酸二乙酯反应，得到 3-乙氧基吡唑(1. 15g) ；MR 光谱(CDCl3) 1. 40 (t，3H)，4. 21 (α,2Η)，
5.73 (d, 1H)，7. 36 (d, 1H)，9. 21 (宽单峰，1H)。使3-乙氧基吡唑按[2]中所述的方法进行反应，并先后分离下列中间体4-溴-3-乙氧基吡唑盐酸盐(710mg)匪R 光谱(DMSO) 1. 30(t，3H)，4. 17(q，2H)， 4. 91 (宽单峰，2H)，4. 76 (s, 1H)。4- (4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶羧酸叔丁酯和4_ (4-溴_5_乙氧基-吡 唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；进行硅胶色谱(洗脱剂为0 20%乙酸乙酯/石油醚)后， 分离成4 1混合物(579mg)，其为无色油状物。主要异构体NMR光谱(CDCL) 1. 40(t，3H)， 1. 47 (s，9H)，1. 77 (d, 1H)，1. 82 (d, 1H)，2. 03-2. 09 (m, 2H)，2. 80-2. 91 (m, 2H)，3. 99-4. 06 (m, 1Η)，4· 22(宽单峰，2Η)，4· 26(q，2H)，7. 23(s，lH)次要异构体 NMR 光谱(⑶Cl J 1. 41 (t， 3H) , 1. 47 (s,9H) , 1. 77 (d, 1H) , 1. 82 (d, 1Η)，2. 03-2. 09 (m, 2Η)，2. 80-2. 91 (m, 2H)，
1863. 99-4. 06 (ms, 1H)，4. 22 (宽单峰，2H)，4. 38 (q, 2H)，7. 31 (s，1H)。[4] 4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_5_乙氧基-吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(47mg，在上面[3]中分离)上的N-叔丁氧基羰基通过 用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由此得到的产物(18mg)给出下列表 征数据。MR 光谱(CDCl3) 1. 38 (t,3H)，1. 93~2. 01 (m, 2H)，2. 10(dd，lH)，2. 16(dd，lH)， 2. 78-2. 87 (m, 2H)，2. 28-2. 37 (m, 2H)，4. 03 (q, 2H)，4. 26-4. 34 (m, 1H)，6. 89 (宽单峰，2H)， 7. 34-7. 41 (m, 2H)，7. 56-7. 64 (m, 2H)，7. 72-7. 78 (m, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 45 (d, 1H)质谱: M+H+405。[5]化合物[5]如下制备。将3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1， 3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(150mg)，l-(5-溴噻唑-2-基)-4_甲基-哌 嗪(117mg)，二(三苯基膦)二氯化钯(II) (15. 6Img)和氟化铯(169mg)在微波瓶中称重并 密封。加入甲醇(1.5ml)并将氩气在所得悬浮液中鼓泡10分钟。在300W微波中将所得混 合物在120°C加热20分钟。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(先后用0 3%甲醇/ 二 氯甲烷和3% 5% [7N氨/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到产物，在室温将所 述产物在乙腈(3ml)中搅拌1小时，过滤收集，用乙腈洗涤并在40°C真空干燥，得到3-(1， 3-苯并噁唑-2-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基]吡啶-2-胺(80mg)。NMR 光谱(CDCL) 2. 39 (s，3H)，2. 54-2. 65 (m, 4H)，3. 56-3. 65 (m, 4H)，6. 96 (m, 2H)，7. 35 (s, 1H)， 7. 36-7. 40 (m, 2H)，7. 61 (dd, 1H)，7. 74 (dd, 1H)，8. 31-8. 35 (m, 2H)质谱M+H+393。无脱保护 步骤。[6]化合物[6]如下制备。将3-(噁唑并[4,5-b]吡啶_2_基)_5_ (4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(138mg)，l-(4-溴-3-甲氧基-苯 基)-4_甲基-哌嗪(97mg)，二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (50. Img)和碳酸钠(50. 5mg)称 重并密封于管中。加入DME(3ml)和水(0. 3ml)。将氩气在所得混合物中鼓泡10分钟，然 后将其在100°C搅拌1小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，并通过快 速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂先后为0 5%甲醇/[二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)]和5% [7N氨/甲醇]/[二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)])。蒸干溶剂并将产物在乙腈(4ml)中研磨， 过滤收集，用乙腈洗涤并在40°C真空干燥，得到5-[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]-3-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(78mg)。NMR 光谱(CDCL) 2. 40(s，3H)， 2. 61-2. 69 (m, 4H)，3. 27-3. 36 (m, 4H)，3. 85 (s, 3H)，6. 58 (d, 1H)，6. 62 (dd, 1H)，6. 91 (宽单 峰，2H)，7. 25 (d, 1H)，7. 30 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 46 (d, 1H)，8. 47 (d, 1H)，8. 56 (dd, 1H)； 质谱M+H+417。无脱保护步骤。用作原料的3_(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2_ 二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺如下制备将5-溴-3-(噁唑并[4,5-b]吡啶 _2_基)-吡啶 _2_胺(50mg)，乙酸钾(52. 3mg)， 1，1，_ 二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(6.94mg)和4，4，4，，4，， 5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(48. Omg)悬浮于二氧杂环己烷 (SOOyL)中并用氩气脱气数次。在25°C将氩气气流在悬浮液中鼓泡15分钟。将所得悬浮 液密封并在80°C搅拌过夜。反应混合物用氯仿(800 μ L)稀释并过滤。将剩余物吸收于乙酸 乙酯(3ml)中，过滤收集，得到3-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(37. Omg)。匪R光谱(CDCL) 1. 31 (s, 12H),
5.97 (宽单峰，2H)，7. 24 (dd, 1H)，7. 70 (dd, 1H)，8. 49 (dd, 1H)，8. 55 (d, 1H)，8. 65 (d, 1H)；差 谱M+H+339。用作原料的1-(4_溴-3-甲氧基-苯基)-4_甲基-哌嗪如下制备将三乙酰氧基硼氢化钠(25. 9mg)加到1_(4_溴_3_甲氧基-苯基)哌嗪(30mg)， N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.030ml)和37%甲醛水溶液(8. 01 μ 1)于二氯甲烷 (Iml)中的溶液中。将所得混合物在25°C搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶 液(5ml)淬灭并用乙酸乙酯(2X10ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到粗 1-(4_ 溴-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪(25. OOmg)。NMR 光谱(CDCL) 2. 38(s，3H)， 2. 60 (宽单峰，4H)，3. 17-3. 28 (m, 4H)，3. 88 (s, 3H)，6. 41 (dd, 1H)，6. 47 (d, 1H)，7. 36 (d, 1H)； 质谱M+H+286。用作原料的1-(4_溴-3-甲氧基-苯基)哌嗪按Permel等人的PCT国际申请WO 2005056015的第88页来制备。[7]化合物[7]按[6]中所述的方法使用1-(4_溴苯基)_4_甲基-哌嗪来制备。 由此得到的产物(37mg)给出下列表征数据。NMR光谱(CDCl3) 2. 39 (s, 3H)，2. 57-2. 70 (m, 4H)，3. 24-3. 38 (m, 4H)，6. 88 (宽单峰，2H)，7. 04 (d, 2H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 51 (d, 2H)， 7. 88 (dd, 1H)，8. 50 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)，8. 58 (dd, 1H)质谱M+H+387。[8]化合物[8]按上面[6]中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁氧基羰 基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由此得到的产物(72mg)给出下 列表征数据。匪R 光谱(CDCL) 3. 04-3. 14(m，4H)，3· 20-3. 28 (m, 4H), 3. 85(s，3H)，6· 58 (d, 1H)，6. 62 (dd, 1H)，6. 93 (宽单峰，2H)，7. 25 (d, 1H)，7. 30 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 46 (d, 1H) ,8. 48 (d, 1H) ,8. 56 (dd, 1H)质谱M+H+403。用作原料的4-(4_溴-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯如下制备在氩气下将溴(0. 715ml)滴加到4_(3_甲氧基苯基)哌嗪羧酸叔丁酯(3. 4g) 于冷乙酸(25ml)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌90分钟。将反应混合物浓缩至干，并 用乙酸乙酯、二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。搅拌各相，分离，有机相用硫酸镁干燥 并在硅胶存在下浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用10 20%乙酸乙酯/石油 醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.770g， 41. 0%)。NMR 光谱(CDCU 1. 48 (s,9H)，3. 08-3. 17 (m, 4H)，3. 54-3. 62 (m, 4H)，3. 88 (s, 3H)，
6.40 (dd, 1H)，6. 47 (d, 1H)，7. 37 (d, 1H)。[9]化合物[9]按上面[6]中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁氧基 羰基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。使用4-(4_溴苯基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料。由此得到的产物(35mg)给出下列表征数据。NMR光谱: (CDCl3) 3. 03-3. 13 (m, 4H)，3. 18-3. 26 (m, 4H)，6. 94 (宽单峰，2H)，7. 03 (d, 2H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 51 (d, 2H)，7. 89 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)，8. 58 (d, 1H)质谱M+H+373。[10]化合物[10]按上面[5]中所述的方法使用3-(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡啶-2-胺和1- (4-溴 苯基)-4-甲基-哌嗪来制备。无脱保护步骤，且由此得到的产物(72mg)给出下列表征数 据。NMR光谱(CDCU) 2. 39(s，3H)，2. 59-2. 67 (m, 4H), 3. 26-3. 35 (m, 4H), 6. 88(宽单峰，2H)，7.04 (d, 2H)，7. 37 (dd, 1H)，7. 52 (d, 2H)，8. 04 (dd, 1H)，8. 36 (dd, 1H)，8. 50 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)质谱僅+矿387。用作原料的3_(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2_ 二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺如下制备将5-溴-3-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺(Ig)，乙酸钾(1. 045g)， Pd(dppf)Cl2(0. 139g)和 4，4，4，，4，，5，5，5，，5，-八甲基 _2，2，-联(1，3，2_ 二氧杂硼 杂环戊烷)(0. 960g)悬浮于二氧杂环己烷(15ml)中，并用氩气脱气数次。将所得悬浮液 密封并在80°C搅拌过夜。反应混合物用氯仿(15ml)稀释，过滤并浓缩。将剩余物吸收 于乙酸乙酯(IOml)中，过滤收集，用乙酸乙酯(IOml)洗涤，得到3_(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡啶-2-胺(782mg)。 NMR 光谱(CDCL) 1. 37 (s, 12H)，5· 98 (宽单峰，2H)，7. 35 (dd, 1H) ,8. 01 (dd, 1H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 60 (d, 1H)，8. 81 (d, 1H)质谱M+H+339。[11]化合物[11]按上面[5]中所述的方法使用4-(4_溴苯基)哌嗪羧酸叔 丁酯来制备。所得产物上的N-叔丁氧基羰基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处 理来除去。由此得到的产物(75mg)给出下列表征数据。NMR光谱(CDCL) 3. 04-3. 11 (m, 4H)，3. 19-3. 26 (m, 4H)，6. 87 (宽单峰，2H)，7. 04 (d, 2H)，7. 37 (dd, 1H)，7. 52 (d, 2H)，8. 04 (d, 1H) ,8. 36(d，lH)，8. 51(d，lH)，8. 57 (d, 1H)质谱M+H+373。[12]化合物[12]按上面[5]中所述的方法来制备。无脱保护步骤。由此 得到的产物(22mg)给出下列表征数据。MR光谱(CDCl3) 2. 38 (s, 3H)，2. 52-2. 64 (m, 4H)，3. 54-3. 63 (m, 4H)，6. 91 (宽单峰，2H)，7. 36 (s, 1H)，7. 38 (dd, 1H)，8. 05 (dd, 1H)，
8.35-8. 39 (m, 2H)，8. 40 (d, 1H)质谱M+H+394。[13]化合物[13]按实施例24中所述方法的第一部分使用4_[4_溴_3_(羟基甲 基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺来制备，不同的是反应在120°C进行。所 得产物上的N-叔丁氧基羰基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由 此得到的产物(15mg)给出下列表征数据。NMR光谱(CDCl3) 1. 92 (dd, 1H)，1. 96 (dd, 1H)， 2. 17-2. 25 (m, 2H)，2. 27 (宽单峰，1H)，2. 74-2. 85 (m, 2H)，3. 22-3. 32 (m, 2H)，4. 19-4. 29 (m, 1H)，4. 80 (s，2H)，6. 92 (宽单峰，2H)，7. 33-7. 41 (m, 2H)，7. 55-7. 62 (m, 2H)，7. 71-7. 78 (m, 1H) ,8. 36 (d, 1H) ,8. 44 (d, 1H)质谱M+H+391。用作原料的4-[4_溴-3_(羟基甲基)吡唑-1-基]哌啶羧酸叔丁酯如下制 备将四氢硼酸钠(35. 7mg)加到4_溴_2H_吡唑_3_甲醛(150mg)于丙_2_醇 (IOml)中的悬浮液中。将所得悬浮液在25°C搅拌1小时。加入几滴乙酸并将溶液浓缩 至干。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用100%乙酸乙酯洗脱)。将溶剂蒸干，得到 (4-溴-2H-吡唑-3-基)甲醇(IlOmg)。MR 光谱(DMS0d6+TFAd) 4. 44 (s, 2H)，7. 69 (s, 1H)； 质谱M+H+177-179。在氮气下将氢化钠(0. 271g，60%油分散液)加到(4_溴_2H_吡唑_3_基)甲醇 (Ig)于脱气的DMF(20ml)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌10分钟。加入4-甲基磺 酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.578g)并将所得溶液在90°C和氮气下搅拌。在40°C加入
189另外的氢化钠(0.068g，60%油分散液)并将混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物在 搅拌下冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用 饱和盐水溶液洗涤，并在硅藻土存在下浓缩，得到粗品，其通过快速硅胶色谱进行纯化(用 0 90%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到产物次要异构体即4-[4-溴-5-(羟 基甲基)吡唑-1-基]哌啶-I-羧酸叔丁酯(0. 468g) (NMR光谱(DMSOd6) 1. 41 (s，9H)， 1. 73-1. 94 (m, 4H)，2. 87 (宽单峰，2H)，3. 98-4. 11 (m, 2H)，4. 52 (d, 2H)，4. 52-4. 58 (m, 1H)， 5.43(t，lH)，7.53(s，lH))和主要异构体即4_[4_溴_3_(羟基甲基)吡唑-1-基]哌 啶-1-羧酸叔丁酯(0. 856g)(匪R 光谱(DMSOdJ 1. 41 (s,9H)，1. 71 (dd，1H)，1. 76 (dd，1H)，
1.92-2. 01 (m, 2H)，2. 87 (宽单峰，2H)，4. 02 (宽单峰，2H)，4. 25-4. 37 (m, 1H)，4. 34 (d, 2H)， 5. 01(t，lH)，7. 98 (s, IH)) 化合物[13]还可使用下列方法来制备将四氢硼酸钠(42. 6mg)和4-[4_[6_氨基_5_(1，3_苯并噁唑_2_基)吡 啶-3-基]-3-甲酰基-吡唑-1-基]哌啶-I-羧酸叔丁酯(550mg)于甲醇(IOml)中的溶 液在室温搅拌1小时。反应不完全，在室温再加入四氢硼酸钠(42. 6mg)，且将反应混合物 在室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(IOOml)稀释并用水(2X20ml)洗涤，用硫酸 镁干燥且浓缩至干。将剩余物溶解于二氯甲烷(2ml)中，将溶液冷却至0°C并用三氟乙酸 (3ml)处理。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。将剩余物重新溶解于氨/甲 醇(7N，5ml)中并吸附在硅胶上，且通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为0 15% [氨 (7N)/甲醇]/二氯甲烷)。将溶剂蒸干，得到[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡 啶-3-基]-1-(哌啶-4-基)吡唑-3-基]甲醇(440mg)，其为固体。用作原料的4- [4- [6-氨基-5- (1，3-苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]_3_甲酰 基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备将4-溴-2H-吡唑-3-甲醛(3g)，碳酸钾(3. 32g)和4_甲基磺酰基氧基哌啶羧 酸叔丁酯(6. 23g)于乙腈(150ml)中溶液在回流下搅拌过夜。过滤除去所得沉淀物并浓缩 滤液，通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为0 20%乙酸乙酯/石油醚)。蒸干溶剂，得 到4-(4-溴-3-甲酰基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4. IOg)，其为澄清无色油状 物，所述油状物当静置时结晶。NMR 光谱(CDCU 1. 48 (s,9H)，1. 92 (dd, 1H)，1. 96 (dd, 1H)，
2.10-2. 18 (m, 2H)，2. 81-2. 97 (m, 2H)，4. 27 (宽单峰，2H)，4. 28-4. 38 (m, 1H)，7. 543 (s, 1H)， 9. 96 (s，1H)质谱M+H+360。将3-(l，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-胺(0. 3g),4-(4-溴-3-甲酰基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0. 362g)，碳酸钾(0. 335g)和四(三苯基膦)钯(0. 093g)于脱气的乙腈(50mL)中的悬浮 液在回流下搅拌过夜。将所得悬浮液冷却至环境温度，过滤，用二氯甲烷(3X20ml)洗涤并浓缩滤液。粗 产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用5 90%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得 到4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-甲酰基-吡唑-1-基]哌 啶-1-羧酸叔丁酯(0. 370g)，其为固体。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 44 (s，9H)，1. 87 (dd, 1H)， 1. 92 (dd, 1H)，2. 09-2. 18 (m, 2H)，2. 97 (宽单峰，2H)，4. 04-4. 16 (m, 2H)，4. 52-4. 61 (m, 1H)， 7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 82 (宽单峰，2H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 48 (s, 1H)，8. 56 (d,1H) ,8. 65 (d, 1H) ,9. 99 (s, 1H)质谱M+H+489。化合物[13]还可使用下列方法来制备将N-[3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(237!1^)，4-(4-溴-3-(羟 基甲基)-1Η-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(159mg)，磷酸钾(225mg)，三(二亚苄基 丙酮)二钯(20. 19mg)和三环己基膦(12. 37mg)在微波瓶中称重，密封并加入1，4_ 二氧杂 环己烷(4ml)和水(400 μ 1)。在25°C将氩气鼓泡经过悬浮液5分钟。将混合物在120°C 搅拌2小时。将反应混合物冷却，加入硅藻土(AcrosChemicals)并将混合物浓缩。粗产 物通过快速硅胶色谱进行纯化(用50 100%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得 到4-[4-[5-(1，3-苯并噁唑-2-基)-6-( 二(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基]-3-(羟 基甲基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)。所得产物上的N-叔丁氧基羰基 通过用三氟乙酸进行常规处理来除去，得到[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡 啶-3-基]-1-(哌啶-4-基)吡唑-3-基]甲醇(49. Omg)，其为固体。用作原料的N-[3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯如下制备将N，N-二甲基吡啶-4-胺(42. Img)加到3_ (1，3_苯并噁唑_2_基)_5_溴-吡 啶-2-胺(500mg)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.069g)于DMF (5ml)中的悬浮液中。将所得 混合物在25°C搅拌48小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)淬灭。过滤收集 所得沉淀物，用水洗涤并干燥。将粗品吸收于乙酸乙酯中并过滤通过硅胶垫。浓缩所得滤 液，得到N- [3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-溴吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔 丁酯(7IOmg)，其为固体。NMR 光谱(CDCL) 1. 32 (s, 18H)，7. 37-7. 44 (m, 2H)，7. 60 (dd, 1H)，
7.80 (dd, 1H)，8. 70 (d, 1H)，8. 81 (d, 1H)质谱M+H+491 ；将N-[3-(l，3-苯并噁唑_2_基)_5_溴吡啶_2_基]_N_叔丁氧基羰基-氨基甲 酸叔丁酯(4. 78g)，乙酸钾(2. 97g), PdCl2 (dppf) (0. 394g)和 4，4，5，5-四甲基-2-(4，4， 5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2. 72g)悬 浮于二氧杂环己烷(45ml)中。混合物在25°C用氮气脱气。将所得悬浮液在80°C和氮气 下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯(45ml)稀释。过滤除去不溶物并浓缩滤液。将黑 色油状物在石油醚(90ml)中用超声波处理10分钟。过滤收集所得固体，用石油醚洗涤并 干燥，得到粗N-[3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(5. 10g)，其为固体。_ 光谱(CDCL) 1. 29 (s，18H)，1. 40 (s, 12H) ,7. 34-7. 44 (m，2H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 80 (dd, 1H)，
8.97 (d, 1H) ,9. 03 (d, 1H)。[14]化合物[14]按实施例24中所述的方法来制备，不同的是反应在120°C进 行。所得产物上的N-叔丁氧基羰基通过用4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除 去。由此得到的产物(15mg)给出下列表征数据。NMR光谱(CDCL) 1. 93 (dd, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，2. 19-2. 29 (m, 2H)，2. 76-2. 84 (m, 2H)，3. 25-3. 32 (m, 2H)，3. 52 (s, 3H)，4. 23-4. 31 (m, 1H)，4. 50 (s，2H)，6. 89 (宽单峰，2H)，7. 34-7. 40 (m, 2H)，7. 54-7. 59 (m, 1H)，7. 61 (s，1H)， 7. 73-7. 77(m，lH)，8. 38(d，lH)，8. 51(d，lH)质谱M+H+405。用作原料的4-[4_溴-3_(甲氧基甲基)吡唑-1-基]哌啶羧酸叔丁酯如下制备在氮气下将氢化钠(57. 7mg，60%油分散液)加到4_[4_溴_3_(羟基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)于脱气的DMF(2mL)中的溶液中。将所得 溶液在 室温搅拌10分钟。加入硫酸二甲酯(0. 068ml)，并将所得溶液在25°C搅拌1小时。反应混 合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和盐水溶液洗 涤，用硫酸镁干燥并在硅胶存在下浓缩，得到粗品，其通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 100 %乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4- [4-溴-3-(甲氧基甲基)吡唑-1-基] 哌啶-I-羧酸叔丁酯(180mg)。匪R 光谱(DMSOdJ 1. 41 (s,9H)，1. 71 (dd，1H)，1. 76 (dd，1H)， 1. 96 (宽单峰，1H)，1. 98 (宽单峰，1H)，2. 87 (宽单峰，2H)，3. 22 (3H)，4. 02 (宽单峰，2H)，
4.28 (s，2H)，4. 29-4. 36 (m, 1H)，8. 04 (s, 1H)。将溶剂蒸干，得到两种产物，其为白色固体次要异构体为4-[4_溴_3-(甲氧 基甲基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 468g)NMR光谱(DMSOd6) 1. 41 (s，9H)，
1.73-1. 94 (m, 4H)， 2. 87 (宽单峰，2H)， 3. 98-4. 11 (m, 2H)， 4. 52 (d, 2H)，4. 52-4. 58 (m, 1H)，
5.43 (t, 1H) ,7. 53 (s，1H)。化合物[14]还可使用下列方法来制备对N-[3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(808!^)，4-(4-溴-3-(甲 氧基甲基)-1Η-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(439mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯 (53. 7mg)，二环己基-[2-(2，6_ 二甲氧基苯基)苯基]磷烷(48. 2mgl)和磷酸钾(0. 233g) 于二氧杂环己烷(14ml)和水(350μ1)的混合物中的混合物进行脱气。将所得悬浮液在 120°C和氩气下搅拌3小时。将混合物冷却至室温后，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯(80ml)和水 (20ml)。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱进 行纯化(用30 80%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[5-(1，3_苯并噁 唑-2-基)-6-( 二(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-1-基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(616mg)。所得产物上的N-叔丁氧基羰基通过用氯化氢/异丙醇进行 常规处理来除去，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [3-(甲氧基甲基)-1-(哌啶-4-基) 吡唑-4-基]吡啶-2-胺(300mg)。[15]化合物[15]按实施例24中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁氧 基羰基通过用三氟乙酸进行常规处理来除去。由此得到的产物给出下列表征数据NMR 光谱(DMSOd6) 1. 77 (dd, 1H)，1. 82 (dd, 1H)，1. 92-2. 00 (m, 2H)，2. 09 (s, 1H)，2. 33 (s,3H)，
2.54-2. 62 (m, 2H)，3. 00-3. 09 (m, 2H)，4. 06-4. 16 (m, 1H)，7. 52 (dd, 1H)，7. 67 (宽单峰，2H)， 8. 07 (s，1H)，8. 28 (dd, 1H)，8. 29 (s, 1H)，8. 37-8. 41 (m, 2H)质谱僅+矿376。[16]化合物[16]按实施例24中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁氧 基羰基通过用三氟乙酸进行常规处理来除去。由此得到的产物给出下列表征数据MS 光谱(DMSOdJ 1. 79 (dd, 1H)，1. 84 (dd, 1H)，1. 94-2. 03 (m，2H)，2. 34(s，3H) ,2. 57-2. 67 (m, 2H)，3. 03-3. 12 (m, 2H)，4. 08-4. 19 (m, 1H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 68 (宽单峰，2H)，8. 06 (s, 1H)， 8. 24 (dd, 1H) ,8. 31 (d，1H)，841 (d，1H)，8. 56 (dd, 1H)质谱M+H+376。实施例25A3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶-2-胺 [1898]实施例25A按实施例24中所述的方法使用3_(4_氟_1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺和 4-(4_溴-3-甲基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为原料来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸进行常规处理来除去。由此得到的产物给出下列表征数 据匪R 光谱(DMSOcL) 1. 74-1. 86 (m, 2H)，1. 91-2. 02 (m，2H)，2. 33(s，3H)，2· 54-2. 63 (m, 2H)，2. 99-3. 10 (m, 2H)，4. 06-4. 17 (m, 1H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 47 (ddd, 1H)，7. 61 (宽单峰，2H)，
7.68 (d, 1H) ,8. 05 (s，1H) ,8. 29 (d, 1H) ,8. 38 (d, 1H)质谱M+H+393。用作原料的3- (4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺如下制备将2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(Ig)和2-氨基_3_氟-苯酚(0. 586g)于多 磷酸中的溶液在200°C搅拌22小时。冷却后，加入水(75ml)并将混合物搅拌30分钟。 混合物用浓氢氧化钠溶液(6N和2N)碱化至pH 12。过滤固体，用水(3X 20ml)和乙醚 (3X IOml)洗涤。用五氧化二磷真空干燥后，得到所需化合物5-溴-3-(4-氟-1，3-苯并 噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0.995g)，其为固体，所述固体无需进一步纯化即用于下一步骤。 NMR 光谱(DMSOd6) 7. 34 (dd, 1H)，7. 50 (ddd, 1H)，7. 68 (dd, 1H)，7. 81 (宽单峰，2H)，8. 35 (d, 1H)，8. 38 (d, 1H)质谱:Μ+Η+307~309。将5-溴-3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_2_胺(955mg)，乙酸钾(943mg)， PdCl2 (dppf) (125mg)和 4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-1，3，2_二氧杂硼杂环戊烷(866mg)悬浮于二氧杂环己烷(15ml)中。在环境温度 将氩气鼓泡经过悬浮液15分钟。将所得悬浮液密封并在80°C搅拌15小时。反应混合物用 氯仿(50ml)稀释并在室温搅拌20分钟。过滤除去不溶物，用氯仿洗涤并干燥。浓缩滤液， 得到胶状固体，将其吸收于乙酸乙酯(30mL)中并搅拌10分钟。过滤收集所得固体，用乙酸 乙酯、乙醚和石油醚洗涤，在50°C真空干燥后，得到3- (4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4， 4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(873mg)，其为固体。_ 光谱(CDCL) 1. 37 (s，12H)，5. 97 (宽单峰，2H)，7. 08 (dd, 1H)，7. 31 (ddd, 1H)，7. 39 (d, 1H)，
8.59 (d, 1H) ,8. 69 (d, 1H)质谱M+H+356。实施例263-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(2_吗啉代乙基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺
193 历时5分钟将4-(2_氯乙基)吗啉盐酸盐(IOlmg)加到搅拌的3_(1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(150mg，0. 54mol)和碳酸钾(164mg, 1. 19mol) 于DMA(Iml)中的溶液中。将所得溶液在120°C搅拌7小时。将混合物过滤。反应混合物 通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，19mm 直径，IOOmm长度)，流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有乙酸)和乙腈的混合物作 为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(2_吗啉 代乙基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(134mg)。MR 光谱(CDCl3) 2. 27-2. 58 (m, 4H)，2. 88 (t, 2H)，3. 68-3. 77 (m, 4H)，4. 30 (t, 2H)，6. 90 (宽单峰，2H)，7. 34-7. 41 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H), 7. 73 (s，1H), 7. 74-7. 77 (m, 1H)，7. 79 (s, 1H) ,8. 38 (d, 1H) ,8. 39 (d, 1H)质谱M+H+391。3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5_(1!1-吡唑-4-基)吡啶_2_胺如下制备将氯化氢(16. 26ml，浓度为4N的二氧杂环己烷溶液)加到搅拌的3_ (1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-(1-(四氢吡喃-2-基)吡唑-4-基)吡啶-2-胺(4. 7g)于乙醇(30ml)中 的悬浮液中。将所得混合物在25°C搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，吸附在硅胶上， 并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为20 80% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷)。将溶 剂蒸干，得到3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(1Η-吡唑-4-基)吡啶_2_胺(3. 35g)。NMR 光谱(CDC1J 7. 39-7. 50 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，7. 98 (宽单 峰，1H)，8. 24 (宽单峰，1H) ,8. 45 (d, 1H) ,8. 55 (d, 1H)质谱M+H+278。实施例27使用与实施例26中所述相似的方法，使3-(1，3_苯并噁唑_2_基)_5-(1Η_吡 唑-4-基)吡啶-2-胺与合适的烷化剂反应，得到表X中所述的化合物。除非另有说明，所 需的合适烷化剂是商购得到的。表X [1]3_(氯甲基)-1_甲基-哌啶盐酸盐在该产物的制备中用作烷化剂。终产物 给出下列表征数据。NMR 光谱(CDCl3) 1. 03-1. 16 (m, 1H)，1. 68-1. 83 (m, 3H)，1. 94-2. 04 (m, 1H)，2. 14 (宽单峰，1H)，2. 35 (s, 3H)，2. 39 (宽单峰，1H)，2. 81-2. 92 (m, 2H)，4. 12 (d, 2H)，
6.98 (宽单峰，2H)，7. 35-7. 41 (m, 2H)，7. 59-7. 64 (m, 1H)，7. 67 (s, 1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H)，
7.78 (s，1H) ,8. 37 (d, 1H) ,8. 40 (d, 1H)质谱M+H+389。[2]l-(3-氯丙基)吡咯烷在该产物的制备中用作烷化剂。终产物给出下列表征 数据。NMR 光谱(CDCL) 1. 87-1. 97 (m, 4H)，2. 24-2. 32 (m, 2H)，2. 76 (t, 2H)，2. 82-2. 91 (m, 4H)，4. 27(t，2H)，7· 11(宽单峰，2H)，7. 35-7. 42 (m，2H)，7. 58-7. 76 (m，1H)，7. 71 (s，1H)，
7.73-7. 77 (m, 1H)，7. 78 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H)，8. 41 (d, 1H)质谱M+H+389。[3]l-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐在该产物的制备中用作烷化剂。终产物给出下 列表征数据。NMR 光谱(CDCL) 1. 78-1. 89 (m, 4H)，2. 61-2. 71 (m, 4H)，3. 10 (t, 2H)，4. 39 (t, 2H)，6. 95 (宽单峰，2H)，7. 34-7. 42 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 73-7. 78 (m, 2H)，7. 80 (s, 1H) ,8. 38 (d, 1H) ,8. 40 (d, 1H)质谱M+H+375。[4] 3-氯-N，N- 二甲基-丙胺盐酸盐在该产物的制备中用作烷化剂。终产物 给出下列表征数据。NMR 光谱(CDCL) 2. 15-2. 27 (m，2H)，2. 39(s，6H)，2. 52(t，2H)，4. 29 (t, 2H)，7· 02 (宽单峰，2Η)，7. 34-7. 41 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H), 7. 79 (s，1H) ,8. 36 (d, 1H) ,8. 40 (d, 1H)质谱M+H+363。[5]2_氯-N，N-二甲基-乙胺盐酸盐在该产物的制备中用作烷化剂。终产物给 出下列表征数据。匪R 光谱(DMSOcU 2. 12 (s,6H)，2. 63 (t, 2H)，4. 14 (t, 2H)，7. 34-7. 42 (m, 2H)，7. 58 (宽单峰，2H)，7. 73 (dd, 1H)，7. 78 (dd, 1H)，7. 84 (s, 1H)，8. 18 (s, 1H)，8. 33 (d, 1H)，
8.45 (d, 1H)质谱M+H+349。[6]甲磺酸[(lS，5S)-8-甲基_8_氮杂二环[3.2. 1]辛烷_3_基]酯在该产 物的制备中用作烷化剂。终产物给出下列表征数据。NMR光谱(DMSOdJ 1.39-1. 46 (m, 1H)，1. 64-1. 72 (m, 1H)，1. 78-1. 87 (m, 2H)，1. 97-2. 05 (m, 1H)，2. 07-2. 15 (m, 1H)，2. 17 (s, 1. 5H)，2. 25 (s，1. 5H)，2. 27-2. 34 (m, 1H)，2. 45-2. 53 (部分被 DMSOd6 遮蔽的多重峰， 1H)，3. 08-3. 13 (m, 1H)，3. 18-3. 23 (m, 1H)，4. 31-4. 37 (m, 0. 5H)，4. 43-4. 52 (m, 0. 5H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 64 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 86 (m, 1H)，7. 89 (s,0. 5H)， 7. 93 (s，0. 5H) ,8. 31 (s，0. 5H)，8· 42 (d，0· 5H)，8· 47 (d，0· 5Η)，8. 51 (d，0. 5H)，8· 51 (s, 0. 5Η)，8. 56(d，0. 5Η)质谱M+tf401。[7]甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯在该产物的制备中用作烷化剂。终产物给出 下列表征数据。匪R 光谱(DMSOcU 1. 93-2. 08 (m, 4H), 3. 45-3. 54 (m, 2H), 3. 95-4. 03 (m, 2H)， 4. 37-4. 46 (m, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 74-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H), 7. 94 (s，1H) ,8. 35 (s, 1H) ,8. 44 (d, 1H) ,8. 54 (d, 1H)质谱M+H+362。实施例282-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]乙醇 将3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(2_叔丁氧基乙基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 (485mg)溶解于TFA(3ml)中。将所得溶液在25°C搅拌1小时。将7N氨/甲醇(20ml)加 到混合物中并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 5% [氨(7N)/ 甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到2-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡 唆-3-基]吡唑-1-基]乙醇(315mg)。NMR 光谱(DMSOcU 3. 75-3. 81 (m，2H)，4. 17(t，2H)， 4. 94 (t, 1H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 64 (宽单峰，2H)，7. 79-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 86 (m, 1H)，
7.92 (s，1H)，8. 21 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+322。用作原料的3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(2_叔丁氧基乙基)吡唑_4_基] 吡啶-2-胺按实施例26中的方法使用2-(2_溴乙氧基)-2_甲基-丙烷作为烷基卤来制 备，得至Ij 500mg 固体。NMR 光谱(CDCL) 1. 14(s，9H)，3. 75(t，2H)，4. 30(t，2H)，7· 04(宽单 峰，2H)，7. 35-7. 41 (m, 2H)，7. 68-7. 63 (m, 1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 78 (s, 1H)，
8.36 (d, 1H) ,8. 42 (d, 1H)质谱M+H+378。实施例29使用与实施例26中所述相似的方法，使合适的吡唑与合适的烷化剂反应。如实施 例28中那样，使用0- 丁基或者N-叔丁氧基羰基(N-Boc)保护基。这些保护基如实施例28 中所述那样通过用三氟乙酸进行常规处理来除去，得到表XI中所述的化合物。除非另有说 明，所需的合适烷化剂是商购得到的。表XI [1]2-(3_溴丙氧基)-2_甲基-丙烷在该产物的制备中用作烷化剂。终产物给出下 列表征数据。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 93-2. 00 (m，2H)，3. 40-3. 45 (m, 2H), 4. 19(t，2H)，4. 62 (t, 1H)，7. 41-7. 48 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 78-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (s， 1H)，8. 24 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+336。[2] 3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用作烷化 剂。终产物给出下列表征数据。MR 光谱(DMSOd6) 3. 72-3. 79 (m, 2H)，3. 91-3. 99 (m, 2H)， 5. 14-5. 23 (m, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 78-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 87 (m, 1H), 7. 99 (s，1H) ,8. 42 (s, 1H) ,8. 45 (d, 1H) ,8. 54 (d, 1H)质谱M+H+333。[3] 3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用作烷化剂。终 产物给出下列表征数据。NMR 光谱(DMSOcU 2. 02-2. ll(m，lH)，2. 16-2. 26 (m，1H)，2. 74 (宽 单峰，1H)，2. 87 (ddd, 1H)，3. 00 (dd, 1H)，3. 07 (ddd, 1H)，3. 16 (dd, 1H)，4. 78-4. 85 (m, 1H)， 7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (m, 2H)，7. 78-7. 81 (m, 1H)，7. 83-7. 86 (m, 1H)，7. 91 (d, 1H)，8. 32 (d, 1H) ,8. 43 (d, 1H) ,8. 53 (d, 1H)质谱M+H+347。[4]3-(甲基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用 作烷化剂。终产物给出下列表征数据。MR光谱(CDCl3) 3. 24-3. 32 (m, 1H)，3. 47-3. 52 (m, 2H)，3. 77-3. 82 (m, 2H)，4. 42 (d, 2H)，6. 88 (宽单峰，2H)，7. 35-7. 41 (m, 2H)，7. 58-7. 62 (m, 1H), 7. 65 (s，1H), 7. 73-7. 77 (m, 1H)，7. 78 (s, 1H) ,8. 38 (d, 1H) ,8. 39 (d, 1H)质谱M+H+347。[5]3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用作烷 化剂。终产物给出下列表征数据。匪R光谱(DMSOcL) 1. 34-1. 45 (m, 1H)，1. 69-1. 70 (m, 1H)， 2. 51-2. 58 (m, 2H)，2. 67-2. 79 (m, 2H)，2. 79-2. 87 (m, 1H)，4. 06 (d, 2H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 91 (s，1H)，8. 26 (s, 1H)，8. 42 (d, 1H) ,8. 52 (d, 1H)质谱M+H+361。[6] 3-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用作烷化剂。 终产物给出下列表征数据。匪R 光谱(DMSOcL) 1. 46-1. 57 (m, 1H)，1. 69-1. 77 (m, 1H)，
1.87-1. 98 (ddd, 1H)，2. 10-2. 18 (m, 1H)，2. 33 (宽单峰，1H)，2. 46 (dd, 1H)，2. 76 (dd, 1H)，
2.85-2. 92 (m, 1H)，3. 19 (dd, 1H)，4. 09-4. 18 (m, 1H)，7. 40-7. 50 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，
7.80 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，7. 91 (s，1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 53 (d, 1H)质谱: M+H+361。[7]4_(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用作烷化剂。终产物给 出下列表征数据。NMR光谱(CDCL) 1. 18-1. 31 (m, 2H)，1. 61-1. 66 (部分被H2O遮蔽的宽单 峰，2H)，2. 03-2. 16 (m, 1H)，2. 57-2. 68 (m, 2H)，3. 07-3. 16 (m, 2H)，4. 03 (d, 2H)，6. 87 (宽单 峰，2H)，7. 34-7. 41 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 64 (s, 1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H)，7. 80 (s, 1H)，
8.38 (d, 1H) ,8. 39 (d, 1H)质谱M+H+375。[8]4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在该产物的制备中用作烷化剂。 终产物给出下列表征数据。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 74-1. 81 (m，2H)，1. 90 (dd, 1H)，1. 95 (dd, 1H)，2. 16 (s，3H)，2. 26 (s,3H)，2. 59-2. 67 (m, 2H)，3. 03-3. 09 (m, 2H)，4. 12-4. 20 (m, 1H)，
7.40-7. 46 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 75-7. 79 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，8. 09 (d, 1H)，
8.15(d，lH)质谱僅+矿389。用作原料的3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-4-基)吡 啶-2-胺如下制备将二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (85mg)和氟化铯(1. Ig)加到脱气的3_(1，3_苯 并噁唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺(700mg)和 3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑(563mg)于甲醇(14ml)中的溶液中。在300W微波中将 悬浮液在140°C搅拌2小时。将混合物吸附在硅胶上并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂 为5 10%甲醇/ 二氯甲烷)。将溶剂蒸干，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (3，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(120mg)。匪R 光谱(DMSOdJ 2. 22 (s,6H)，7. 40-7. 487 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 76-7. 81 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，8. 13 (d, 1H)，8. 18 (d, 1H)；差 谱M+H+306。实施例303-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡唑_4_基] 吡啶-2-胺 将1-甲基哌嗪溶液(0.115ml)加到甲磺酸2-[4_[6_氨基_5_ (1，3_苯并噁 唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]乙酯(138mg)于DMF (5ml)中的溶液中。将所得溶液在100°C搅拌1小时。将混合物吸附在硅胶上并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为 2 6% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷)。蒸干溶剂并用热乙腈研磨固体，得到3-(1，3_苯并 噁唑-2-基)-5-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡唑-4-基]吡啶-2-胺(109mg)， 其为固体。NMR 光谱(DMSOcL) 2. 14 (s，3H)，2. 30 (宽单峰，4H)，2. 44 (宽单峰，4H)，2. 74 (t， 2H)，4. 23 (s，2H)，7. 40-7. 50 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 90 (s，1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 51 (d, 1H)质谱M+H+404。用作原料的甲磺酸2-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]乙酯如下制备在0°C将甲磺酰氯溶液(0.072ml)加到2-[4_[6_氨基_5_ (1，3_苯并噁唑_2_基) 吡啶-3-基]吡唑-1-基]乙醇(150mg，实施例28)和三乙胺(0. 130ml)于二氯甲烷(5ml) 中的溶液中。将所得悬浮液在0°C搅拌2小时。将混合物吸附在硅胶上并通过快速硅胶 色谱进行纯化(洗脱剂为1 4% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷)。将溶剂蒸干，得到甲磺 酸2-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]乙酯(150mg)， 其为固体。MR 光谱丄(CDCl3) 3. ll(s，3H)，4. 49(t，2H)，4. 62 (t，2H)，7. 41-7. 49 (m, 2H), 7· 68 (宽单峰，2Η)，7. 78-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 87m, 1H)，8. 01 (d, 1H)，8. 31 (d, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 53 (d, 1H)质谱M+H+400。实施例31使用与实施例30中所述相似的方法，使合适的甲磺酸乙酯或者甲磺酸丙基酯与 合适的杂环反应，得到表XII中所述的化合物。除非另有说明，所需的合适杂环是商购得到 的。表XII [1]吡咯烷-3-醇用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光 if (DMSOdJ 1. 49-1. 58 (m, 1H) , 1. 92-2. 03 (m, 3H)，2. 29 (dd, 1H)，2. 32-2. 43 (m, 3H)， 2. 50-2. 58 (部分被 DMSOd6 遮蔽的多重峰，1H)，2. 68 (dd, 1H)，4. 12-4. 22 (m, 3H)，4. 67 (d, 1H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (s， 1H)，8. 25 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+405。用作原料的甲磺酸3-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]丙基酯如下制备在0°C将甲磺酰氯溶液(0.577ml)加到3-[4_[6_氨基_5_ (1，3_苯并噁唑_2_基) 吡啶-3-基]吡唑-1-基]丙-1-醇(1.25g，实施例29-1)和三乙胺(1.559ml)于二氯甲 烷(20ml)和THF(20ml)中的溶液中。将所得悬浮液在25°C搅拌2小时。将悬浮液过滤，用 水洗涤(3次)，并减压干燥过夜，得到甲磺酸3-[4-[6-氨基-5-(1，3_苯并噁唑-2-基)吡 啶-3-基]吡唑-1-基]丙基酯(0. 988g)。NMR 光谱(DMSOdJ 2. 21-2. 32 (m, 2H)，3. 23 (s, 3H)，4. 21-4. 33 (m, 4H)，7. 42-7. 51 (m, 2H)，7. 68 (宽单峰，2H)，7. 81 (d, 1H)，7. 86 (d, 1H)， 7. 98 (s，1H)，8. 30 (s, 1H)，8. 44 (s, 1H)，8. 54 (s, 1H)。[2] (R)-吡咯烷-2-基甲醇用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光 谱(DMSOd6) 1. 54-1. 62 (m, 1H)，1. 62-1. 71 (m, 2H)，1. 75-1. 84 (m, 1H)，1. 91-2. 05 (m, 2H)， 2. 07-2. 15 (m, 1H) ,2. 20-2. 29 (m, 1H) ,2. 35-2. 43 (m, 1H) ,2. 71-2. 80 (m, 1H) ,3. 04-3. 11 (m, 1H)，3. 19-3. 26 (m, 1H)，3. 35-3. 41 (部分被 H2O 遮蔽的多重峰，1H)，4. 18 (t, 2H)，4. 38 (t, 1H)，7. 42. 7. 50 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 79-7. 83 (m, 1H)，7. 83-7. 88 (m, 1H)，7. 92 (s, 1H) ,8. 26 (s，1H) ,8. 43 (d, 1H) ,8. 53 (d, 1H)质谱M+H+419。甲磺酸3-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]丙 基酯用作原料。[3]哌啶-4-醇用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光 it (DMSOdc) 1. 33-1. 46(m，2H)，1. 66-1. 76 (m, 2H)，1. 91-2. 04(m，4H) , 2. 24(t，2H)，2.64-2. 74 (m, 2H)，3. 37-3. 49 (m, 1H)，4. 14 (t, 2H)，4. 54 (d, 1H)，7. 40-7. 50 (m, 2H)，7. 65 (宽 单峰，2H)，7· 77-7. 82 (m, 1H) ,7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (s, 1H) ,8. 24 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)， 8. 52 (d, 1H)质谱M+H+419。甲磺酸3-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]丙 基酯用作原料。[4]吗啉用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光谱 (DMSOd6) 1. 94-2. 03 (m, 2H)，2. 28 (t, 2H)，2. 34 (宽单峰，4H)，3. 55-3. 62 (m, 4H)，4. 16 (t, 2H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (s， 1H)，8. 25 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+405。甲磺酸3-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]丙 基酯用作原料。[5]1_甲基哌嗪用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光谱: (DMSOd6) 1. 92-2. 01 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，2. 27 (t, 2H)，2. 32 (宽单峰，8H)，4. 14 (t, 2H)，
7.41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 91 (s，1H)，
8.24 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+418。甲磺酸3-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]丙 基酯用作原料。[6]氮杂环丁烷用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光谱: (DMSOd6) 1. 75-1. 83 (m, 2H)，1. 91-1. 99 (m, 2H)，2. 31 (t，2H)，3. 07 (t,4H)，4. 12 (t，2H)，
7.41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 78-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 91 (s，1H)，
8.23 (s，1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+375。甲磺酸3-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]丙 基酯用作原料。[7]吡咯烷-3-醇用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光谱: (DMSOd6) 1. 48-1. 57 (m, 1H)，1. 90-1. 99 (m, 1H)，2. 34 (dd, 1H)，2. 47 (dd, 1H)，2. 58-2. 63 (m, 1H)，2. 74 (dd, 1H)，2. 85 (t, 2H)，4. 14-4. 20 (m, 1H)，4. 21 (t，2H)，4. 69 (d, 1H)，7. 41-7. 48 (m, 2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 91 (s，1H)，8. 26 (s, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)质谱M+H+391。[8] (R)-吡咯烷-2-基甲醇用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。_ 光谱(DMSOdJ 1. 45-1. 54 (m, 1H)，1. 56-1. 71 (m, 2H)，1. 74-1. 83 (m, 1H)，2. 20-2. 27 (m, 1H), 2. 51-2. 56 (部分被 DMSOd6 遮蔽的多重峰，1H)，2. 69-2. 77 (m, 1H)，3. 00-3. 07 (m, 1H)，
3.15-3. 22(m，lH)，3. 23-3. 30 (m，1H)，3. 33-3. 37 (部分被 H2O 遮蔽的多重峰，1H)，4. 21 (t, 2H)，4. 33 (t, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (s，1H)，8. 27 (s, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 51 (d, 1H)质谱M+H+405。[9]哌啶-4-醇用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光谱: (DMSOd6) 1. 31-1. 43(m，2H)，1. 65-1. 74(m，2H)，2. 06-2. 15(m，2H)，2· 69-2. 79(m，4H)， 3. 39-3. 48 (m, 1H)，4. 21 (t，2H)，4. 52 (d, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)， 7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 51 (d, 1H)； 质谱M+H+405。
201[1969][10]氮杂环丁烷用于制备该产物。终产物给出下列表征数据。NMR光谱: (DMSOd6) 1. 89-1. 98 (m，2H)，2. 77(t，2H)，3. 09(t，4H)，4. 04(t，2H)，7· 41-7. 49(m，2H)， 7. 65 (宽单峰，2H)，7. 78-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 41 (d, 1H) ,8. 52 (d, 1H)质谱M+H+361。实施例323-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(2_(哌嗪-1-基)乙基)吡唑_4_基]吡啶_2_胺 将4-[2-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]乙基] 哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg)于TFA(3ml)中的溶液在25°C搅拌1小时。将7N氨的甲醇溶液 (20ml)加到混合物中并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用2 8% [氨 (7N) /甲醇]/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1- (2-(哌 嗪-I-基)乙基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(49. Omg)。NMR 光谱(DMSOdJ 2. 29-2. 42 (m， 4H)，2. 64-2. 70 (m, 4H)，2. 71 (t，2H)，4. 23 (t, 2H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)， 7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 51 (d, 1H)； 质谱M+H+390。用作原料的4-[2-[4-[6-氨基_5_(1，3_苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯使用实施例30中所述的方法来制备，其中使用哌 嗪-I-羧酸叔丁酯作为仲胺，得到90mg产物。NMR光谱(CDCL) 1. 46(s，9H)，2. 49(宽单 峰，4H)，2. 92 (t, 2H)，3. 45 (宽单峰，4H)，4. 33 (t, 2H)，6. 90 (宽单峰，2H)，7. 45-7. 41 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 72-7. 77 (m, 2H)，7. 79 (s, 1H)，8. 38 (d, 1H)，8. 39 (d, 1H)质谱: M+H+490。实施例331-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3_苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]哌 啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮 将2-甲氧基乙酰氯(0.033ml) —次性加到搅拌的冰冷却的3_ (1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(IOOmg)和N-苄基-N-异丙 基-丙-2-胺/聚苯乙烯(185mg，3mm0l/g)于二氯甲烷(5ml)和THF(5ml)中的悬浮液中。 将所得悬浮液在室温搅拌2小时。将树脂过滤，用二氯甲烷/甲醇淋洗。将滤液浓缩至 干。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 4%甲醇/二氯甲烷洗脱)。蒸发溶剂后，将所得固体在乙腈中研磨，得到标题化合物(79mg)。NMR光谱(CDCL) 1.97-2. 11 (m,2H), 2. 22-2. 35 (m, 2H)，2. 80-2. 91 (m, 1H)，3. 17-3. 29 (m, 1H)，3. 46 (s,3H)，4. 06-4. 23 (m, 3H)， 4. 38-4. 47 (m, 1H)，4. 69-4. 80 (m, 1H)，7. 08 (宽单峰，2H)，7. 35-7. 42 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 69 (s，1H)，7. 73-7. 78 (m, 1H)，7. 80 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H)，8. 41 (d, 1H)质谱僅+矿433。实施例34使用与实施例33中所述相似的方法，使3_(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(1-(哌 啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-胺与合适的酰氯反应，得到表XIII中所述的化合物。 除非另有说明，所需的合适酰氯是商购得到的。表XIII [1]在该产物的制备中使用乙酰氯作为所述酰氯。终产物给出下列表征数据。 匪R 光谱(CDCL) 1. 94-2. 09 (m, 2H), 2. 16(s，3H)，2· 19-2. 34 (m, 2H), 2. 75-2. 85 (m, 1H)，
3.23-3. 33 (m, 1H)，3. 96-4. 05 (m, 1H)，4. 37-4. 45 (m, 1H)，4. 75-4. 82 (m, 1H)，7. 08 (宽单峰， 2H)，7. 36-7. 42 (m, 2H)，7. 59-7. 63 (m, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 74-7. 78 (m, 1H)，7. 80 (s, 1H)， 8. 35(d，1H)，8. 42(d，1H)。质谱M+tf403。[2]在该产物的制备中使用乙酸(2-氯-2-氧代-乙基)酯作为所述酰氯。所得 产物使用水合氢氧化锂(20.5mg，l. 1当量)于甲醇(6ml)_水(Iml)中的溶液来脱保护； 将反应混合物在室温搅拌1小时并用乙酸(0.033ml，1.3当量)淬灭。浓缩至干，通过硅 胶色谱进行纯化(洗脱剂为0 4%甲醇/二氯甲烷)；接着对所得固体进行研磨，得到期 望的产物(143mg)。NMR 光谱(CDCl3) 2. 00-2. 13(m，2H)，2· 24-2. 36 (m，2H)，2. 93-3. 04 (m, 1H)，3. 15-3. 27 (m, 1H)，3. 66-3. 77 (m, 2H)，4. 21 (d, 1H)，4. 25 (d, 1H)，4. 39-4. 49 (m, 1H)，
4.69-4. 77 (m, 1H)，6. 98 (宽单峰，2H)，7. 35-7. 42 (m, 2H)，7. 57-7. 63 (m, 1H)，7. 69 (s, 1H)， 7. 73-7. 78 (m, 1H)，7. 80 (s, 1H) ,8. 36 (d, 1H) ,8. 39 (d, 1H)。质谱僅+矿419。[3]所用酰氯为乙酸⑶-(2-氯-1-甲基-2-氧代-乙基)酯。所得产物如 实施例34. 2中所述那样来脱保护。NMR光谱(CDCL) 1. 36 (d，1. 5H)，1. 39 (d，1. 5H)， 2. 00-2. 13 (m, 2H)，2. 24-2. 37 (m, 2H)，2. 88-3. 03 (m, 1H)，3. 20-3. 31 (m, 1H)，3. 85 (宽单峰，1H)，3. 88-3. 97 (m, 1H)，4. 39-4. 49 (m, 1H)，4. 52 (q, 1H)，4. 75 (dd, 1H)，6. 98 (宽单峰，2H)，
7.38-7. 42 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)，7. 67-7. 72 (m, 1H)，7. 73-7. 78 (m, 1H)，7. 81 (s，1H)，
8.36(d，1H)，8. 40(d，1H)。质谱僅+矿433。实施例353-(6_甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基] 吡啶-2-胺 向2-氨基-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)_5_[1_(1_甲基哌啶_4_基)吡 唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(IlOmg)于乙酸(1.8ml)中的溶液中加入TFA (1. 8ml)。将澄清 混合物密封于微波管中。在300W微波中将反应混合物在200°C加热20分钟。蒸发溶剂。 将剩余物在乙醚中研磨，干燥，得到黄色固体。将固体溶解于DMF(1. 5ml)和两滴30%氨水 溶液中。过滤沉淀物，用乙醚洗涤，并在50°C干燥48小时，得到3-(6_甲氧基-1，3-苯并 噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(25. OOmg)。匪R光 谱(DMSOdJ 1. 93-2. 12 (m, 6H)，2. 22 (s, 3H)，2. 94-2. 91 (m, 2H)，3. 86 (s, 3H)，4. 07-4. 16 (m, 1H)，7. 03 (dd, 1H)，7. 40 (d, 1H)，7. 57 (宽单峰，2H)，7. 72 (d, 1H)，7. 89 (d, 1H)，8. 30 (s, 1H)， 8. 36(d，1H)，8. 49(d，1H)。质谱M+H+405。用作原料的2-氨基-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)_5_[1_ (1_甲基哌啶_4_基) 吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺如下制备将氢氧化钾(0. 773g)加到冷的2_氨基_5-[1-(1_甲基哌啶_4_基)吡唑_4_基] 吡啶-3-羧酸甲酯(2. 172g)于甲醇(50ml)和水(5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温 搅拌48小时。加入2N盐酸水溶液(6.89ml)。将混合物蒸干，干燥，用水(50ml)稀释，并在 OASIS树脂(离子交换树脂Oasis，HLB 30 μ Μ, Waters) (150ml)上进行纯化。盐用水洗脱， 产物用50%甲醇/水洗脱。蒸干溶剂。将剩余物在50°C干燥，得到2-氨基-5-[l-(l-甲 基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸(1. 600g)。NMR 光谱(DMSOdJ 2. 02-2. 13 (m， 4H)，2. 27-2. 38 (m, 2H)，2. 35 (s, 3H)，2. 97-3. 06 (m, 2H)，4. 13-4. 22 (m, 1H)，7. 21 (宽单峰， 2H), 7. 80 (s，1H) ,8. 18 (s，1H) ,8. 19 (d, 1H) ,8. 39 (d, 1H)质谱M+H+302。在氮气下将2-氨基-5-甲氧基-苯酚盐酸盐(210mg)，N-乙基_N_异 丙基-丙-2-胺(0. 208ml)和2-羟基吡啶-1-氧化物(221mg)加到搅拌的2-氨 基-5- [1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸(300mg)于DMF (5ml)中的 溶液中。将3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N，N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(382mg)逐份 加到该混合物中，并将所得溶液在25°C搅拌48小时。反应混合物通过制备性HPLC进行 纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈 的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到2-氨基-N-(2-羟基-4-甲氧
204基-苯基)-5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(190mg)。NMR光 谱(DMSOdJ 1. 88-2. 10 (m, 6H)，2. 20 (s, 3H)，2. 82-2. 90 (m, 2H)，3. 71 (s，3H)，4. 06-4. 15 (m, 1H)，6. 42 (dd, 1H)，6. 49 (d, 1H)，6. 99 (宽单峰，2H)，7. 26 (d, 1H)，7. 85 (s, 1H)，8. 16 (s, 1H)， 8. 30 (d, 1H)，8. 39 (d, 1H)，9. 51 (宽单峰，1H)，9. 58 (宽单峰，1H)。质谱M+H+423。实施例35A3-(5_甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基] 吡啶-2-胺 化合物35A按就实施例35所述的方法来制备，其中使用2-氨基_N_ (2_羟 基-5-甲氧基-苯基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺作为原料。 产物给出下列表征数据匪R 光谱(DMSOcU 1. 93-2. 11 (m，6H)，2. 22 (s，3H)，2. 82-2. 91 (m， 2H)，3. 84 (s，3H)，4. 06-4. 16 (m, 1H)，7. 02 (dd, 1H)，7. 40 (d, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，7. 68 (d, 1H)，7. 91 (s，1H)，8. 31 (s，1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 51 (d, 1H)质谱M+H+405。用作原料的2-氨基-N-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-5_[1_ (1_甲基哌啶_4_基) 吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺如下制备在氮气下将2-氨基-4-甲氧基-苯酚(87mg)，N-乙基_N_异丙基-丙_2_胺 (0. 206ml)和2-羟基吡啶-1-氧化物(132mg)加到搅拌的2-氨基-5-[l_(l-甲基哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸盐酸盐(200mg)于DMA (4ml)中的溶液中。在室温 10分钟后，将3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N，N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(227mg)逐份 加到该混合物中，并将所得溶液在25°C搅拌36小时。反应混合物通过制备性HPLC进行纯 化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的 混合物作为洗脱剂。蒸发含有所需化合物的馏分，并通过制备性HPLC进行纯化，其中使用 Waters X-Terra反相色谱柱，极性降低的水(含有乙酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂。 蒸发溶剂，得到2-氨基-N-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡 唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(200mg)，其为纯度足够使用的固体。质谱M+H+423 ；RT 1. 08 分钟。实施例363-(7-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺
205 向2-氨基-N-(2-羟基-3-甲基-苯基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基] 吡啶-3-甲酰胺(80mg)于乙酸(1.3ml)中的溶液中加入TFA(1. 3ml)。将澄清混合物密封 于微波管中。在300W微波中将反应混合物在200°C加热20分钟。蒸发溶剂。剩余物通过 制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱，极性降低的水(含有1 %乙 酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到3-(7-甲基-1，3-苯 并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(44. Omg)。匪R光谱(DMSOcU 1. 94-2. 10(m，6H)，2. 22(s，3H)，2. 62(s，3H)，2· 84-2. 92 (m, 2H)，4. 09-4. 17 (m, 1H)，7. 27 (d, 1H)，7. 32 (dd, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，7. 64 (d, 1H)，7. 93 (s, 1H) ,8. 30 (s，1H) ,8. 44 (d, 1H) ,8. 52 (d, 1H)质谱M+H+389。用作原料的2-氨基-N-(2-羟基-3-甲基-苯基)-5_[1-(1_甲基哌啶_4_基) 吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺如下制备在氮气下将2-氨基-6-甲基-苯酚(57. 4mg)，N-乙基_N_异丙基-丙_2_胺 (0.155ml)和2-羟基吡啶-1-氧化物(99mg)加到搅拌的2-氨基-5-[l_(l-甲基哌 啶-1-鐺-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酰氯(150mg)于DMA(3ml)中的溶液中。在室 温10分钟后，将3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N，N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(170mg)逐 份加到该混合物中，并将所得溶液在25°C搅拌36小时。反应混合物通过制备性HPLC进 行纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱，极性降低的水(含有0. 2%碳酸铵)和乙 腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到2-氨基-N-(2-羟基-3-甲 基-苯基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(68mg)。NMR光 it (DMSOdJ 1. 90-2. 12 (m, 6H)，2. 21 (s，3H)，2. 22 (s,3H)，2. 83-2. 90 (m, 2H)，4. 07-4. 15 (m, 1H)，6. 78 (dd, 1H)，6. 97 (宽单峰，2H)，7. 01 (dd, 1H)，7. 20 (dd, 1H)，7. 86 (s, 1H)，8. 18 (s, 1H) ,8. 32 (d, 1H) ,8. 42 (d, 1H) ,8. 76 (s, 1H)质谱M+H+407。实施例373- (6-氟噁唑并[4，5-b]吡啶_2_基)_5_ [1_ (哌啶_4_基)吡唑_4_基]吡 啶-2-胺 将4-[4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(222mg)，5-溴-3-(6-氟噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(140mg)，二(三苯基膦)二氯化钯(II) (15. 9mg)和氟化铯(172mg)在微波瓶中称重并 密封。加入甲醇(2ml)并将氮气鼓泡于所得悬浮液中。在300W微波中将所得混合物在 120°C加热20分钟。粗产物通过快速色谱在硅胶(用硅胶进行干法沉降)上进行纯化 (洗脱剂为0 5%甲醇/ 二氯甲烷)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[6-氨基-5-(6-氟噁唑并 [4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg)。NMR光 谱(CDCL) 1. 49(s，9H)，1. 94-2. 03 (m，2H)，2. 16-2. 24(m，2H)，2· 84-3. 00 (m, 2H), 3. 28 (宽 单峰，2H)，3. 29-3. 37 (m, 1H)，6. 94 (宽单峰，2H)，7. 66 (dd, 1H)，7. 68 (s, 1H)，7. 79 (s, 1H)， 8. 35 (d, 1H) ,8. 45 (d, 1H) ,8. 48 (dd, 1H)质谱M+H+480。将4-[4-[6-氨基-5-(6-氟噁唑并[4, 5-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基]吡唑基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg)和氯化氢(浓度为4M的二氧杂环己烷溶液)(4. 95ml)于二 氯甲烷(2ml)中的悬浮液在室温搅拌2小时。过滤收集所得沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得 到固体，将所述固体吸收于5% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷(20ml)中并搅拌10分钟。将 悬浮液过滤，浓缩，在室温将所得固体在乙腈(2ml)中搅拌2小时。通过过滤进行收集并干 燥至恒重，得到3-(6-氟噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基] 吡啶-2-胺(IlOmg)。匪R 光谱(CDCL) 1. 88-2. 03 (m，2H)，2. 18-2. 27 (m，2H)，2. 76-2. 84 (m, 2H)，3. 23-3. 33 (m, 2H)，4. 23-4. 33 (m, 1H)，6. 86 (宽单峰，2H)，7. 67 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)， 7. 78 (s，1H) ,8. 36 (d, 1H) ,8. 44 (d, 1H) ,8. 48 (dd, 1H)质谱M+H+380。用作原料的5-溴-3-(6-氟噁唑并[4，5-b]吡啶_2_基)吡啶_2_胺如下制备在25°C和 3. 5atm 条件下将 5-氟-2-硝基-吡啶-3-醇钠(sodium5_f luoro-2-nitro-pyridin-3-olate) (7. 3g)和二氧化钼(IV) (0. 092g)于乙醇(20ml)中的悬浮液氢 化30分钟。所得黑色悬浮液用硅藻土垫(Acros Chemicals)过滤，并将4M氯化氢/ 二氧 杂环己烷(4.26ml)加到滤液中。将悬浮液过滤并浓缩成黑色油状物，将其在乙醚中研磨， 过滤收集沉淀物并干燥，得到粗2-氨基-5-氟-吡啶-3-醇(0.607g)盐酸盐。NMR光谱 (DMSOd6) 7. 23 (dd, 1H)，7. 65 (dd, 1H)，7. 82 (宽单峰，2H)，12. 23 (宽单峰，1H)。5-氟-2-硝基-吡啶-3-醇钠按Kamenecka等人的PCT国际申请W02005021529 来合成。将2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(797mg)和2_氨基_5_氟-吡啶_3_醇盐酸盐 (400mg)粉末混合在一起，并在100°C将所得混合物逐份加到搅拌的多磷酸三甲基甲硅烷 基酯(trimethylsilyl polyphosphate) (4. 5g)中。将混合物在140°C搅拌过夜。冷却后， 加入水(20ml)。过滤收集所得沉淀物，用2N HCl水溶液和水洗涤。将所得固体在乙酸乙酯 中研磨，过滤收集，得到5-溴-3-(6-氟噁唑并[4, 5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(150mg)。 MR 光谱(DMSOd6) 7. 10(宽单峰，2Η)，7· 66 (dd，1Η)，8. 31 (d，1Η)，8. 39(d，lH)，8. 49 (dd, 1H)质谱M+H+309-311。实施例38表XIV中所述的化合物使用与实施例37中所述相似的方法来制备。表XIV
207 [1]化合物[1]按实施例37中所述的方法来制备，不同的是使用碳酸钠作为碱 以代替氟化铯，并使用10/1 丁醇/水溶剂混合物。所得产物上的N-叔丁氧基羰基通过 用TFA/ 二氯甲烷而非4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由此得到的产物 (155mg)给出下列表征数据。匪R 光谱(DMSOcL) 1. 80 (dd, 1H)，1. 84 (dd, 1H)，1. 95-2. 03 (m, 2H)，2. 55-2. 66 (m, 2H)，3. 01-3. 10 (m, 2H)，4. 15-4. 24 (m, 1H)，7. 54 (ddd, 1H)，7. 60 (宽单峰， 2H)，7. 70 (dd, 1H)，7. 93 (s, 1H)，8. 33 (s, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)质谱M+H+397。用作原料的5-溴-3-(6，7- 二氟-1，3_苯并噁唑_2_基)吡啶_2_胺如下制备向置于圆底烧瓶中的2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(Ig)和6_氨基_2，3_ 二 氟-苯酚(0.669g)的混合物中加入多磷酸(IOg)。将混合物在200°C加热5小时。得到 均质黑色混合物。将混合物稀释于水中并用2N NaOH中和至pH 8。非均质混合物用二氯 甲烷稀释。过滤除去不溶物。分离有机相。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发并干燥，得到5-溴-3- (6，7- 二氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡 啶-2-胺(0. 338g)。NMR 光谱(DMSOcU 7. 54 (ddd, 1H)，7. 70 (ddd, 1H)，7. 79(宽单峰，2H)， 8. 34 (d, 1H)，8. 38 (d, 1H)质谱M+H+326_328。[2]化合物[2]按实施例37中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁氧基羰 基通过用TFA/ 二氯甲烷而非4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由此得到的 产物(445mg)给出下列表征数据。匪R 光谱(DMSOcU 1. 75-1. 86 (m，2H)，1. 95-2. 03 (m，2H)， 2. 55-2. 64 (m, 2H)，3. 01-3. 09 (m, 2H)，4. 14-4. 23 (m, 1H)，7. 31 (ddd, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，7.73 (dd, 1H)，7. 82 (dd, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8. 30 (s, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 55 (d, 1H)。质谱M+H+379。用作原料的5-溴-3-(5-氟-1，3-苯并噁唑_2_基)吡啶_2_胺如下制备向置于圆底烧瓶中的2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(Ig)和2_氨基_4_氟-苯 酚(0.586g)的混合物中加入多磷酸(IOg)。将混合物在200°C加热16小时。冷却后，加入 水(75ml)，并将混合物搅拌30分钟。混合物用浓氢氧化钠溶液(6N和2N)碱化至pH 12。 过滤固体，用水(150mlX2)和乙醚(50mlX2)洗涤，得到5-溴-3_(5_氟-1，3-苯并噁 唑-2-基)吡啶-2-胺(1. Og)。匪R光谱(DMSOd6) 7. 53 (ddd, 1H)，7. 93 (dd, 1H)，7. 99-8. 06 (m, 3H)，8. 52 (d, 1H)，
8.56 (d, 1H)质谱M+H+308-310。[3]化合物[3]按上述实施例[1]中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用TFA/ 二氯甲烷而非4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除 去。由此得到的产物(350mg)给出下列表征数据。NMR光谱(DMSOdJ 1. 76-1. 87 (m, 2H), 1. 95-2. 03 (m, 2H)，2. 12 (宽单峰，1H)，2. 55-2. 63 (m, 2H)，3. 01-3. 09 (m, 2H)，4. 15-4. 23 (m, 1H)，7. 36-7. 47 (m, 2H)，7. 63 (m, 2H)，7. 69 (dd, 1H)，7. 92 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 42 (d, 1H)， 8. 56 (d, 1H)质谱僅+矿379。用作原料的5-溴-3-(7-氟-1，3-苯并噁唑_2_基)吡啶_2_胺如下制备将2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(Ig)，2_氨基_6_氟-苯酚(0. 586g)和多磷酸 (IOg)的混合物在20(TC搅拌5小时。将所得混合物冷却至室温，用水(4ml)稀释并先后用 ION和2NNa0H水溶液碱化至pH 12。过滤沉淀物，用水和乙醚洗涤，并干燥。将化合物在 THF中搅拌2天，过滤不溶物，将滤液浓缩至干，并真空干燥，得到5-溴-3- (7-氟-1，3-苯 并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 475g)。NMR 光谱(DMSOd6) 7. 37-7. 48 (m, 2H)，7. 69 (dd, 1H)， 7. 83(宽单峰，2H)，8· 34 (d, 1H) ,8. 38 (d, 1H)质谱M+H+307_309。[4]化合物[4]按上述实施例[1]中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁 氧基羰基通过用TFA/ 二氯甲烷而非4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由 此得到的产物(320mg)给出下列表征数据。NMR光谱(DMSOdJ 1. 78 (dd, 1H), 1. 83 (dd, 1H)，1. 96-2. 02 (m, 2H)，2. 16 (宽单峰，1H)，2. 58 (dd, 1H)，2. 60 (s, 2H)，2. 62 (dd, 1H)， 3. 02-3. 08 (m, 2H)，4. 15-4. 22 (m, 1H)，7. 34 (d, 1H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 91 (s，1H)，8. 10 (d, 1H) ,8. 30 (s，1H) ,8. 44 (d, 1H) ,8. 57 (d, 1H)质谱M+H+376。用作原料的5-溴-3-(5-甲基噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_2_胺如下制 备将2-氨基-5-溴-吡啶-3-羧酸(Ig)，2_氨基_6_甲基-吡啶_3_醇(1. 4g)和 多磷酸(IOg)的混合物在200°C搅拌5小时。将所得混合物冷却至室温，用水(4ml)稀释， 并先后用ION和2N NaOH水溶液碱化至pH 12。反应混合物用二氯甲烷/乙腈萃取，有机 相用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物5-溴-3- (5-甲基噁唑并 [4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0. 500g)，其为固体。MR 光谱(DMSOd6) 2. 60 (s, 3H)， 7. 35 (d, 1H), 7. 85(宽单峰，2H)，8. 10 (d, 1H) ,8. 35 (d, 1H) ,8. 37 (d, 1H)质谱M+H+304_306。[5]化合物[5]按实施例37中所述的方法来制备，不同的是所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用TFA/ 二氯甲烷而非4N氯化氢/ 二氧杂环己烷进行常规处理来除去。由
209此得到的产物(90mg)给出下列表征数据。NMR光谱(DMSOdJ 1. 79 (dd，1H)，1. 85 (dd，1H)， 1. 95-2. 03 (m, 2H)，2. 14 (宽单峰，1H)，2. 55-2. 63 (m, 2H)，3. 01-3. 09 (m, 2H)，4. 03 (s, 3H)， 4. 14-4. 24 (m, 1H)，7. 10 (d, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)，7. 90 (s, 1H) ,8. 30 (s，1H) ,8. 32 (d, 1H) ,8. 52 (d, 1H)质谱M+H+391。用作原料的5-溴-3-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑_2_基)吡啶_2_胺如下制备将2-氨基吡啶-3-羧酸(9. 4g)，2_氨基_6_氟-苯酚(8. 65g)和多磷酸(90g)的 混合物在200°C搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用6N氢氧化钠溶液 碱化至PH 12，得到固体，过滤收集所述固体并真空干燥。将所得产物稀释于二氯甲烷/甲 醇中，并过滤通过硅胶垫，且以乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干，得到3-(7_氟-1，3-苯并噁 唑-2-基)吡啶-2-胺(7. 5g)，其为固体。NMR 光谱(DMS0dK) 6. 76 (dd, 1H)，7. 33-7. 46 (m, 2H), 7. 66(宽单峰，2H)，7· 68 (dd, 1H) ,8. 26 (dd, 1H) ,8. 30 (dd, 1H)质谱M+H+230。在氮气下将氢化钠(3. 76g)逐份加到搅拌的甲醇(3. 82ml)于NMP (100ml)中的溶 液中。向搅拌的混合物中加入3-(7_氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(5.39g)。将 所得悬浮液在70°C搅拌16小时。用水(220ml)稀释后，混合物用乙酸乙酯(3X 150ml)萃 取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用10 50 %乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到3- (7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基) 吡啶-2-胺(2. 13g)，其为固体。匪R 光谱(DMSOdJ 4. 01 (s, 3H)，6. 77 (dd, 1H)，7. 08 (d，1H)， 7. 34 (dd, 1H), 7. 40 (dd, 1H)，7. 64 (宽单峰，1H) ,8. 23 (dd, 1H) ,8. 27 (dd, 1H)质谱M+H+242。将3-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶_2_胺(85mg)和1_溴吡咯烷_2， 5_ 二酮(69. Omg)于THF(2ml)中的混合物在25°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，所 得固体用水研磨，得到固体，过滤收集所述固体并真空干燥，得到5-溴-3-(7-甲氧基-1， 3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺固体(120mg)。 NMR 光谱(DMSOd6) 4. 02 (s, 3H)，7. 11 (d, 1H)，7. 36 (dd, 1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 82 (宽 单峰，1H)，8. 30 (dd, 1H) ,8. 32 (dd, 1H)质谱M+H+319-321。实施例38A表XIVa中所述的化合物使用与实施例37中所述相似的方法来制备。表XIVa
(R3)n [1]化合物[1]按实施例37中所述的方法来制备，不同的是所得产物上的N-叔丁 氧基羰基通过用TFA/ 二氯甲烷而非4M氯化氢/ 二氧杂环己烷进行处理来除去。NMR光谱: (CDCl3) 1. 92 (dd, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，2. 18-2. 26 (m, 2H)，2. 75-2. 84 (m, 2H)，3. 24-3. 31 (m, 2H)，4. 09 (s，3H)，4. 24-4. 32 (m, 1H)，6. 85 (d, 1H)，6. 90 (宽单峰，2H)，7. 23 (d, 1H)，7. 31 (dd, 1H)，7. 70 (s，1H)，7. 78 (s，1H)，8. 37 (s，2H)质谱M+H+397。用作原料的5-溴-3-(4-甲氧基-1,3-苯并噁唑_2_基)吡啶_2_胺如下制备在501将？ 4(101111)加到搅拌的2_氨基吡啶_3_羧酸(2g)和2_氨基_3_氟-苯 酚(1.841g)的混合物中。将所得悬浮液在200°C搅拌16小时。混合物用冰和水(IOOml) 进行冷却和淬灭，并用氢氧化钠水溶液(先后为6N和2N)将pH调整至12。将所得固体过 滤并用水洗涤。固体用五氧化二磷减压干燥。固体用二氯甲烷(IOOml)和甲醇(IOml)吸 附在硅胶上，并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为20 30%乙酸乙酯/ 二氯甲烷)。 将溶剂蒸干，得到3-(4_氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(2.060g)，其为固体。厘E 光谱(CDCl3) 6. 78 (dd, 1H)，6. 97 (宽单峰，2H)，7. 09 (dd, 1H)，7. 31 (ddd, 1H)，7. 38 (d, 1H)， 8. 30 (d, 1H) ,8. 33 (宽单峰，1H)质谱M+H+230。在0°C历时5分钟将氢化钠(1. 08g，60%矿物油分散液)加到搅拌的(2，4_ 二甲 氧基苯基)甲醇(4.54g)于四氢呋喃(150ml)中的溶液中。30分钟后，加入3_(4_氟-1， 3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(1.547g)，并将混合物加热回流16小时。蒸发THF，加 入水，并将所得固体过滤并用水洗涤。然后固体用乙醚研磨并用五氧化二磷减压干燥，得 到3-[4-[ (2，4- 二甲氧基苯基)甲氧基]-1，3-苯并噁唑-2-基]吡啶-2-胺(2. 32g)， 其为固体。NMR 光谱(CDCL) 3. 82 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，5. 41 (s, 2H)，6. 50 (dd, 1H)，6. 51 (s， 1H)，6. 75 (dd, 1H)，6. 91 (d, 1H)，6. 96 (宽单峰，2H)，7. 17 (d, 1H)，7. 24 (d, 1H)，7. 41 (d, 1H)， 8. 20 (dd, 1H)，8. 29 (dd, 1H)质谱M+H+378。历时5分钟将1-溴吡咯烷-2，5-二酮(2. 188g)加到搅拌的3_[4_[ (2，4_ 二甲 氧基苯基)甲氧基]-1，3-苯并噁唑-2-基]吡啶-2-胺(2.32g)于四氢呋喃(150ml)中 的悬浮液中。将所得溶液在25°C搅拌3小时。蒸发溶剂且混合物用水洗涤并用五氧化二 磷减压干燥，得到5-溴-3-[4-[ (2，4_ 二甲氧基苯基)甲氧基]-1，3-苯并噁唑-2-基] 吡啶-2-胺[混合有5-溴-3-[4-[ (5-溴_2，4- 二甲氧基-苯基)甲氧基]-1，3-苯并噁 唑-2-基]吡啶-2-胺](2. 80g)，其为固体。将TFA(20ml)加到上述混合物中。将所得溶液在25°C搅拌2小时。蒸发TFA，且混 合物用7N氨/甲醇碱化。将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用 1 2%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到2- (2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-1，3-苯 并噁唑-4-醇(1. 040g)，其为固体。匪R 光谱(DMSOcL) 6. 81 (d，1H)，7. 18 (d，1H)，7. 25 (dd, 1H), 7. 94(宽单峰，2H)，8· 28 (d, 1H) ,8. 30 (d, 1H)，10. 47 (宽单峰，1H)质谱M+H+306_308。将碘甲烷(0. 5ml)加到搅拌的2_ (2_氨基_5_溴吡啶_3_基)_1，3_苯并噁 唑-4-醇(820mg)和碳酸钾(Illlmg)于DMF(5ml)中的悬浮液中。将所得悬浮液在25°C
211搅拌3小时。减压蒸发DMF。将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯 化(用20 50%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到5-溴-3-(4-甲氧基-1， 3_苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(480mg)，其为固体。NMR光谱(CDCL) 4. 08 (s，3H)，
6.84 (d, 1H)，6. 93 (宽单峰，2H)，7. 20 (d, 1H)，7. 31 (dd, 1H)，8. 23 (d, 1H)，8. 38 (d, 1H)质 谱M+H+319-321。[2]化合物[2]按实施例37中所述的方法来制备，不同的是所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用4M氯化氢/异丙醇而非4M氯化氢/ 二氧杂环己烷进行处理来除 去。NMR 光谱(CDCl3) 1. 93 (dd, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，2. 18-2. 26 (m, 2H)，2. 75-2. 84 (m, 2H)， 3. 24-3. 32 (m, 2H)，4. 24-4. 32 (m, 1H)，6. 90 (宽单峰，2H)，7. 10 (s, 1H)，7. 33 (ddd, 1H)，
7.42 (d, 1H)，7. 71 (s，1H)，7. 79 (s, 1H)，8. 37 (d, 1H)，8. 40 (d, 1H)质谱僅+矿379。用作原料的5-溴-3-(4-氟-1，3-苯并噁唑_2_基)吡啶_2_胺如下制备历时5分钟将1-溴吡咯烷-2,5- 二酮(427mg)加到搅拌的3_(4_氟-1,3-苯并 噁唑-2-基)吡啶-2-胺(500mg)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中。将所得溶液在25°C搅 拌2小时。蒸发溶剂，剩余物用水洗涤，并用P2O5减压干燥，得到5-溴-3-(4-氟-1，3-苯 并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(637mg)，其为固体。质谱M+H+307-309，R. Τ.为3. 95分钟。[3]化合物[3]按实施例37中所述的方法来制备。所得产物上的N-叔丁氧基 羰基通过用TFA/二氯甲烷而非4Μ氯化氢/ 二氧杂环己烷进行处理来除去。NMR光谱 (CDCl3) 1. 93 (dd, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，2. 18-2. 26 (m, 2H)，2. 76-2. 85 (m, 2H)，3. 25-3. 32 (m, 2H)，4. 24-4. 33 (m, 1H)，6. 92 (宽单峰，2H)，7. 45 (dd, 1H)，7. 69 (d, 1H)，7. 71 (s，1H)，7. 79 (s, 1H)，7. 83 (d, 1H)，8. 37 (d, 1H)，8. 45 (d, 1H)质谱僅+矿386。用作原料的2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)_1，3-苯并噁唑-4-甲腈如下制备将TFA (IOml)加到3-[4-[(2，4-二甲氧基苯基)甲氧基]_1，3_苯并噁唑_2_基] 吡啶-2-胺(1.4g)中。将所得溶液在25°C搅拌2小时。减压蒸发TFA。加入甲苯并蒸发 混合物。固体用水研磨。用30%氨溶液将pH调整至7。过滤固体，用水和乙醚洗涤，并减 压干燥，得到2-(2_氨基吡啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-4-醇(617mg)，其为固体。NMR光 谱(DMSOd6) 6. 74-6. 83 (m，2H)，7. 18 (d, 1H)，7. 23 (dd, 1H)，7. 84 (宽单峰，2H)，8. 20 (d, 1H)，
8.26 (d, 1H)，10. 43 (s, 1H)质谱M+H+228。将1，1，1_三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(998mg，2.79mmol)加 到搅拌的2-(2_氨基吡啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-4-醇(577mg)和碳酸钾(1053mg)于 二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中。将所得悬浮液在25°C搅拌2小时。将混合物吸附在硅胶 上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用20 40%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂 蒸干，得到三氟甲磺酸[2-(2-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-4-基]酯(559mg)，其为 固体。NMR光谱(DMSOdJ 6. 81 (dd, 1H)，6. 56-6. 63 (m, 2H)，7. 71 (宽单峰，2H)，7. 96 (dd, 1H)， 8. 29 (dd, 1H) ,8. 31(d，lH)质谱M+H+360。将三(二亚苄基丙酮)二钯(31.9mg)加到搅拌的脱气的三氟甲磺酸[2_(2_氨基 吡啶-3-基)_1，3-苯并噁唑-4-基]酯(500mg)，二氰基锌(0. 132ml)、锌(9. IOmg)和(9， 9-二甲基-9!1-咕吨-4，5-二基)二(二苯基膦)(Slmg)于乙腈(IOml)中的悬浮液中。将 所得悬浮液在100°C搅拌15小时。将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行 纯化(用20 40 %乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到2- (2-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-4-甲腈(210mg)，其为固体。质谱M+H+237 ；RT 2. 90分钟。历时5分钟将1-溴吡咯烷_2，5- 二酮(199mg)加到搅拌的2_ (2_氨基吡 啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-4-甲腈(240mg)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中。将所得溶液 在25°C搅拌2小时。蒸发溶剂，剩余物用水洗涤。剩余物用7M氨/甲醇碱化，并用二氯甲 烷吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 2%甲醇/二氯甲烷洗脱)。 将溶剂蒸干，得到2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲腈(205mg)，其为固 体。NMR 光谱(CDCL) 7. 47 (dd, 1H)，7. 70 (dd, 1H)，7. 82 (dd, 1H)，7. 97 (宽单峰，2H)，8. 31 (d, 1H)，8. 41(d，lH)质谱M+H+315-317。实施例39(25，4幻-4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶 _3_ 基]吡唑 基]-N， 1-二甲基-吡咯烷-2-甲酰胺 在氩气下将TFA (5ml)加到(2S，4R) _4-[4-[6_氨基_5_ (1，3_苯并噁唑_2_基) 吡啶-3-基]吡唑-1-基]_2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯中。将所得溶液 在25°C搅拌1小时。减压蒸发溶液，用氨/甲醇吸附。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化 (用1 6% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到(2S，4R)-4-[4-[6-氨 基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺 (38mg)，其为淡黄色固体。在0°C和氩气下历时5分钟将37%甲醛水溶液(8. 42 μ 1)加到搅 拌的4-[4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]-N-甲基-吡 咯烷-2-甲酰胺(38mg)于甲醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将所得溶液在0°C 搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(23. 96mg,0. llmmol)，并将混合物在25°C搅拌5分 钟。加入7N氨的甲醇(Iml)溶液，并将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进 行纯化(用1 6% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，在乙腈中搅拌过夜 后，得到(25，4幻-4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基]-N， 1-二甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(30mg)，其为固体。NMR光谱(DMSOdJ 2. 23-2. 32 (m, 1H),
2.35(s，3H)，2. 47-2. 56 (部分被DMSOd6遮蔽的多重峰，1H)，2. 65(d，3H)，2. 76-2. 84 (m, 1H)，
3.19-3. 27 (m, 1H)，3. 47-3. 56 (m, 1H)，4. 89-4. 99 (m, 1H)，7. 41-7. 50 (m, 2H)，7. 67 (宽单峰， 2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 87 (m, 1H)，7. 90 (q, 1H)，7. 97 (s, 1H)，8. 37 (s, 1H)，8. 44 (d, 1H)，8. 53(d，1H)。质谱M+H+418。用作原料的(25，4幻-4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯如下制备(25，4幻-4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡唑基] 吡咯烷-1，2-二羧酸01-叔丁酯02-甲酯按实施例26中所述的方法使用(2S，4S)-4-甲 基磺酰基氧基吡咯烷-1，2-二羧酸01-叔丁酯02-甲酯(Siddiqui等人的PCT国际申请US 2007/0167426)作为烷化剂来制备，不同的是使用碳酸铯，得到442mg固体。 NMR 光谱(CDCL) 1. 45 (s，5· 4H)，1. 48 (s，3· 6H)，2. 44-2. 52 (m, 1H)，2. 82-2. 96 (m, 1H)， 3. 79 (s，1. 8H) , 3. 80 (s，1. 2H)，3. 82-3. 89(m，0. 4H)，3· 92-3. 98 (m，0· 6H)，4· 03-4. 11 (m, 1H)，4. 49-4. 55 (m, 0. 6H)，4. 60-4. 65 (m, 0. 4H)，4. 99-5. 10 (m, 1H)，7. 05 (宽单峰，2H)，
7.35-7. 42 (m, 2H)，7. 59-7. 63 (m, 1H)，7. 68 (s, 1H)，7. 74-7. 78 (m, 1H)，7. 81 (d, 1H)，8. 35 (d, 1H)，8. 40 (d, 1H)。质谱M+tf505。在氩气下历时10分钟将氢氧化钾溶液(1. 249ml, 2N)加到(2S，4R) _4-[4-[6_氨 基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]吡咯烷-1，2-二羧酸01-叔丁 酯02-甲酯(420mg)于甲醇(IOml)中的溶液中。将所得溶液在50°C搅拌2小时。蒸发甲 醇，且PH用6N HCl调整至5. 5。将混合物减压蒸发。反应混合物通过制备性HPLC进行 纯化，其中使用Waters X-Terra反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)， 流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将 含有所需化合物的馏分蒸干，得到(2S，4R)-4-[4-[6-氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基) 吡啶-3-基]吡唑-1-基]-1-叔丁氧基羰基_吡咯烷-2-羧酸(195mg)，其为固体。 NMR if (DMSOd6) 1. 35 (s, 5. 4H)，1. 39 (s, 3. 6H), 2. 32-2. 43 (m, 1H)，2. 66-2. 82 (m, 1H)， 3. 63-3. 71 (m, 1H)，3. 80-3. 89 (m, 1H)，4. 28-4. 36 (m, 1H)，4. 96-5. 06 (m, 1H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 81 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，7. 97 (s, 1H)，8. 36 (s，0. 6H)，
8.39 (s，0. 4H), 8. 41-8. 46 (m, 1H) ,8. 50-8. 55 (m, 1H)质谱M+H+491。历时10分钟将苯并三唑-1-基-[二(二甲基氨基)亚甲基]氧鐺四氟硼酸盐 (149mg)浆液加到甲胺(0. 892ml，浓度为2M的甲醇溶液)、(2S，4R) _4-[4-[6_氨基_5_(1， 3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-羧酸(175mg) 和三乙胺(0.883ml)于DMF (8ml)中的溶液中。将所得溶液在25°C搅拌过夜。蒸发混合物， 并将饱和NaHCO3溶液(50ml)加到混合物中，用二氯甲烷(50mlX2)萃取，用硫酸镁干燥， 过滤并减压蒸发。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X-Terra反相 色谱柱(C-18，5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，流速为40ml/分钟，极性降低的水(含 有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到(2S， 4R)-4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑基]_2_(甲基氨甲 酰基)吡咯烷-I-羧酸叔丁酯(60mg)，其为固体。 保留时间3. 44分钟质谱M+H+504。使用Waters Alliance HT(2695)进行分析性 LC-MS，所述 Waters AllianceHT (2695)装有 Waters ZQ 或者 ZMD ESCi 质谱仪及 Sunfire 3. 5 μ m C-18 色谱柱 (4. 6X 50mm)，流速为2. 5ml/分钟，使用历时4分钟的95% A+5% C至95% B+5% C的溶剂 系统，其中A =水，B =乙腈，C = 5% HCOOH/甲醇；各产物的保留时间以分钟给出。实施例403-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4_基)三唑_4_基]吡啶_2_胺
214 在室温将TFA (0. 771ml)加到搅拌的4-[4_[6_氨基-5-(1,3-苯并噁唑_2_基) 吡啶-3-基]三唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(231mg)于二氯甲烷(5ml)中的悬浮液 中。将所得溶液搅拌2小时。过量的TFA通过用甲苯进行共沸浓缩来除去。将剩余物吸收 于二氯甲烷-甲醇中并用氨(7M)/甲醇处理。将混合物浓缩至干，所得固体用乙醚研磨。 过滤收集所得固体，先后用乙醚和石油醚洗涤，并在60°C真空干燥，得到3-(1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)三唑-4-基]吡啶-2-胺(180mg)，其为固体:NMR光谱 (DMS0d6+TFAd) 2. 20-2. 32 (m, 2H)，2. 38-2. 48 (m, 2H)，3. 7-3. 30 (m, 2H)，3. 47-3. 58 (m, 2H)， 4. 92-5. 02 (m, 1H)，7. 54 (ddd, 1H)，7. 59 (ddd, 1H)，7. 90 (d, 1H)，7. 95 (dd, 1H)，8. 84 (d, 1H)， 8. 96 (s, 1H) ,9. 24 (d, 1H)质谱僅+矿362。用作反应试剂的4-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]三 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺(3. 5g)，三乙胺(15ml)和乙炔基 三甲基甲硅烷(5.11ml)于DMA(50ml)中的悬浮液在室温用氩气气流脱氧。将Pd(dppf) Cl2(0. 488g)加到浆液中，将瓶密封，然后所得悬浮液通过微波辐射在125°C加热2小时。浓 缩后，粗产物通过快速硅胶色谱纯化两次，其中第一色谱柱的洗脱剂为0 10%乙酸乙酯 / 二氯甲烷，第二色谱柱的洗脱剂为0 10%乙酸乙酯/石油醚，蒸发后，得到3-(1，3-苯 并噁唑-2-基)-5-(2_三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺(0.969g),其为固体NMR光 谱(DMSOcU 0. 25 (s，9H)，7. 41-7. 51 (ms, 2H)，7. 79 (d, 1H)，7. 85 (d, 1H)，8. 06 (宽单峰，2H)， 8. 28 (d, 1H) ,8. 33 (d, 1H)质谱M+H+308。在室温将1. OM氟化四丁基铵/THF (0. 629ml)加到搅拌的3_ (1，3_苯并噁 唑-2-基)-5-(2_三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺(0. 370g)于THF(IOml)中的溶液中。 将所得溶液搅拌1小时。在反应过程中出现黄色沉淀物。浓缩后，粗产物通过快速硅胶色谱 进行纯化(用0 15 %乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱)，得到3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-乙 炔基-吡啶-2-胺(225mg)，其为固体匪R 光谱(DMSOcU 4. 20 (s，1H)，7. 42-7. 51 (m，2H)， 7. 80 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 04 (宽单峰，2H)，8. 31 (d, 1H)，8. 36 (d, 1H)质谱M+H+236。在室温将(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)_4_羟基_5_氧代_2，5_二氢呋喃_3_醇 钠(2Ilmg)和三((1-苄基-1!1-1，2，3-三唑-4-基)甲基)胺(90mg)加到搅拌的3_(1， 3-苯并噁唑-2-基)-5_乙炔基-吡啶-2-胺(125mg)于THF(15ml)中的溶液中。然后 向反应混合物中加入水(5ml)，4_叠氮基哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg)/THF(Iml)和四 (乙腈)六氟磷酸亚铜(I)(9.9mg)。将所得溶液搅拌过夜，出现沉淀物。过滤沉淀物， 依次用水、THF、乙醚和石油醚洗涤，并在50°C真空干燥，得到4-[4-[6-氨基_5_(1，3-苯 并噁唑-2-基)吡啶-3-基]三唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(218mg)，其为固体； NMR 光谱(DMSOdJ 1. 44 (s,9H)，1. 82-1. 96 (m, 2H)，2. 07-2. 21 (m，2H)，3. 01 (宽单峰，2H)， 3. 99-4. 20 (m, 2H)，4. 724. 85 (m, 1H)，7. 40-7. 53 (m, 2H)，7. 80-8. 04 (m, 4H)，8. 72 (s,2H)，8. 78 (s，1H)质谱M+H+462。实施例41使用与实施例23中所述相似的方法，使杂环基取代的合适吡唑中的NH基团或者 杂环基取代的合适三唑中的NH基团与37 %甲醛水溶液进行还原胺化反应，得到相应的N经 Me (甲基)取代的杂环基化合物。表XV 产物给出下列表征数据「11NMR 光谱(DMSOcL) 1. 94-2. 12 (m，6H)，2. 21 (s，3H)，2. 83-2. 92 (m，2H)， 4. 06-4. 17 (m，1H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 89 (d，1H)，7. 93 (s，1H)，8. 33 (s，1H)，8. 45 (d，1H)， 8. 57 (d, 1H)，8. 61 (d, 1H)，9. 13 (s, 1H)。「21NMR 光谱(DMSOcU 1. 56-1. 68 (m，1H)，1. 72-1. 84(m，2H)，1. 91-1. 99 (m， 1H)，2. 03-2. 11 (m，1H)，2. 23 (s,3H)，2. 24-2. 28 (m, 1H)，2. 69-2. 77 (m, 1H)，3. 03 (dd, 1H)， 4. 24-4. 33 (m，1H)，7. 41-7. 50 (m，2H)，7. 60 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)， 7. 92 (s，1H)，8. 34 (s, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)。「31NMR 光谱(DMSOcU 1. 97-2. 12 (m，6H)，2. 22 (s,3H)，2. 83-2. 93 (m，2H)， 4. 07-4. 17 (m，1H)，7. 53 (dd, 1H)，7. 68 (宽单峰，2H)，7. 96 (s，1H)，8. 29 (dd, 1H)，8. 38 (s， 1H)，8. 40 (dd, 1H)，8. 46 (d, 1H)，8. 56 (d, 1H)。[2093]「41NMR 光谱(DMSOcL) 1. 93-2. 12 (m, 6H)，2. 22 (s,3H)，2. 84-2. 92 (m, 2H)， 4. 07-4. 17 (m, 1H)，7. 86 (dd, 1H)，7. 68 (宽单峰，2H)，7. 93 (s, 1H)，8. 23 (dd, 1H)，8. 34 (s, 1H)，8. 47 (d, 1H)，8. 56 (dd, 1H)，8. 59 (d, 1H)。「51NMR 光谱(DMSOcL) 1. 99-2. 17 (m, 6H)，2. 23 (s,3H)，2. 85-2. 94 (m, 2H)， 4. 46-4. 54 (m, 1H)，7. 41-7. 51 (m, 2H)，7. 70-8. 00 (m, 4H)，8. 72 (d, 1H)，8. 73 (d, 1H)，8. 75 (s, 1H)。「61NMR 光谱(CDCU 1. 34-1. 45 (m, 2H)，1. 61-1. 69 (m, 2H)，1. 89-1. 99 (m, 3H)， 2. 28 (s，3H)，2. 84-2. 91 (m, 2H)，4. 04 (d, 2H)，6. 90 (宽单峰，2H)，7. 34-7. 40 (m, 2H)，
7.57-7. 62 (m, 1H)，7. 63 (s, 1H)，7. 72-7. 77 (m, 1H)，7. 79 (s, 1H)，8. 38 (s, 2H)。「71NMR 光 if (CDC1J 2. 05-2. 27 (m，6H) ,2. 35(s，3H) ,2. 97-3. 07 (m, 2H)， 4. 13-4. 23 (m, 1H)，6. 86 (宽单峰，2H)，7. 86 (dd, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 77 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H)，
8.44 (d, 1H) ,8. 48 (dd, 1H)。「81NMR 光谱(DMSOdJ 2. 35 (s,3H)，3. 38-3. 44 (m, 2H)，3. 69-3. 75 (m, 2H)， 4. 91-4. 99 (m, 1H)，7. 41-7. 50 (m, 2H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 78-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 87 (m, 1H)，7. 99 (s，1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 45 (d, 1H)，8. 54 (d, 1H)。「91NMR 光谱(DMSOdJ 2. 11-2. 19 (m, 1H)，2. 31 (s，3H)，2· 34-2. 43 (m, 1H)，
2.51-2. 56 (m 部分被 DMSOd6 掩蔽，1H)，2. 73-2. 81 (m, 2H)，2. 88 (dd, 1H)，4. 87-4. 94 (m, 1H)，
7.41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 79-7. 82 (m, 1H)，7. 83-7. 87 (m, 1H)，7. 92 (s, 1H)，
8.31 (s，1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 53 (d, 1H)。「10] NMR 光谱(CDC1J 2. 06-2. 28 (m, 6H)，2. 35 (s,3H)，2. 97-3. 06 (m, 2H)， 4. 14-4. 23 (m, 1H)，6. 85 (宽单峰，2H)，7. 13 (dd, 1H)，7. 28-7. 34 (m, 2H)，7. 53 (d, 1H)， 7. 72 (s，1H)，7. 79 (s, 1H)，8. 41 (s, 2H)。「111NMR 光谱(CDCU2. 33(s，3H)，2· 95-3. 03 (m, 1H)，3· 05-3. 12(m，2H)，
3.35-3. 42 (m, 2H)，4. 39 (d, 2H)，6· 88 (宽单峰，2Η)，7. 34-7. 41 (m, 2H)，7. 58-7. 63 (m, 1H)， 7. 65 (s，1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H)，7. 78 (s, 1H)，8. 36-8. 40 (m, 2H)。「121 NMR 光谱(DMSOcU) 1. 93-2. 10 (m, 6H) , 2. 21 (s, 3H) , 2. 60 (s, 3H)， 2. 83-2. 91 (m, 2H)，4. 07-4. 16 (m, 1H)，7. 34 (d, 1H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 92 (s, 1H)，8. 10 (d, 1H)，8. 32 (s，1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)。「131NMR 光谱(CDCU) 1. 47(t，3H)，2· 00-2. 13(m，2H)，2· 13-2. 29 (m, 4H), 2. 37 (s, 3H)，2. 95-3. 09 (m, 2H)，3. 92-4. 04 (m, 1H)，4. 35 (q, 2H)，6. 80 (宽单峰，2H)，7. 33-7. 39 (m, 2H)，7. 52 (s，1H)，7. 56-7. 62 (m, 1H)，7. 71-7. 77 (m, 1H)，8. 54 (d, 1H)，8. 55 (d, 1H)。「141NMR 光谱(CDC1J 2. 01-2. 13 (m, 2H)，2. 13-2. 28 (m, 4H)，2. 36 (s,3H)， 2. 96-3. 10 (m, 2H)，3. 94-4. 04 (m, 1H)，4. 03 (s, 3H)，6. 82 (宽单峰，2H)，7. 33-7. 40 (m, 2H)， 7. 52 (s，1H)，7. 57-7. 64 (m, 1H)，7. 71-7. 67 (m, 1H)，8. 48 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)。「151NMR 光谱(DMSOdJ 1. 46-1. 56 (m, 1H)，1. 81-1. 91 (m, 1H)，2. 23 (s,3H)， 2. 28-2. 33 (m, 1H)，2. 33-240 (m, 1H)，2. 40-2. 45 (m, 1H)，2. 50-2. 56 (m, 1H)，2. 64-2. 73 (m, 1H)，4. 05 (dd, 1H)，4. 09 (dd, 1H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)， 7. 82-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (s，1H)，8. 28 (s, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)。「161NMR 光谱(DMSOdJ 1. 93-2. 11 (m，6H)，2· 21 (s，3H)，2· 83-2. 91 (m, 2H)，4. 07-4. 16 (m, 1H)，7. 53 (ddd, 1H)，7. 61 (宽单峰，2H)，7. 70 (ddd, 1H)，7. 94 (s, 1H)，8. 35 (s, 1H)，8. 41(d，lH)，8. 56(d，lH)。「171NMR 光谱(DMSOcL) 1. 77-1. 84(m，2H)，2· 00-2. 11 (m，4H)，2. 15(s，3H)， 2. 21 (s，3H)，2. 25 (s, 3H)，2. 84-· 291 (m, 2H)，4. 01-4. 11 (m, 1H)，7. 39-7. 47 (m, 2H)，7. 67 (宽 单峰，2H)，7. 75-7. 79 (m, 1H)，7. 81-7. 87 (m, 1H)，8. 10 (d, 1H)，8. 14 (d, 1H)。「181NMR 光谱(DMSOcL) 1. 78-1. 87(m，2H)，2· 02-2. 13(m，4H)，2. 22(s，3H)， 2. 40 (s，3H)，2. 84-2. 94 (m, 2H)，4. 10-4. 19 (m, 1H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 65 (s, 1H)，7. 67 (宽 单峰，2H)，7. 79 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，7. 21 (d, 1H)，7. 28 (d, 1H)。「191NMR 光谱(CDCL) 2. 04-2. 71 (m, 9H), 3. 2 (宽单峰，2Η)，4·28(宽单峰， 1Η)，4. 79 (s，2Η)，6. 95 (宽单峰，2Η)，7. 35-7. 42 (m, 2H)，7. 56-7. 61 (m, 1H)，7. 62 (s, 1H)，
7.72-7. 77 (m, 1H)，8. 36 (d, 1H)，8. 43 (d, 1H)。「201 NMR 光谱(DMSOdc) 1. 91-2. 09 (m, 6H) , 2. 21 (s, 3H) , 2. 33 (s, 3H)， 2. 82-2. 90 (m, 2H)，3. 98-4. 08 (m, 1H)，7. 52 (dd, 1H)，7. 68 (宽单峰，2H)，8. 09 (s, 1H)，
8.28 (dd, 1H)，8. 28 (s, 1H)，8. 36-8. 42 (m, 2H)。「211 NMR 光谱(DMSOdc) 1. 92-2. 12 (m, 6H)，2. 22 (s, 3H)，2. 54 (s, 3H)， 2. 84-2. 92 (m, 2H)，4. 03-4. 13 (m, 1H)，7. 44-7. 53 (m, 2H)，7. 80 (宽单峰，2H)，7. 86 (d, 1H)，
7.90 (d, 1H)，8. 28 (s, 1H)，8. 57 (s, 1H)。「221 NMR 光谱(DMSOdc) 1. 91-2. 10 (m, 6H)，2. 20 (s, 3H)，2. 33 (s, 3H)， 2. 82-2. 91 (m, 2H), 3. 99-4. 07 (m, 1H), 7. 47 (dd, 1H), 7. 68 (宽单峰，2H)，8. 07 (s，1H)，
8.23 (dd, 1H)，8. 31 (d, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 55 (dd, 1H)。「231 NMR 光谱(DMSOdc) 1. 90-2. 09 (m, 6H) , 2. 21 (s, 3H) , 2. 32 (s, 3H)，
2.82-2. 91 (m, 2H)，3. 98-4. 08 (m, 1H)，7. 32 (dd, 1H)，7. 47 (ddd, 1H)，7. 61 (宽单峰，2H)， 7. 67 (d, 1H)，8. 07 (s, 1H)，8. 28 (d, 1H)，8. 37 (d, 1H)。「241NMR 光谱(CDCL) 2. 06-2. 30 (m, 6H), 2. 37(s，3H)，2· 99-3. 08 (m, 2H), 4. 09 (s, 3H)，4. 14-4. 25 (m, 1H)，6. 85 (d, 1H)，6. 90 (宽单峰，2H)，7. 24 (d, 1H)，7. 30 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H), 7. 78 (s，1H) ,8. 36(s，2H)。「251NMR 光 it (CDCL) 2. 05-2. 27 (m，6H)，2. 35(s，3H)，2· 98-3. 06(m，2H)， 4. 14-4. 24 (m, 1H)，6. 94 (宽单峰，2H)，7. 45 (dd, 1H)，7. 68 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，8. 37 (d, 1H0，8. 44 (d, 1H)。「261NMR 光谱(DMSOcL) 1. 93-2. 10(m，6H)，2· 21 (s，3H)，2· 83-2. 91 (m，2H)，
3.40 (s，3H)，4. 06-4. 15 (m, 1H)，4. 40 (m, 2H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)， 7. 78 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 21 (s，1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)。「271NMR 光谱(DMSOdJ 1. 94-2. 10(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 82-2. 93 (m，2H)，
4.03 (s，3H)，4. 07-4. 17 (m, 1H)，7. 10 (d, 1H)，7. 36 (dd, 1H)，7. 41 (d, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，
7.91 (s，1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)。「281NMR 光谱(DMSOdJ 1. 96-2. 15(m，6H)，2. 23(s，3H)，2· 85-2. 94(m，2H)， 4. 25-4. 35 (m, 1H)，7. 42-7. 51 (m, 2H)，7. 81 (dd, 1H)，7. 87 (dd, 1H)，7. 93 (宽单峰，2H)，
8.56(s，2H)，8· 64 (s，1H)。「291 NMR 光谱(DMSOcU) 1. 44 (d, 3H) , 1. 93-2. 12 (m, 6H)，2. 22 (s, 3H)，2. 84-2. 93 (m, 2H)，4. 03-4. 14 (m, 1H)，4. 79-4. 88 (m, 1H)，5. 22 (d, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)， 7. 64 (宽单峰，2H)，7. 78 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 08 (s, 1H)，8. 51 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)。「301NMR 光谱(DMSOcL) 1. 95-2. 12(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 83-2. 90(m，2H)， 2. 91 (s，3H)，3. 03(s，3H)，4. 11-4. 20(m，1H)，7. 40-7. 50(m，2H)，7. 68(宽单峰，2H)， 7. 79 (dd, 1H)，-7. 84 (dd, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 33 (d, 1H)，8. 35 (d, 1H)。「311NMR 光谱(DMSOcL) 1. 87-1. 97(m，2H)，2· 97-2. 06(m，4H)，2. 20(s，3H)， 2. 65(s，6H)，2· 82-2. 89 (m，2H)，3. 89-3. 87 (宽单峰，1H)，7. 40-7. 48 (m，2H)，7. 62 (宽单峰， 2H)，7. 81 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，7. 96 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 43 (d, 1H)。「321NMR 光谱(DMSOdJ 1. 93-2. 10(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 84-2. 92(m，2H)， 4. 04-4. 13 (m, 1H)，4. 50 (d, 2H)，6. 25 (t, 1H)，7. 32 (dd, 1H)，7. 47 (ddd, 1H)，7. 62 (宽单峰， 2H)，7. 65 (d, 1H)，8. 17 (s, 1H)，4. 55 (d, 1H)，8. 56 (d, 1H)。「331 NMR 光谱(DMSOcU) 2. 01-2. 12 (m, 6H)，2. 22 (s, 3H)，2. 75 (d, 3H)，
2.84-2. 93 (m, 2H)，4. 11-4. 22 (m, 1H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 69 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H)，
7.84 (dd, 1H)，8. 06 (q, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 44 (d, 1H)，8. 59 (d, 1H)。「341NMR 光谱(DMSOdJ 1. 92-2. 10(m，6H)，2· 21 (s，3H)，2· 82-2. 91 (m，2H)，
3.41 (s，3H)，4. 06-4. 16 (m, 1H)，4. 40 (s, 2H)，7. 32 (dd, 1H)，7. 46 (ddd, 1H)，7. 62 (宽单峰， 2H)，7. 66 (d, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 46 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)。「351NMR 光谱(DMSOdJ 2. 01-2. 11 (m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 84-2. 94(m，2H)，
4.12-4. 21 (m, 1H)，7. 26 (宽单峰，1H)，7. 40-7. 49 (m, 3H)，7. 69 (宽单峰，2H)，7. 77-7. 81 (m, 1H)，7. 82-7. 86 (m, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 45 (d, 1H)，8. 60 (d, 1H)。「361NMR 光谱(DMSOdJ 1. 94-2. 13(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 83-2. 92 (m，2H)， 2. 97(d，3H)，4· 11-4. 20 (m, 1H)，7. 52 (dd, 1H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7· 82 (dd, 1H)，7. 92 (s, 1H)，7. 98 (dd, 1H)，8. 28 (s, 1H)，8. 44 (q, 1H)，8. 54 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)。「371NMR 光谱(DMSOdJ 1. 94-2. 13(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 83-2. 91 (m，2H)，
2.92(s，3H)，3. 03(s，3H)，4. 11—4. 20 (m，1H)，7. 32 (dd，1H)，7. 47 (ddd, 1H)，7. 65 (宽单峰， 2H)，7. 67 (d, 1H)，8. 33 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H)，8. 36 (d, 1H)。「381NMR 光谱(DMSOdJ 1. 93-2. 11 (m，6H)，2· 21 (s，3H)，2· 83-2. 93 (m，2H)， 4. 04-4. 14 (m, 1H)，4. 50 (d, 2H)，5. 27 (t, 1H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 70 (宽单峰，2H)，7. 93 (d, 1H)，
8.14 (d, 1H)，8. 18 (s, 1H)，8. 59 (s, 2H)。「391NMR 光谱(DMSOdJ 1. 93-2. 11 (m，6H)，2· 21 (s，3H)，2· 83-2. 92 (m，2H)，
3.41 (s，3H)，4. 05-4. 15 (m, 1H)，4. 41 (s, 2H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 70 (宽单峰，2H)，7. 93 (d, 1H)， 8. 16 (d, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 50 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)。「401NMR 光谱(DMSOdJ 1. 77-1. 90(m，2H)，2· 03-2. 15(m，4H)，2. 22(s，3H)， 2. 40 (s，3H)，2. 83-2. 95 (m, 2H)，4. 10-4. 22 (m, 1H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 72 (宽单 峰，2H)，7. 93 (d, 1H)，8. 17 (d, 1H)，8. 24 (d, 1H)，8. 35 (d, 1H)。「411 NMR 光谱(DMSOcU) 1. 43 (d, 3H) , 1. 92-2. 10 (m, 6H) , 2. 21 (s, 3H), 2. 82-2. 91 (m, 2H)，4. 03-4. 12 (m, 1H)，4. 78-4. 86 (m, 1H)，5. 24 (d, 1H)，7. 59 (dd, 1H)， 7. 70 (宽单峰，2H)，7. 93 (d, 1H)，8. 09 (s, 1H)，8. 14 (d, 1H)，8. 58 (d, 1H)，8. 60 (d, 1H)。「421NMR 光谱(DMSOdJ 1. 94-2. 08(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 85-2. 91 (m，2H)，4. 03 (s，3H)，4. 05-4. 13 (m, 1H)，4. 48 (d, 2H)，5. 22 (t, 1H)，7. 08 (dd, 1H)，7. 34 (dd, 1H)， 7. 41 (dd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)，8. 16 (s, 1H)，8. 49 (d, 1H)，8. 52 (d, 1H)。「431NMR 光谱(DMSOcL) 1. 90-2. 12(m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 83-2. 92 (m，2H)， 3. 43 (s，3H)，4. 01 (s，3H)，4. 06-4. 18 (m, 1H)，4. 40 (s,2H)，7. 09 (d, 1H)，7. 35 (dd, 1H)， 7. 41 (d, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，8. 21 (s，1H)，8. 44 (s, 1H)，8. 50 (s, 1H)。「441NMR 光谱(DMSOdc) 1. 78-1. 88(m，2H)，2· 02-2. 14(m，4H)，2. 22(s，3H)， 2. 39 (s，3H)，2. 83-2. 94 (m, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 09-4. 19 (m, 1H)，7. 08 (dd, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，7. 64 (s, 1H)，8. 16 (d, 1H)，8. 27 (d, 1H)。实施例423_(噁唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-5-[4-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)苯基]吡 啶-2-胺 在室温和氩气下将偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD) (227mg)于二氯甲烷(Iml)中的 溶液加到搅拌4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)苯酚(IOOmg)， 结合有聚苯乙烯的三苯基膦(330mg，3mmol/g)和3_(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(64mg)于 DMF(2ml)中的溶液中。将所得悬浮液在室温搅拌2小时。将混合物过滤，所得固体用甲醇 洗涤。合并滤液，浓缩至干，并用DCM/TFA(lml Iml)稀释。将混合物搅拌30分钟并浓 缩。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱柱(C-18， 5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有1 %乙酸) 和甲醇的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到3-(噁唑并[5，4-b]吡 啶-2-基)-5-[4-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)苯基]吡啶-2-胺(36mg)，其为固体。_ 光谱(DMSOcU 1. 86 (宽单峰，4H)，2. 03-2. 15 (m, 2H)，3. 02-3. 33 (部分被H2O遮蔽的多重峰， 6H)，4. 11 (t，2H)，7. 06 (d, 2H)，7. 53 (dd, 1H)，7. 68 (d, 2H)，7. 77 (宽单峰，2H)，8. 30 (dd, 1H)， 8. 40 (dd, 1H) ,8. 46 (d, 1H) ,8. 58 (d, 1H)质谱M+H+416。用作原料的4-(6-氨基_5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯酚如 下制备在微波炉中将5-溴-3-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)-吡啶_2_胺(lg，实施例9 原料)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0. 794g)，二(三苯 基膦)二氯化钯(II) (0. 121g)和氟化铯(1. 56g)于甲醇(17ml)中的混合物在120°C加热 20分钟。重复上述反应，并将反应混合物合并。将所得混合物浓缩，然后用水(400ml)稀释 并搅拌30分钟。将所得固体过滤，用水(4X 150ml)洗涤，干燥，用乙醚(4X 150ml)洗涤并 干燥过夜，得到4-(6-氨基-5-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)苯酚(12. 3g)， 其为固体。匪R 光谱(DMSOcU 6. 88(d，2H)，7· 50-7. 57 (m，3H)，7. 72 (宽单峰，2H)，8. 28 (dd, 1H) ,8. 37-8. 42 (m, 2H), 8. 53 (d, 1H) ,8. 55 (宽单峰，1H)质谱M+H+355。[2140]实施例43A使用与实施例42中所述相似的方法，通过使4-(6_氨基_5_(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)吡啶-3-基)苯酚与合适的醇反应来制备下列实施例表XVI [2]MR 光谱(DMSOd6) 2. 32-2. 93 (m, 6H), 3. 65 (宽单峰，4H)，4· 32(宽单峰，2H)，
7.08 (d, 2H)，7. 53 (dd, 1H)，7. 67 (d, 2H)，7. 77 (宽单峰，2H)，8. 29 (dd, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，
8.45 (d, 1H) ,8. 58 (d, 1H)。实施例43B下列实施例使用下列方法通过使4-(6_氨基_5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基) 吡啶-3-基)苯酚与合适的醇反应来制备在室温将偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD) (227mg)于二氯甲烷(2ml)中的溶液加到搅 拌的合适的醇(0. 66!1101)，4-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]批啶_2_基)批啶_3_基)苯酚 (IOOmg)和结合有聚苯乙烯的三苯基膦(329mg，3mmol/g)于THF(3ml)中的悬浮液中。将所 得悬浮液在室温搅拌18小时。将混合物过滤。将所得溶液浓缩至干。加入TFA/DCM(2ml， 1:1)。将混合物在室温搅拌2小时并浓缩至干。将剩余物溶解于DMF(1.5ml)中并通过 制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，19mm直 径，IOOmm长度)，流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有1 %乙酸)和乙腈的混合物作为 洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干。将剩余物溶解于甲醇(10ml)、水(IOml)和30% 氨水(Iml)的混合物中并浓缩至干，得到标题化合物。用作原料的4-(6-氨基_5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯酚按 实施例42中所述方法的原料部分由5-溴-3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶_2_胺 (实施例10原料)和4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯酚以几 个批次(每次使用约1克5-溴-3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺)来制备。 将不同的批次合并。将反应混合物浓缩，用水(400ml)稀释并搅拌30分钟。将所得固体 过滤，用水洗涤，干燥，用乙醚洗涤并干燥过夜。将所得固体悬浮于THF中并在70°C加热
22510分钟。将混合物过滤并用THF洗涤。将固体在乙醚中研磨，过滤并干燥，得到4-(6_氨 基-5-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)苯酚(10.34g)，其为固体。NMR光谱 (DMSOd6) 6. 87 (d, 2H)，7. 49 (dd, 1H)，7. 52 (d, 2H)，7. 71 (宽单峰，2H)，8. 24 (dd, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 53-8. 58 (m，2H)，9. 55 (s，1H)质谱M+H+305。表XVII 产物给出下列表征数据「BIl匪R 光谱(DMSOcU 1. 83-1. 90 (m, 4H), 2. 72 (宽单峰，4H)，2· 96-3. 02 (m, 2H)， 4. 29 (t, 2H)，7. 22 (d, 2H)，7. 66 (dd, 1H)，7. 81 (d，2H)，7. 91 (宽单峰，2H)，8. 42 (dd, 1H)， 8. 64 (d, 1H)，8. 72 (dd, 1H)，8. 76 (d, 1H)。「B21NMR 光谱(DMSOcL+TFAd) 2. 90(s，6H)，3· 57(t，2H)，4· 40(t，2H)，7· 17(d，2H)， 7. 58 (dd, 1H)，7. 80 (d, 2H)，8. 31 (dd, 1H)，8. 65 (dd, 1H)，8. 67 (d, 1H)，9. 00 (d, 1H)。[B15]用作原料的3-(4-甲基磺酰基哌嗪基)丙醇根据AstraZeneca的 PCT国际申请WO 2002012228的第103页来制备。[B16]用作原料的3_(1，1_ 二氧化_1，4_噻嗪烷_4_基)丙醇根据 AstraZeneca的PCT国际申请WO 2002012228的第86页来制备。[B18]用作原料的3_(吡咯烷基)丙醇根据AstraZeneca的PCT国际申 it WO 2002012228的第81页来制备。[2160][B22]使用 2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(Calderon，S. et al.，J. Med. Chem.，1994， 37，2285)作为原料。[B23]用作原料的4-(1，1_ 二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)丁 _2_炔醇如下制 备将 4-氨基丁 -2-炔-1-醇(500mg) (Juenge Ε.，J. Org. Chem.，1964，24，226)和 1-乙烯 基磺酰基乙烯(0. 71ml)在110°C搅拌1小时，并在125°C搅拌2小时。剩余物通过硅胶色 谱进行纯化(洗脱剂为2% 5%甲醇/DCM)，得到4-(1，1- 二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基) 丁 -2-炔-1-醇(512mg)。质谱MH+204。[B24]使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基丙-1-醇(Miyake A.的欧洲专利 EP562440(1993))作为原料。[B25JB0C-乙醇胺(BOC-glycinol)用作原料。[B26]N-(3_羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。[B27] 3-羟基吡咯烷羧酸叔丁酯用作原料。[B28]BOC-D-脯氨醇(BOC-D-prolinol)用作原料。[B29]4-(2_羟基乙基)哌嗪羧酸叔丁酯用作原料。[B30]3_羟基哌啶羧酸叔丁酯用作原料。[B31] (3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。[B32]N-(4_羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。[B33]4_羟基哌啶羧酸叔丁酯用作原料。[B34]N-(4_羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。[B35]4-(2_羟基乙基)哌啶羧酸叔丁酯用作原料。[B36]4_(羟基甲基)哌啶羧酸叔丁酯用作原料。[B37]4-(2-羟基乙氧基)哌啶羧酸叔丁酯(Hermequin等人的PCT国际申请 WO 2000047212)用作原料。[B38]4-(3_羟基丙基)哌嗪羧酸叔丁酯用作原料。[B39]用作原料的3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷羧酸叔丁酯如下制备将氢化钠(2. 03g，60%油分散液)逐份加到冰冷却的3_羟基氮杂环丁烷羧酸 叔丁酯(8g)于DMF(20ml)中的溶液中。将混合物在0°C搅拌20分钟，加入苄基2-溴乙基 醚(8. 03ml)。将混合物在80°C加热18小时。冷却后，将混合物稀释于水中并用乙酸乙酯萃 取。有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并进行硅胶色谱(洗脱剂为20% 50% 乙酸乙酯/石油醚)，得到3-(2-苄基氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9. 15g)。在10 %钯/碳存在下将3-(2_苄基氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (7. Ig)于乙醇(200ml)中的溶液在60PSI (磅/平方英寸)氢化3小时，得到3-(2-羟基 乙氧基)氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯(4. 62g) ；MR 光谱(CDCl3) 1. 44 (s,9H)，3. 49 (m, 2H)， 3. 76 (m, 2H)，3. 84 (m, 2H)，4. 08 (m, 2H)，4. 27 (m, 1H)。[842]3-[(3札55)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙 醇(Hennequin 等人的 PCT 国 际申请WO 2002016352)用作原料。实施例43C下列实施例使用与实施例43B中所述相似的方法来制备。化合物[C3]至[C38]使用与就化合物[C2]所述相似的方法来制备。表XVIII [2187][Cl]在氮气下将偶氮二羧酸二叔丁酯(37. 9mg)于二氯甲烷(Iml)中的溶液加到 搅拌的4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯酚(50mg)， 三苯基膦(43mg)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(19mg)于二氯甲烷(4ml)中的悬浮液中。将所 得悬浮液在室温搅拌1小时。加入三苯基膦(43mg)及DTAD(37. 9mg)于二氯甲烷(Iml)中的 溶液。将所得混合物在室温搅拌20分钟。蒸发溶剂后，剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化 (用5%甲醇/ 二氯甲烷及[氨(7N) /甲醇]/ 二氯甲烷洗脱)。收集所需馏分并蒸发溶剂后， 所得固体用乙腈研磨，得到5-[3_甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-(噁唑 并[5,4-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(20mg)，其为固体。NMR 光谱(DMSOd6) 1. 66-1. 73 (m, 4H)，2. 51-2. 58 (m, 4H)，2. 81 (t,2H)，3. 88 (s, 3H)，4. 09 (t, 2H)，7. 07 (d, 1H)，7. 21 (dd, 1H)，
7.28 (d, 1H)，7. 53 (dd, 1H)，7. 78 (宽单峰，2H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 40 (dd, 1H)，8. 47 (d, 1H)，
8.60 (d, 1H)。用作原料的4-(6-氨基_5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_2_甲氧 基_苯酚如下制备使用实施例41的原料部分中所述的方法，使5-溴-3-(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)_吡啶-2-胺(lg，实施例9原料)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基_1，3， 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(902mg)反应，得到4-(6-氨基-5-(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯酚(940mg)，其为固体。NMR光谱(DMSOdJ 3. 89 (s, 3H)，6. 87 (d, 1H)，7. 11 (dd, 1H)，7. 25 (d, 1H)，7. 53 (dd, 1H)，7. 74 (宽单峰，2H)，8. 29 (dd, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 44 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)，9. 11 (宽单峰，1H)质谱M+H+335。[C2]将偶氮二羧酸二叔丁酯(241mg)于二氯甲烷(Iml)中的溶液滴加到搅拌的 4- (6-氨基-5-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯酚(130mg)，2-吗 啉代乙醇(0.054ml)和结合有聚合物的三苯基膦(350mg，1. 05mmol)于二氯甲烷(3ml)中 的悬浮液中。将所得悬浮液在室温搅拌2小时。将混合物过滤，用二氯甲烷(Iml)和甲醇 (Iml)洗涤。蒸发溶剂。所得剩余物用Iml 二氯甲烷和Iml TFA稀释；将混合物搅拌过夜 并浓缩。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱柱 (C-18，5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有0. 2% 碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到5-[3_甲氧 基-4- (2-吗啉代乙氧基)苯基]-3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(70mg)， 其为固体。用作原料的4-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)_2_甲氧 基_苯酚如下制备将2-甲氧基-4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯酚 (90mg)，5-溴-3-(噁唑并[4，5-b]吡啶 _2_ 基)-吡啶-2-胺(IOOmg)，氟化铯(0. 038g)和 二(三苯基膦)二氯化钯(12.06mg)的混合物悬浮于甲醇(2ml)中并密封于微波管中。将 反应混合物脱气，用氮气吹洗，并在微波反应器中加热至120°C且保持20分钟。除去溶剂，
233剩余物用水(20ml)稀释并搅拌30分钟。将混合物过滤，用水(3X10ml)洗涤，干燥，并用 乙醚(4X15ml)和二氯甲烷/乙醚(IOml)洗涤且干燥过夜，得到4-(6-氨基-5-(噁唑并 [4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯酚(IOOmg)匪R光谱(DMSOdJ 3. 88 (s, 3H)，6. 87 (d, 1H)，7. 09 (dd, 1H)，7. 24 (d, 1H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 73 (宽单峰，2H)，8. 25 (dd, 1H) ,8. 46 (d, 1H) ,8. 55 (dd, 1H) ,8. 60 (d, 1H) ,9. 09 (s, 1H)质谱M+H+335。[C36]用作原料的(2札4幻-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷羧酸叔丁酯如 下制备在0°C将碘甲烷(4. 17ml)加到(2R，4R)_1_叔丁氧基羰基_4_羟基-吡咯烷_2_羧 酸(15. OOg)于DMF(IOOml)中的溶液中。一次性加入碳酸铯(25. 4g)，并将所得混合物在 20°C搅拌16小时。反应混合物用水(150ml)稀释并用二氯甲烷(2X150ml)萃取。合并的 有机相用盐水(IOOml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1， 2_ 二羧酸01-叔丁酯02-甲酯(13. 83g)，其为黄色油状物。NMR光谱(DMSOdJ 1. 32 (9H， s) ；1. 77-1. 85 (1H, m) ；2. 24-2. 38 (1H, m) ；3. 07-3. 15 (1H，m) ；3. 47 (1H, q) ；3. 63 (3H, t)； 4. 16-4. 23 (2H, m) ；4. 92-4. 98 (1H, m)。将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.36g)加到(2札41 )-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸 01-叔丁酯02-甲酯(13. 83g)和咪唑(9. 61g)于DMF(IOOml)中的溶液中。将反应混合物 在20°C搅拌19小时，然后蒸干。将剩余物浆化于乙醚中并过滤。蒸干滤液，剩余物通过快 速硅胶色谱进行纯化(用甲醇/ 二氯甲烷的极性增加混合物(0/100 5/95)洗脱)。将含 有所需产物的馏分合并并蒸干，得到(2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷-1， 2_ 二羧酸01-叔丁酯02-甲酯(10. 35g)，其为无色油状物。NMR光谱(DMSOdfi)O. 00 (6H, s) ；0. 80 (9H, s) ；1. 32-1. 38 (9H, m) ；1. 84-1. 89 (1H, m) ；2. 30-2. 35 (1H, m) ；3. 06-3. 10 (1H, m) ；3. 49 (1H, q) ；3. 59 (3H, d) ；4. 22-4. 26 (1H, m) ；4. 37 (1H, d)。在0°C将2M硼氢化锂/THF(15. 06ml)缓慢加到搅拌的(2R，4R) _4_(叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基吡咯烷-1，2-二羧酸01-叔丁酯02-甲酯(10. 35g)于THF(IOOml)中的 溶液中。将所得混合物升温至20°C并再搅拌18小时。反应混合物用水淬灭并蒸发以除去 THF0含水剩余物用DCM(250ml)萃取。有机相依次用水(250ml)和饱和盐水(250ml)洗涤， 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到(2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基_2-(羟基甲 基)吡咯烷-I-羧酸叔丁酯(9.32g)。NMR 光谱(DMSOd6) 0. 01 (6H, s) ；0. 80-0. 82 (9H, m)； 1.34(9H，s) ； 1. 84-1. 89(lH，m) ；1.99(lH，m) ；3. 00(lH，m) ；3. 53-3. 57 (4H，m) ；4. 28(lH，s)； 4. 48-4. 49 (1H, m)。在-10°C将(2R，4R)-4_(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基_2_(羟基甲基)吡咯 烷-1-羧酸叔丁酯(9.32g)于DMF(15ml)中的溶液加到搅拌的氢化钠(60%分散液) (1. 37g)于DMF(IOOml)中的悬浮液中。加入碘甲烷(2. 13ml)，并将反应混合物升温至20°C。 反应混合物用水小心淬灭并蒸干。将粗物质分配于乙酸乙酯(250ml)和水(IOOml)之间。 有机层用盐水(IOOml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到(2R，4R)-4-(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基_2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6. 68g)，其为无色油状物。WR 光谱(DMSOd6) 0. 02 (6H, s) ；0. 83-0. 84 (9H, s) ； 1. 36 (9H, s) ；1. 78(1H, d) ； 1·99(1Η，s)； 2. 99 (1H, d) ；3. 19 (3H, d) ；3. 23-3. 48 (3H, m) ；3. 80 (1H, s) ；4. 33 (1H, s)。将四丁基氟化铵(21.3ml)加到搅拌的(2R，4R)_4_(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.68g)于THF (150ml)中的溶液中。所得混 合物在20°C搅拌18小时。将反应混合物蒸干，剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化(用甲醇 / 二氯甲烷的极性增加混合物(0/100-5/95)洗脱)。将含有所需产物的馏分合并，并蒸发， 得到(2札4幻-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.32g)，其为固体。_ 光谱(DMSOd6) 1. 44 (9H, s) ；1. 81-1. 86 (1H，m) ；2. 05 (1H, d) ；3. 09 (1H, d) ；3. 43-3. 49 (3H， s) ；3. 52(3H，m) ；3. 83(lH，d) ；4. 20-4. 25 (1H，m) ；4. 94(lH，d)。[C37] N- [ (3S，4S) ~4~羟基四氢吡喃_3_基]_N_甲基-氨基甲酸叔丁酯用作原料。[C38J4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯用作原料。实施例444- (6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)-N- (2_ ( 二甲基氨基)
乙基)苯甲酰胺 将4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯甲酸(IOOmg)， N，N-二 甲基乙-1，2-二胺(0. 036ml)，2-(lH-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四 甲基异脲鐺四氟硼酸盐(145mg)和4-甲基吗啉(0.066ml)于NMP(Iml)中的混合物在室温 搅拌15小时。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱 柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)，极性降低的水(含有0. 2 %碳酸铵)和乙腈的混合 物作为洗脱剂。蒸干馏分，得到标题化合物(38mR),其为固体NMR光谱(DMSOdJ 2. 19 (s, 6H)，2. 42 (t, 2H)，3. 35-3. 42 (m, 2H)，7. 54 (dd, 1H)，7. 86 (d, 2H)，7. 93 (宽单峰，2H)，7. 95 (d, 2H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 41 (dd, 1H)，8. 45 (t, 1H)，8. 59 (d, 1H)，8. 71 (d, 1H)质谱M+H+403 ；RT 1. 73用作原料的4-(6-氨基_5-(噁唑并[5,4-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯甲酸 如下制备在氮气气氛下将二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 121g)和氟化铯(1. 56g)加到 脱气的5-溴-3-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(Ig)和4-二羟硼基苯甲酸 (0. 570g)于甲醇(15ml)中的溶液中。在300W微波反应器中将悬浮液在120°C搅拌20分 钟。然后在300W微波反应器中将反应混合物在130°C搅拌20分钟。混合物用水(25ml)稀 释并搅拌30分钟。将黄色悬浮液过滤，用水(4X15ml)洗涤，用乙醚(4X15ml)洗涤并干 燥过夜，得到4-(6-氨基-5-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)苯甲酸(1. 090g, 95 % ) ο 匪R 光谱(DMSOd6) 7. 54 (dd, 1H)，7. 89 (d, 2H)，7. 95 (宽单峰，2H)，8. 03 (d, 2H)， 8. 30 (dd, 1H)，8. 41 (dd, 1H)，8. 60 (d, 1H)，8. 71 (d, 1H)质谱M+H+333。实施例45A[2208]使用与实施例44中所述相似的方法，通过使4-(6-氨基_5_(噁唑并[5，4_b]吡 啶-2-基)吡啶-3-基)苯甲酸与合适的胺反应来制备下列实施例。表XIX 「481NMR 光谱(DMSOcL 在 323° K) 2. 13 (宽单峰，6H)，2. 45 (宽单峰，2H)，2. 98 (s， 3Η)，3·46(宽单峰，2Η)，7. 47(d，2H)，7. 52(dd，1Η)，7· 77(宽单峰，2H)，7. 80 (d，2H)， 8. 27 (dd, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 55 (d, 1H)，8. 66 (d, 1H)。[78]化合物[78]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸进行常规处理来除去。N-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯 用作原料。[79]化合物[79]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-(卩比咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。[80]化合物[80]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用 作原料。[81]化合物[81]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-(3-氨基丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯用作 原料。[82]化合物[82]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。1，4_ 二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯用作原料。[83]化合物[83]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯用作原料。[84]化合物[84]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯用作原料。[85]化合物[85]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-甲基-N_(2-甲基氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯 (Kleeman, H. W. et al. J. Med. Chem. 1992，35，559)用作原料。[86]化合物[86]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。4_(哌啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用作原料。[87]化合物[87]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。4，9_ 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁 酯(Fisher, M.的PCT国际申请WO 1997011940)用作原料。[88]化合物[88]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-((3S)_哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。[89]化合物[89]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔丁 氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。3，8_ 二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯用作原料。[90]化合物[90]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。(2S)-2_(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用作 原料。[91]化合物[91]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。3，8_ 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁 酯(Shipps, G.的PCT国际申请WO 2008054702)用作原料。[92]化合物[92]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔
241丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-[2-[(3R)_哌啶-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁 酯用作原料。[93]化合物[93]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。(3S)-3_(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用作原 料。[94]化合物[94]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。3，3a，4，5，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡 咯-2-羧酸叔丁酯用作原料。[95]化合物[95]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-(氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯用作原 料。[96]化合物[96]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸进行常规处理来除去。4-甲基氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯用作原 料。[97]化合物[97]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯用作 原料。[98]化合物[98]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。用作原料的4_(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸 叔丁酯如下制备向4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(3g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2. 2g)于二氯甲烷 (IOOml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g)。将所得溶液在室温搅拌18小时，然 后用2M氢氧化钠(2X50ml)和2M盐酸(2X50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到 4-[(1_苄基氧基羰基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4. 9g)，其为油状物。将 4_[(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.9g)溶解于乙醇中并用 氩气吹洗。加入20%氢氧化钯/碳(500mg)。反应混合物用氩气吹洗，排空并用气囊填充 氢气。将反应混合物在室温搅拌2小时。形成白色固体沉淀物。将反应混合物升温至40°C 并在该温度再搅拌1小时。直到沉淀物溶解。将反应混合物冷却至室温并再搅拌18小时。 反应混合物用氩气吹洗，用硅藻土过滤并蒸发，得到4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔 丁酯(3. 2g)，其为固体。质谱M+H+284。[99]化合物[99]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的N-叔 丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。反式-N-(4-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯用作原料。[100]化合物[100]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。3，9_ 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁 酯用作原料。[101]化合物[101]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。4-(3_氨基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯用原 料。[2240][102]化合物[102]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上 的N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 烷-5-羧酸叔丁酯用作原料。[103]化合物[103]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯用作原料。[104]化合物[104]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。2_(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用作原 料。[105]化合物[105]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯用 作原料。[106]化合物[106]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用作原料。[107]化合物[107]使用与实施例44中所述相似的方法来制备。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基通过用三氟乙酸处理来除去。N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯用作原料。实施例45B使用与实施例44中所述相似的方法，通过使4-(6-氨基_5_(噁唑并[4，5_b]吡 啶-2-基)吡啶-3-基)苯甲酸与合适的胺反应来制备下列实施例。表XX 用作原料的4-(6_氨基_5-(噁唑并[4,5-b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)苯甲酸 如下制备在300W微波炉中将5-溴_3_ (噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_2_胺，4_ 二羟 硼基苯甲酸(0. 57g)，二 (三苯基膦)二氯化钯(0. 121g)和氟化铯(0. 380g)于MeOH(15ml) 中的混合物以微波在120°C搅拌20分钟。混合物用水(250ml)稀释并搅拌30分钟。将 黄色混合物过滤。固体用水(4X 150ml)洗涤，用乙醚(4X 150ml)洗涤并干燥过夜，得到 4_ (6-氨基-5-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)苯甲酸(0. 786g)。NMR光谱 (DMSOd6) 7. 50 (dd, 1H)，7. 87 (d, 2H)，7. 94 (宽单峰，2H)，8. 03 (d, 2H)，8. 27 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H) ,8. 62 (d, 1H) ,8. 74 (d, 1H)质谱M+H+333。实施例463-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[3-[2_(哌啶-4-基)乙基磺酰基]苯基]吡 啶-2-胺 在环境温度将二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 008g)加到2_[2_(2，5_ 二甲基吡 咯-1-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡啶-3-基]-1，3-苯 并噁唑(0. IOg)，4-[2-(3-溴苯基)磺酰基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. IOg)和碳酸钠 (0.241ml)于DMF DME 乙醇水(2 7 2 1) (IOOml)中的溶液中。将所得混合物 在70°C搅拌20分钟。将反应混合物过滤并蒸干，然后加到TFA(3ml)和水(0. 3ml)中。将所 得溶液在环境温度搅拌1小时，然后减压浓缩，并通过SCX离子交换色谱进行纯化。所需产 物使用7M氨/甲醇从色谱柱中洗脱。将纯馏分蒸干，并用乙醚研磨。由此得到3-(1，3_苯 并噁唑-2-基)-5-[3-[2-(哌啶-4-基)乙基磺酰基]苯基]吡啶-2-胺(0.048g)质谱: M+H+463 ；RT 2. 33 分钟匪R光谱丄(DMSOd6) 8. 71(lH，d)，8. 62(lH,d) ,8. 22(lH,d) ,8. 14 (1H， d)，7. 91 (1H,宽单峰)，7. 84-7. 89 (3H, m)，7. 77 (1H, t)，7. 45-7. 50 (2H, m)，3. 50 (1H, s)， 3. 47 (2H, d)，3. 35 (2H, s)，3. 16 (2H, d)，2. 68-2. 73 (2H, m)，1. 77 (2H, d)，1. 57 (3H, t)， 1. 16-1. 19 (2H, m)。用作原料的2-[2-(2，5_ 二甲基吡咯-1-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑如下制备将2,5-己二酮(acetonylacetone) (40. 6ml)加到对甲苯磺酸(0. 594g)和 3_(1， 3-苯并噁唑-2-基)-5-溴-吡啶-2-胺(10. Og)于甲苯(250ml)中的溶液中。在使用迪 安_斯托克(Dean-Stark)装置进行连续水萃取条件下将所得溶液在180°C搅拌24小时。 将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠(2X100ml)洗涤。有机层用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯 化(洗脱梯度为0 25%乙酸乙酯/异己烷)。将纯馏分蒸干。由此得到2-[5_溴_2-(2， 5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑(7. 55g)质谱僅+矿370 :RT 3. 4分 钟匪R 光谱(DMSOcU 9. 01 (1H, d)，8. 88 (1H, d)，7. 78-7. 80 (1H, m)，7. 56-7. 59 (1H, m)， 7. 39-7. 46 (2H, m)，5. 79 (2H, s)，1. 86 (6H, s)。将{1，1，- 二(二苯基膦)二茂铁} 二氯化钯二氯甲烷加合物(0.066g)加 到2-[5-溴-2-(2，5- 二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑(0. 600g)，乙酸 钾(0. 496g)和 4，4，4，，4，，5，5，5，，5，-八甲基-2，2，-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷) (0. 497g)于二氧杂环己烷(15ml)中的混合物中，所述二氧杂环己烷已用氮气鼓泡脱气20 分钟。将所得混合物在80°C和氮气气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤，然后蒸发。粗 产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为10 60%乙酸乙酯/异己烷)。将纯馏分蒸 干，并用异己烷研磨。由此得到2-[2-(2，5_ 二甲基吡咯-1-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1， 3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑(0. 500g)质谱僅+矿416 ；RT 1. 56 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 8. 98 (1H, s)，8. 86 (1H, d)，7. 76-7. 79 (1H, m)，7. 56-7. 58 (1H, m)，7. 38-7. 44 (2H, m)，5. 81 (2H, s)，1. 85 (6H, s)，1. 39 (12H, s)。用作原料的4-[2-(3_溴苯基)磺酰基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备在0°C将4-(2_羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g)加到三乙胺(12.2ml)于 DCM(IOOml)中的溶液中。历时20分钟逐份加入4-甲基苯-磺酰氯(16. 6g)。然后将反应 混合物升温至环境温度并搅拌16小时，接着用2N碳酸氢钠(2X100ml)洗涤，用硫酸镁干 燥并减压浓缩。混合物通过硅胶色谱进行纯化(洗脱的溶剂梯度为己烷至40%乙酸乙酯/ 己烷)。由此得到4-[2-(4_甲基苯基)磺酰基氧基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(29g)。将60%氢化钠(1. 3g)悬浮于DMF(150ml)中并冷却至0°C。将3_溴苯硫酚(5g) 溶解于DMF(50ml)中并历时10分钟加到氢化钠溶液中。将所得混合物在0°C搅拌30分钟。 然后加入4-[2-(4_甲基苯基)磺酰基氧基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10. Ig)，并将所得 混合物在环境温度搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩，将剩余物溶解于DCM(150ml)中，并 用饱和氯化铵(2X 100ml)洗涤。然后所得混合物用硫酸镁干燥并减压蒸发。将剩余物重新溶解于DCM(200ml)中并冷却至0°C。历时10分钟分小份缓慢加入氯 过氧苯甲酸(11. Sg)，并将混合物在环境温度搅拌3小时。然后混合物依次用饱和硫代硫酸 钠溶液(2X50ml)和2N氢氧化钠溶液(4X50ml)洗涤，接着用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩 余物通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为10-30%乙酸乙酯/异己烷)。将含有所需化合物的 馏分减压浓缩，并用异己烷研磨。将所得固体过滤并真空干燥。由此得到4- [2- (3-溴苯基) 磺酰基乙基]哌啶-I-羧酸叔丁酯(9. 3g) ；MR 光谱(CDCl3) 8. 05 (s, 1H)，7. 78-7. 85 (m, 2H), 7. 46 (t, 1H) ,4. 07(d，2H)，3· 07-3. 13(m，2H)，2. 64(t，2H)，1. 56-1. 73(m，5H)，1. 44 (s， 9H)，1. 01-1. 16(m，2H)。实施例473-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-吗啉代磺酰基苯基)吡啶_2_胺
245 在环境温度将吗啉(10. 68 μ 1) 一次性加到3_[6_氨基_5_(1，3_苯并噁唑_2_基) 吡啶-3-基]苯磺酰氯(0. 045g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(30 μ 1)于THF (2ml)中 的溶液中。将所得混合物在环境温度搅拌20小时，然后减压蒸干，溶解于NMP(2ml)中， 并通过制备性LCMS进行纯化(Waters XBridge Prep C18 OBD色谱柱，5 μ硅胶，19mm直 径，IOOmm长度)，其中使用极性降低的水(含有氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将 含有所需化合物的馏分蒸干，由此得到3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-(3_吗啉代磺酰基苯 基)吡啶-2-胺(0. 020g)质谱M+H+437. 42 ；RT 2. 61 分钟匪R 光谱(DMSOcIr) 8. 68 (1H, d)，8. 58 (1H, d)，8. 13 (1H, dt)，7. 98 (1H, t)，7. 93 (2H, s)，7. 84-7. 88 (2H, m)，7. 79 (1H, t)， 7. 73 (1H, dt)，7. 43-7. 50 (2H, m)，3. 66 (4H, t)，2. 97 (4H, t)。用作原料的3-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]苯磺酰氯如下 制备将3-氨基苯基硼酸(0. 129g)，2_[5_溴_2_(2，5_ 二甲基吡咯基)吡 啶-3-基]-1，3-苯并噁唑(0.315g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 006g)悬浮于 DMF DME 乙醇水的2 7 2 1混合物(IOml)和2M碳酸氢钠溶液(0.5ml)中并密 封于微波管中。在微波反应器中将反应混合物在70°C加热20分钟。将混合物冷却，然后通 过PTFE滤器进行过滤。蒸干滤液，接着重新溶解于乙酸乙酯(75ml)和水(20ml)的混合物 中，并依次用0. 5M HCl (20ml)、水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。由此得到3-[5-(1，3-苯并噁唑-2-基)-6-(2，5- 二甲基吡咯-1-基) 吡啶-3-基]苯胺(0. 42g)质谱M+H+381. 21 ；RT 2. 63 分钟匪R 光谱(DMSOcIr) 9. 08 (1H, d)，8. 79 (1H, d)，7. 78-7. 83 (1H, m)，7. 57-7. 59 (1H, m)，7. 39-7. 46 (2H, m)，7. 25 (1H, t)， 7. 08-7. 13 (2H, m)，6. 74 (1H, ddd)，5. 81 (2H, s)，5. 52 (2H, s)，1. 90 (6H, s)。在环境温度历时20分钟将二氧化硫气体鼓泡经过二水合氯化铜(II) (0. Ig)和乙 酸(5ml)的混合物，然后冷却至5°C。另外，在5°C历时20分钟将亚硝酸钠(0. 078g)于水 (2ml)中的溶液滴加到搅拌的3-[5-(l，3-苯并噁唑-2-基)-6-(2，5_ 二甲基吡咯-1-基) 吡啶-3-基]苯胺(0. 400g)于乙酸(2. 5ml)和浓HCl (2. 5ml)中的溶液中。保持温度< 5°C， 且加完后，将混合物在5°C搅拌10分钟。然后将该混合物滴加到氯化铜/ 二氧化硫混合物 中，并将所得混合物在5°C再搅拌25分钟，然后升温至环境温度并再搅拌1小时。接着向混 合物中加入冰水(10ml)，且其用乙酸乙酯(3X10ml)萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢 钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。由此得到3-[6_氨基-5-(l，3-苯并 噁唑-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰氯(0. 197g)质谱M+H+386. 09 ；RT 3. 04分钟。实施例48[2272]3-[6-氨基_5-(1，3-苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]_N_乙基-苯磺酰胺 在环境温度将乙胺(浓度为2M的甲醇溶液，0.117ml) —次性加到3_[6_氨 基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰氯(0. 045g)和N-乙基-N-异丙基 丙-2-胺(0. 030ml)于THF(2ml)中的溶液中，并将所得混合物搅拌20小时。然后将混合物 真空蒸干并重新溶解于NMP (2ml)中，过滤，并通过制备性LCMS进行纯化(Waters XBridge Prep (18( 0色谱柱，511硅胶，21mm直径，IOOmm长度)，其中使用极性降低的水(含有 氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到3-[6_氨基-5-(1， 3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-N-乙基-苯磺酰胺(0. 007mg)质谱僅+矿395. 13 ；RT 2. 59分钟。实施例493-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-(3-吗啉代苯基)吡嗪_2_胺 将N- [3-溴-5- (3_吗啉代苯基)吡嗪_2_基]_N_叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁 酯(0.073g)，l，3-苯并噻唑-2-基-三丁基-甲锡烷(0.058g)和二(三苯基膦)二氯化 钯(II) (0. 004g)溶解于DMA(5ml)中并密封于微波管中。然后在微波反应器中将反应混合 物在140°C加热1小时，接着冷却至环境温度。反应产物通过离子交换色谱(使用SCX色 谱柱)进行纯化。所需产物使用7M氨/甲醇从色谱柱中洗脱并将纯馏分蒸干。粗产物通 过制备性HPLC进行纯化(WatersXBridge Prep (18( 0色谱柱，5“硅胶，19mm直径，IOOmm 长度)，其中使用极性降低的水(含有氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需 化合物的馏分蒸干，由此得到3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-(3_吗啉代苯基)吡嗪-2-胺 (0. 019g)质谱M+H+390 ；RT 2. 97 分钟匪R 光谱(DMSOd6) 8. 90 (1H, s) ,8. 18-8. 20 (2H, m)，7. 63-7. 64 (2H, m)，7. 57-7. 61 (1H, m)，7. 50-7. 54 (1H, m)，7. 39 (1H, t)，7. 01-7. 03 (1H, m)，3. 78-3. 82 (4H, m)，3. 23-3. 27 (4H, m)。用作反应试剂的N- [3-溴-5- (3_吗啉代苯基)吡嗪_2_基]-N-叔丁氧基羰基_氨 基甲酸叔丁酯如下制备在氮气下将三乙胺(1. IOlml)加到3，5_ 二溴吡嗪_2_胺(1. 03g)，一缩二碳酸二
ro
\
NH
247叔丁酯(2.75ml)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0. 048g)于THF (70ml)中的溶液中。将所得 溶液在70°C搅拌3小时，然后蒸干并重新溶解于乙酸乙酯(125ml)中，依次用水(125ml) 和饱和盐水(125ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到的粗产物。粗产物 通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为10 20%乙酸乙酯/异己烷)。将纯馏分蒸干， 由此得到N-叔丁氧基羰基-N-(3，5-二溴吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.682g)质谱: M+Na++CH3CN 517 ；RT 2. 98 分钟匪R 光谱(DMSOcU 8. 52 (1H, s)，1. 43(18H, s)。将4-(3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基)吗啉 (0. 907g)加到N-叔丁氧基羰基-N-(3，5-二溴吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1. 672g)和 碳酸钠(5. 65ml)于DMF (20ml)、乙二醇二甲基醚(20ml)、乙醇(20ml)和水(IOml)中的溶液 中。将混合物脱气并用氮气吹洗，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. IlOg)。将所 得混合物在70°C搅拌1小时，然后减压浓缩并用乙酸乙酯(300ml)稀释，依次用水(300ml) 和饱和盐水(300ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，然后通过快速硅胶色谱 进行纯化(洗脱梯度为30 40%乙酸乙酯/异己烷)。由此得到N-[3-溴-5-(3-吗啉 代苯基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(LOlOg) ；Mif =M+CHXN 576， 578 ；RT 3. 13 分钟匪R 光谱(DMSOcIr) 8. 83 (1H, s)，7. 61-7. 62 (1H, m)，7. 49-7. 51 (1H, m)， 7. 41 (1H, t)，7. 05 (1H, d)，3. 88-3. 92 (4H, m)，3. 25-3. 29 (4H, m)，1. 44 (18H, s)。用作反应试剂的4-(3-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)吗啉如下制备在环境温度和氮气气氛下将(1，1’ _ 二(二苯基膦基)二茂铁)_ 二氯化钯(II) (1. 373g)加到 4- (3-溴苯基)吗啉(20. 2g)，4，4，5，5-四甲基-2- (4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(63. 6g)和乙酸钾(46. 9ml)于二 氧杂环己烷(550ml)中的溶液中。将所得混合物在80°C搅拌18小时。将反应混合物蒸干， 然后加入DCM(500ml)。将混合物搅拌15分钟，然后过滤，并减压浓缩滤液。粗产物通过快 速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为8 20%乙酸乙酯/异己烷)。由此得到4-(3-(4，4，5， 5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(9.88g)质谱M+H+290 ；RT 1.93 分钟匪R 光谱(DMSOdJ 7. 24-7. 28(lH，m)，7. 19(lH，d)，7. 14-7. 16(lH，m)，7. 08-7. 11 (1H, m)，3. 72-3. 76 (4H, m)，3. 08-3. 12 (4H, m)，1. 30 (12H, s)。实施例502- [3- [5-氨基_6_ (6_氟，3_苯并噁唑_2_基)吡嗪_2_基]苯基]乙酸 对2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸(85mg) 和5-溴-3-(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-胺(IOOmg)于甲苯-二氧杂环己烷 (lml-1. 5ml)和2M碳酸钠水溶液(5ml)中的混合物进行脱气。加入Pd (dppf) Cl2 (24mg)。将 所得混合物在85°C加热6小时。将1-丁醇(5ml)加到混合物中，且混合物用盐水(3 X 5ml) 洗涤。将所得有机层浓缩，并通过硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(15mg)，其为固体。NMR 光谱(DMSOcL, 400MHz) 7. 25 (m，2H)，7. 30 (m, 1H)，7. 40 (m, 1H), 7. 90 (m, 6H), 8. 80 (s, 1H)质谱M+H+365。用作原料的5-溴-3-(6-氟_1，3_苯并噁唑_2_基)吡嗪_2_胺如下制备将3-氨基吡嗪-2-羧酸(5g)和2_氨基_5_氟苯酚(5. 9g)溶解于DMF (30ml)中。 向混合物中加入三乙胺(5.8g)和HATU(19.2g)。将所得混合物在室温搅拌24小时。将乙 酸乙酯(IOOml)加到混合物中。所得混合物用盐水(20mlX3)洗涤。将有机相干燥并浓缩。 所得剩余物通过硅胶色谱进行纯化，得到3-氨基-N-(4-氟-2-羟基苯基)吡嗪-2-甲酰 胺(6g)。匪R 光谱(DMSOcL, 400MHz) 6. 60 (m，2H)，7. 50 (宽单峰，2H)，7. 80 (s, 1H) ,8. 30 (m, 2H)，10. 2 (s，1H)，10. 8 (s, 1H)质谱MH+249。将3-氨基-N-(4-氟-2-羟基苯基)吡嗪_2_甲酰胺(1. 6g)和三苯基膦(5. Ig)溶 解于吡啶(20ml)中。将混合物在盐-冰浴中冷却至10°C。将2，2，2-三氯乙腈(2. 79g)缓 慢加到混合物中。将混合物升温至室温，然后在130°C加热13小时。所得混合物用乙酸乙酯 /甲醇(4/1，100ml)稀释。混合物用硅藻土过滤，并用IM盐酸将混合物洗涤至pH 6。浓缩 有机层，剩余物通过硅胶色谱进行纯化，得到3- (6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-胺 (0. 3g)。匪R 光谱(DMSOcL, 400MHz) 7. 30 (m, 1H)，7. 80 (m, 4H), 7. 85 (m, 1H) ,8. 00 (s, 1H)， 8. 23(s，lH)质谱M+H+231。在50°C将 3-(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡嗪 _2_胺(300mg)溶解于 DMF (15ml) 中。加入N-溴琥珀酰亚胺(325mg)。将混合物在40°C搅拌2小时。所得混合物用乙酸乙 酯(15ml)稀释，并用盐水(10ml X 3)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到5-溴-3-(6-氟-1， 3-苯并噁唑-2-基)吡嗪-2-胺，其无需进一步纯化即用于下一反应。实施例51(2S，4R)-4-[4_[6-氨基-5_(1，3_ 苯并噁唑 _2_ 基)卩比啶 _3_ 基]吡 唑-1-基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺 在氩气下将三氟乙酸(5ml)加到(2S，4R) ~4~ [4_ [6_氨基_5_ (1，3_苯并噁 唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]_2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (70mg)中。将所得溶液在25°C搅拌1小时。对溶液进行减压蒸发。剩余物用氨/甲醇 碱化，将所得混合物吸附在硅胶上，并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为1 6% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷)。将溶剂蒸干，得到(2S，4R)-4-[4-[6-氨基-5-(l，3-苯 并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(55mg)，其为 固体。NMR 光谱(CDCl3) 1. 75 (宽单峰，1H)，2. 48-2. 58 (m, H)，2. 68-2. 76 (m, 1H)，2. 85 (d, 1. 5H)，2. 87 (d, 1. 5H)，3. 08 (d, 0. 5H)，3. 10 (d, 0. 5H)，3. 43-3. 46 (m, 0. 5H)，3. 46-3. 49 (m, 0. 5H)，4. 11-4. 17 (m, 1H)，4. 79-4. 85 (m, 1H)，6. 95 (m, 2H)，7. 34-7. 42 (m, 2H)，7. 58-7. 62 (m, 1H)，7. 63-7. 68 (m, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 73-7. 78 (m, 2H)，8. 36 (d, 1H)，8. 38 (d, 1H)质谱:M+H+404。实施例525-[1-(1_乙基哌啶-4-基)吡唑_4_基]_3_(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-吡 啶-2-胺 在0°C和氩气下历时5分钟将溴乙烷(0. 019ml)加到搅拌的3_(噁唑并[4，5_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(90mg)和碳酸钾(68. 8mg) 于DMF(1.5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在25°C搅拌20小时。蒸发溶剂。加入7N 氨/甲醇(1ml)，并将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 5% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到5-[1-(1_乙基哌啶-4-基)吡 唑-4-基]-3-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-胺(60. Omg)，其为固体。NMR光 谱(DMSOdJ 1. 03 (t, 3H)，1. 91-2. 10 (m, 6H)，2. 38 (q, 2H)，2. 94-3. 01 (m, 2H)，4. 09-4. 18 (m, 1H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 92 (s, 1H)，8. 23 (dd, 1H)，8. 34 (s, 1H)，8. 46 (d, 1H)， 8. 55 (dd, 1H) ,8. 58 (d, 1H)质谱M+H+390。实施例53使用与实施例52中所述相似的方法，使用合适的烷化剂，得到表XXI中所述的化 合物。表XXI [1]化合物[1]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2-氯-N，N-二甲 基-乙酰胺作为烷化剂。产物给出下列表征数据=NMR光谱= (CDCL) 2. 15-2. 29 (m，4H)，
2.41-2. 58 (m, 2H)，2. 98 (s, 3H)，3. 11 (s，3H)，3. 11-3. 21 (m, 2H)，3. 32 (s, 2H)，4. 17-4. 28 (m, 1H)，6. 94 (宽单峰，2H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，8. 39 (d, 1H)， 8. 43 (d, 1H)，8. 58 (dd, 1H)质谱M+H+447。[2]化合物[2]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2_氯_N_甲基-乙酰 胺作为烷化剂。产物给出下列表征数据NMR光谱(CDCL) 2. 13-2. 28 (m, 4H), 2. 36-2. 48 (m， 2H)，2. 87 (d, 3H)，2. 98-3. 06 (m, 2H)，3. 09 (s, 2H)，4. 13-4. 24 (m, 1H)，7. 02 (宽单峰，2H)，
7.19 (宽单峰，1H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 71 (s，1H)，7. 80 (s, 1H)，7. 89 (dd, 1H)，8. 39 (d, 1H)，
8.43 (d, 1H) ,8. 58 (dd, 1H)质谱M+H+433。[3]化合物[3]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2_氯乙酰胺作为烷 化剂。产物给出下列表征数据NMR 光谱(CDCL) 2. 12-2. 26 (m，4H)，2. 37-2. 47 (m，2H)，
3.03-3. 13(m，4H)，4· 14-4. 25 (m, 1H)，5. 59 (宽单峰，1H) ,6. 95(ns，2H)，7· 05 (宽单峰，1H)， 7. 33 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 80 (s, 1H)，7. 88 (dd, 1H)，8. 38 (d, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 57 (dd, 1H)质谱M+H+419。[4]化合物[4]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2-碘丙烷作为 烷化剂。产物给出下列表征数据=MR光谱(CDCl3) 1. 09 (d, 6H)，1. 99-2. 13(m，2H)， 2. 19-2. 30(m，2H)，2. 30-2. 41 (m，2H)，2· 76-2. 90 (m, 1H)，2· 98-3. 11 (m，2H)，4· 12-4. 24 (m, 1Η)，6. 95 (m, 2Η)，7. 32 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 76 (s, 1H)，(dd, 1H)，8. 38 (d, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 57 (dd, 1H)质谱M+H+404。[5]化合物[5]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2-(2_溴乙氧 基)-2_甲基-丙烷作为烷化剂；然后醇上的叔丁基保护基使用三氟乙酸/ 二氯甲烷 来脱保护。产物给出下列表征数据=NMR光谱(CDCl3) 2. 11 (dd, 1H)，2. 16 (dd, 1H)， 2. 20-2. 29 (m, 2H)，2. 30-2. 42 (m, 2H)，2. 61-2. 69 (m, 2H)，2. 80 (宽单峰，1H)，3. 08-3. 17 (m,2H)，3. 65-3. 70 (m, 2H)，4. 19-4. 28 (m, 1H)，6. 98 (宽单峰，2H)，7. 32 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)，
7.78 (s，1H), 7. 88 (dd, 1H) ,8. 38 (d, 1H) ,8. 43 (d, 1H) ,8. 57 (dd, 1H)质谱M+H+406。[6]化合物[6]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2_氯乙酰胺作为烷化 剂并使用3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺。产物 给出下列表征数据匪R 光谱(DMSOcU 2. 00-2. 13(m，4H)，2. 24-2. 33 (m，2H)，2. 89-2. 87 (m, 2H), 2. 92(s，2H)，4· 11-4. 20 (m, 1H)，7. 15 (宽单峰，1H)，7. 22 (宽单峰，1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，7. 92 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 43 (d, 1H)，
8.53 (s，1H)质谱M+H+418。[7]化合物[7]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2_氯_N_甲基-乙 酰胺作为烷化剂并使用3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡 啶-2-胺。产物给出下列表征数据:MR 光谱(DMSOd6) 1. 99-2. 16 (m，4H)，2. 23-2. 53 (m， 2H)，2. 64 (d, 3H)，2. 86-2. 93 (m, 2H)，2. 96 (s, 2H)，4. 11-4. 21 (m, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，
7.65 (宽单峰，2H)，7. 74 (q, 1H)，7. 79 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，7. 93 (s, 1H)，8. 31 (s，1H)，
8.43 (d, 1H) ,8. 53 (d, 1H)质谱僅+矿432。[8]化合物[8]按实施例52中所述的方法来制备，其中使用2_氯_N，N-二 甲基-乙酰胺作为烷化剂并使用3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡 唑-4-基]吡啶-2-胺。产物给出下列表征数据匪R光谱(DMSOdJ 1. 93-2. 07 (m, 4H)， 2. 21-2. 30 (m, 2H)，2. 82 (s, 3H)，2. 91-2. 99 (m, 2H)，3. 05 (s, 3H)，3. 19 (s, 2H)，4. 10-4. 19 (m, 1H)，7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 64 (宽单峰，2H)，7. 79 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，7. 92 (s, 1H)， 8. 35 (s，1H) ,8. 44 (d, 1H) ,8. 53 (d, 1H)质谱M+H+446。实施例544-[4-(6-氨基_5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)吡唑+基]哌 啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯 在25°C和氩气下历时5分钟将氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.035ml)加到搅拌的 3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶_2_胺(90mg) 和吡啶(5ml)的混合物中。将所得悬浮液在25°C搅拌2小时。蒸发溶剂。加入7N氨的 甲醇溶液(1ml)，并将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 5% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[4-(6_氨基-5-(噁唑并[4， 5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯(75mg)，其 为固体。NMR光谱(CDCL) 1. 95-2. 07 (m，2H)，2. 17-2. 26 (m，2H)，3. 01 (宽单峰，2H)，3. 40 (s, 3H)，3. 63 (t, 2H)，4. 28 (宽单峰，2H)，4. 29-4. 44 (m, 3H)，7. 02 (宽单峰，2H)，7. 35 (dd, 1H)， 7. 69 (s，1H)，7. 79 (s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 59 (dd, 1H)质谱: Μ+Η"464。[2317]实施例55使用与实施例54中所述相似的方法，使合适的反应试剂与3_(噁唑并[4，5_b]吡 啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺反应，得到表XXII中所述的化 合物。表XXII [1]化合物[1]按实施例54中所述的方法来制备，其中使用甲磺酰氯。产物给出 下列表征数据匪R 光谱(CDCL) 2. 18 (dd, 1H)，2. 23 (dd, 1H)，2. 29-2. 38 (m，2H)，2. 87 (s, 3H)，2. 93-3. 02 (m, 2H)，3. 93-4. 01 (m, 2H)，4. 30-4. 39 (m, 1H)，7. 20 (m, 2H)，7. 35 (dd, 1H)， 7. 70 (s，1H)，7. 80 (s, 1H)，7. 91 (dd, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 59 (dd, 1H)质谱: M+tf440。[2]化合物[2]按实施例54中所述的方法来制备，其中使用环丙烷磺酰氯。产物 给出下列表征数据匪R 光谱(CDCL)O. 79-0. 91 (m, 1H)，1. 01-1. 08 (m, 2H)，1. 18-1. 24 (m, 2H)，2. 17 (dd, 1H)，2. 22 (dd, 1H)，2. 28-2. 37 (m, 2H)，3. 03-3. 11 (m, 2H)，3. 95-4. 03 (m, 2H)， 4. 30-4. 38 (m, 1H)，7. 01 (宽单峰，2H)，7. 34 (dd, 1H)，7. 71 (s，1H)，7. 79 (s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 58 (d, 1H)质谱M+H+466。[3]化合物[3]按实施例54中所述的方法来制备，其中使用氯甲酸甲酯。产物 给出下列表征数据:NMR 光谱(CDCL) 1. 94-2. 08 (m, 2H)，2. 16-2. 27 (m, 2H)，2. 90-3. 08 (m, 2H)，3. 74 (s，3H)，4. 31 (宽单峰，2H)，4. 31-4. 40 (m, 1H)，7. 01 (宽单峰，2H)，7. 34 (dd, 1H)， 7. 79 (s，1H)，7. 79 (s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，8. 39 (d, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 58 (dd, 1H)质谱: M+H+420。[2325]实施例561-[4-[4-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)吡唑基] 哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮 将2-甲氧基乙酰氯(0. 023ml) 一次性加到搅拌的3_ (噁唑并[4，5_b]吡 啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(90mg)和三乙胺(0. 069ml)于 THF(40ml)中的溶液中。将所得混合物在23°C搅拌2小时并浓缩至干。产物通过制备性 HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长 度)，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。蒸干馏分，所得固 体用乙腈研磨过夜，过滤并在50°C真空干燥过夜，得到1-[4-[4-(6_氨基-5-(噁唑并[4， 5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮(80mg)，其 为固体。质谱Μ+!Τ434 ;RT 2. 23分钟。实施例57使用与实施例56中所述相似的方法，使用合适的反应试剂，得到表XXIII中所述 的化合物。表XXIII [2334] [1]化合物[1]按实施例56中所述的方法来制备，其中使用乙酰氯和由 聚苯乙烯承载的二异丙基乙基胺树脂(作为碱)。产物给出下列表征数据:NMR光 it (DMSOdc) 1. 73-1. 84 (m, 1H)，1. 87-1. 98 (m, 1H) , 2. 06(s，3H) , 2. 06-2. 14(m，2H)， 2. 71-2. 80 (m, 1H)，3. 19-3. 28 (m, 1H)，3. 89-3. 97 (m, 1H)，4. 40-4. 51 (m, 2H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 68 (宽单峰，2H)，7. 94 (s, 1H)，8. 22 (d, 1H)，8. 36 (s, 1H)，8. 46 (d, 1H)，8. 55 (d, 1H)， 8. 59 (d, 1H)质谱M+H+404。[2]化合物[2]按实施例56中所述的方法来制备，其中使用乙酸(2_氯_2_氧 代-乙基)酯；中间体酯如实施例34. 2中所述那样来脱保护。产物给出下列表征数据质 谱:M+H+420 ；RT 2. 08 分钟。[3]化合物[3]按实施例56中所述的方法来制备，其中使用乙酸(2_氯甲 基-2-氧代-乙基)酯；中间体酯如实施例34. 2中所述那样来脱保护。产物给出下列表征 数据质谱M+H+434 ；RT 2. 18分钟。[4]化合物[4]按化合物[1]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+404 ；RT 2. 44分钟。[5]化合物[5]按实施例56中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+434 ；RT 2. 33分钟。[6]化合物[6]按化合物[2]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+420 ；RT 2. 30分钟。[7]化合物[7]按化合物[3]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+434 ；RT 2. 18分钟。[2342]实施例581-[4-[4-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)吡唑基] 哌啶-1-基]-2- 二甲基氨基-乙酮 在25°C将苯并三唑-1-基-[二(二甲基氨基)亚甲基]氧鐺四氟硼酸盐(96mg) 加到搅拌的3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5- [1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡 啶-2-胺(90mg)，2-二甲基氨基乙酸(27. Omg)和4-甲基吗啉(0.055ml)于NMP (Iml)中 的悬浮液中。将所得溶液在25°C搅拌2小时。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中 使用Waters OBD反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，流速为40ml/分 钟，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物 的馏分蒸干，将固体吸收于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。出现沉淀物，其用乙醚 稀释，过滤收集固体，用石油醚洗涤，然后用乙腈研磨数小时，过滤并在50°C真空干燥过夜， 得到1-[4-[4-(6-氨基-5-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶_3_基)吡唑-1-基]哌 啶-1-基]-2-二甲基氨基-乙酮(50. Omg)，其为固体。NMR 光谱(DMSOd6) 1. 74-1. 85 (m, 1H)，1. 86-1. 97 (m, 1H)，2. 05-2. 15 (m, 2H)，2. 21 (s，6H)，2. 72-2. 83 (m, 1H)，3. 01-3. 10 (m, 1H)，3. 12-3. 23 (m, 2H)，4. 14-4. 25 (m, 1H)，4. 39-4. 52 (m, 2H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 68 (宽单峰， 2H)，7. 95 (s，1H)，8. 23 (dd, 1H)，8. 36 (s, 1H)，8. 47 (d, 1H)，8. 56 (dd, 1H)，8. 59 (d, 1H)质谱 M+H"447。实施例59使用与实施例58中所述相似的方法，使用合适的反应试剂，得到表XXIV中所述的 化合物。表XXIV [1]化合物[1]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用3_甲氧基丙酸。产 物给出下列表征数据质谱M+H+448 ；RT 2. 35分钟。[2]化合物[2]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用(R)-(+)_2_甲氧基 丙酸。产物给出下列表征数据质谱僅+矿448 ；RT 2. 35分钟。[3]化合物[3]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用2_乙酰氨基乙酸。产 物给出下列表征数据质谱M+H+461 ；RT 2. 08分钟。[4]化合物[4]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用3_乙酰氨基丙酸。产 物给出下列表征数据质谱M+H+475 ；RT 2. 13分钟。[5]化合物[5]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用2_(2_甲氧基乙氧基) 乙酸。产物给出下列表征数据质谱M+H+478 ；RT 2. 30分钟。[6]化合物[6]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用3_ 二甲基氨基丙酸盐 酸盐。产物给出下列表征数据质谱M+H+461 ；RT 1. 30分钟。[2358][7]化合物[7]按实施例58中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+447 ；RT 1.35分钟。[8]化合物[8]按化合物[1]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+448 ；RT 2. 55分钟。[9]化合物[9]按化合物[2]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5，4_b] 吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下列表 征数据质谱M+H+448 ；RT 2. 57分钟。[10]化合物[10]按化合物[3]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5， 4-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下 列表征数据质谱M+H+461 ；RT 2. 28分钟。[11]化合物[11]按化合物[4]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5， 4-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下 列表征数据质谱M+H+475 ；RT 2. 32分钟。[12]化合物[12]按化合物[5]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5， 4-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下 列表征数据质谱M+H+478 ；RT 2. 52分钟。[13]化合物[13]按化合物[6]中所述的方法来制备，其中使用3_(噁唑并[5， 4-b]吡啶-2-基)-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺作为原料。产物给出下 列表征数据质谱M+H+461 ；RT 1. 30分钟。实施例601-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2_基)吡啶_3_基]_1_(哌啶_4_基)吡 唑-3-基]乙醇[2367] 4-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)批啶_3_基]_3_(1_羟基乙基)吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 17g)于二氯甲烷(Iml)中的溶液用三氟乙酸(2ml) 处理并在室温搅拌2小时。将所得混合物蒸干，且残余的三氟乙酸通过用甲苯进行真空 共沸蒸馏来除去，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 10% [氨 (7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。蒸干溶剂，且黄色泡沫状物用乙腈研磨，并重新蒸干，得到 1-[4-[6-氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]_1_(哌啶_4_基)吡唑-3-基] 乙醇(0. IlOg)，其为固体。NMR 光谱(DMSOdc) 1. 43 (d, 1. 5H)，1. 44 (d, 1. 5H)，1. 74-1. 86 (m, 1H)，1. 93-2. 03 (m, 2H)，2. 03-2. 09 (m, 1H)，2. 09-2. 17 (m, 1H)，2. 56-2. 64 (m, 1H)， 3. 01-3. 08 (m, 1H)，3. 10-3. 18 (m, 1H)，4. 10-4. 20 (m, 1H)，4. 78-4. 87 (m, 1H)，5. 21 (d, 0. 5H)，5. 22 (d, 0. 5H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 63 (宽单峰，2H)，7. 77 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 04 (s,
0.5H), 8. ll(s，0. 5H)，7. 51(d，0. 5H)，7. 52(d，0. 5H)，7. 56(d，0. 5H)，7. 57(d，0. 5H)质谱: M+H+405。用作原料的4-[4-[6-氨基-5-(1,3-苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]-3_(1_羟基 乙基)吡唑-ι-基]哌啶-ι-羧酸叔丁酯如下制备将4-溴-2H-吡唑-3-甲醛(3g)，碳酸钾(3. 32g)和4_甲基磺酰基氧基哌啶羧 酸叔丁酯(6. 23g)于乙腈(150ml)中的溶液在回流下搅拌过夜。过滤除去所得沉淀物并浓 缩滤液，通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为0 20%乙酸乙酯/石油醚)。蒸干溶剂， 得到4- (4-溴-3-甲酰基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4. IOg)，其为澄清无色油状 物，所述油状物当静置时结晶。NMR 光谱(CDCU 1. 48 (s,9H)，1. 92 (dd, 1H)，1. 96 (dd, 1H)， 2. 10-2. 18 (m, 2H)，2. 81-2. 97 (m, 2H)，4. 27 (宽单峰，2H)，4. 28-4. 38 (m, 1H)，7. 543 (s, 1H)， 9. 96 (s，1H)质谱M+H+360。将3-(l，3-苯并噁唑-2-基)-5_(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-胺(0. 3g),4-(4-溴-3-甲酰基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0. 362g)，碳酸钾(0. 335g)和四(三苯基膦)钯(0. 093g)于脱气的乙腈(50mL)中的悬浮 液在回流下搅拌过夜。将所得悬浮液冷却至室温，过滤，用二氯甲烷(3X20ml)洗涤并浓缩 滤液，粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用5 90 %乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸 干，得到4- [4- [6-氨基-5- (1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-甲酰基-吡唑-1-基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 370g)，其为固体。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 44 (s,9H)，1. 87 (dd, 1H)，
1.92 (dd, 1H)，2. 09-2. 18 (m, 2H)，2. 97 (宽单峰，2H)，4. 04-4. 16 (m, 2H)，4. 52-4. 61 (m, 1H)， 7. 41-7. 49 (m, 2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 82 (宽单峰，2H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 48 (s, 1H)，8. 56 (d, 1H) ,8. 65 (d, 1H) ,9. 99 (s, 1H)质谱M+H+489。在-10°C和氮气下历时1分钟将甲基溴化镁(1. 287ml，浓度为1. 4M的甲苯溶液) 逐份加到搅拌的4-[4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-甲酰基-吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.44g)于四氢呋喃(IOml)中的溶液中。将所得溶液在 室温搅拌1小时。在搅拌下历时1小时将反应混合物升温至室温，用饱和氯化铵水溶液 淬灭，并用二氯甲烷(2X50ml)萃取。合并的有机相用水(2X10ml)洗涤，用硫酸镁干燥 并浓缩，得到粗产物，其为深橙色油状物，所述油状物当静置时固化。产物通过快速硅胶 色谱进行纯化(用30 100%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[6_氨 基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-(l-羟基乙基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧 酸叔丁酯(0. 120g)，其为固体。NMR 光谱(DMSOd6) 1. 42 (d, 3H)，1. 43 (s,9H)，1. 79 (dd, 1H)，1. 85 (dd, 1H), 2. 01-2. 08 (m，2H)，2. 93 (宽单峰，2H)，4· 06 (宽单峰，2H)，4· 28-4. 38 (m, 1H)，4. 77-4. 87 (m, 1H)，5. 22 (d, 1H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 64 (宽单峰，2H)，7. 77 (dd, 1H)， 7. 84 (dd, 1H)，8. 10 (s, 1H)，8. 51 (d, 1H)，8. 56 (d, 1H)质谱M+H+505。实施例61[4- [6-氨基-5- (1，3-苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]_2_ (哌啶_4_基)吡 唑-3-基]甲醇
259[2376]将N-[3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(250!^)，4-(4-溴-5-(羟基 甲基)吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(131mg)，二 (三苯基膦)二氯化钯(12. 73mg)和 氟化铯(165mg)在微波瓶中称重并密封。加入甲醇(3ml)并将氩气在所得悬浮液中鼓泡5 分钟。在微波中将所得混合物在120°C加热20分钟。过滤除去不溶物并浓缩滤液。加入 氯化氢(浓度为5N的异丙醇溶液)(1. 814ml)并将混合物在回流下加热2小时。过滤收集 所得沉淀物，用异丙醇洗涤。将固体吸收于氨(7N)/甲醇(2mL)和硅藻土中。粗产物通过 快速硅胶色谱进行纯化(用5 10% [氨(7N)/甲醇]/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得 到[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-2-(哌啶-4-基)吡唑-3-基] 甲醇(60mg)。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 80-1. 89 (m, 2H)，1. 93 (dd, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，2. 25 (宽单 峰，1H), 2. 57-2. 67 (m, 2H), 3. 03-3. 11 (m，2H)，4· 37-4. 46 (m, 1H), 4. 56(d，2H)，5· 46 (t, 1H)，
7.41-7. 48 (m, 2H)，7. 70 (宽单峰，2H)，7. 71 (s，1H)，7. 79 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 35 (d, 1H)，8. 36 (d, 1H)。质谱M+H+391 ；用作原料的N-[3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯如下制备 将N，N-二甲基吡啶-4-胺(42. Img)加到3_ (1，3_苯并噁唑_2_基)_5_溴-吡 啶-2-胺(500mg)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.069g)于DMF (5ml)中的悬浮液中。将所得混 合物在25°C搅拌48小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)淬灭。过滤收集所得 沉淀物，用水洗涤并干燥。将粗产物吸收于乙酸乙酯中并通过硅胶垫进行过滤。浓缩所得滤 液，得到N- [3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5-溴吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔 丁酯(7IOmg)，其为棕色固体。NMR 光谱(CDC1J 1. 32 (s，18H)，7. 37-7. 44 (m，2H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 80 (dd, 1H)，8. 70 (d, 1H)，8. 81 (d, 1H)质谱M+H+491。将N-[3-(l，3-苯并噁唑_2_基)_5_溴吡啶_2_基]_N_叔丁氧基羰基-氨基甲 酸叔丁酯(4. 78g)，乙酸钾(2. 97g), PdCl2 (dppf) (0. 394g)和 4，4，5，5-四甲基-2-(4，4， 5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2. 72g)悬 浮于二氧杂环己烷(45ml)中。混合物在25°C用氮气脱气。将所得悬浮液在80°C和氮气 下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯(45ml)稀释。过滤除去不溶物并浓缩滤液。黑 色油状物在石油醚(90ml)中用超声波处理10分钟。过滤收集固体，用石油醚洗涤并干 燥，得到粗N-[3-(l，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(5. 10g)，其为米色固体。厘E 光谱(CDC1J 1. 29 (s，18H)，1. 40 (s, 12H) ,7. 34-7. 44 (m，2H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 80 (dd, 1H)，
8.97 (d, 1H) ,9. 03 (d, 1H)。实施例62使用与实施例61中所述相似的方法，除非另有说明，使用合适的反应试剂，得到 表XXV中所述的化合物。[2382]表XXV [2386][1]化合物[1]使用下列方法来制备对N-[3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4，4， 5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲 酸叔丁酯(29 Img), 4-(4-溴-3-氰基吡唑基)哌啶羧酸叔丁酯(150mg)，三(二 亚苄基丙酮)二钯(19. 33mg)，二环己基-[2-(2，6_ 二甲氧基苯基)苯基]膦(17. 34mg) 和磷酸钾(0.084g)于二氧杂环己烷(5ml)和水(150 μ 1)的混合物中的混合物进行脱气。 将所得悬浮液搅拌并在120°C和氩气下加热3小时。将混合物冷却至室温后，浓缩溶剂，加 入乙酸乙酯(80ml)和水(20ml)。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗 产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用20 75%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得 到4-[4-[5-(1，3-苯并噁唑-2-基)-6-( 二(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基]-3-氰 基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(251mg)，其为淡粉色泡沫状物。所得产物上的 N-叔丁氧基羰基使用就实施例61所述的方法来除去。产物给出下列表征数据:NMR光谱 (DMSOd6) 1. 82 (dd, 1H)，1. 87 (dd, 1H)，2. 01-2. 09 (m, 2H)，2. 58-2. 67 (m, 2H)，3. 04-3. 12 (m, 2H)，4. 34-4. 42 (m, 1H)，7. 43-7. 52 (m, 2H)，7. 81 (dd, 1H)，7. 87 (dd, 1H)，7. 92 (宽单峰，2H)， 8. 58(s，2H)，8. 51(s，lH) ；Jlj^M+tTSSe 用作原料的4-(4-溴-3-氰基吡唑基)哌啶羧酸叔丁酯如下制备将4-溴-2H-吡唑_3_甲腈(500mg)，碳酸钾(522mg)和4-甲基磺酰基氧基哌 啶-1-羧酸叔丁酯(975mg)于乙腈(15ml)中的溶液在90°C搅拌过夜。将混合物浓缩，将 剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过快速硅胶 色谱进行纯化(用10 50%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。蒸干溶剂，得到4-(4-溴-3-氰 基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(627mg)。产物给出下列表征数据NMR光谱: (DMSOd6) 1. 41 (s，9H)，1. 74 (dd, 1H)，1. 78 (dd, 1H)，1. 98-2. 08 (m, 2H)，2. 90 (宽单峰，2H)， 3. 95-4. 11 (m，2H)，4. 46-4. 57 (m，1H)，8. 45 (s，1H)。[2]化合物[2]按就化合物[1]所述的方法来制备。NMR光谱(DMSOdJ 1. 80 (dd, 1H)，1. 85 (dd, 1H)，1. 98-2. 06 (m, 2H)，2. 56-2. 64 (m, 2H) , 2. 91 (s, 3H) , 3. 03 (s,3H)， 3. 03-3. 09 (m, 2H)，4. 18-4. 28 (m, 1H)，7. 40-2. 49 (m, 2H)，7. 68 (宽单峰，2H)，7. 79 (dd, 1H)， 7. 84 (dd, 1H) ,8. 30 (s, 1H) ,8. 34 (d, 1H) ,8. 35 (d, 1H)质谱M+H+432。用作原料的4-[4_溴-3_( 二甲基氨甲酰基)吡唑-1-基]哌啶羧酸叔丁酯 如下制备将二(咪唑-1-基)甲酮(1910mg)逐份加到4_溴-IH-吡唑_3_羧酸(900mg) 于DCM(18ml)中的悬浮液中。2小时后，逐份加入2M 二甲胺/THF (9. 42ml)，并将混合物搅 拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱柱(5 微米硅胶，30mm直径，150mm长度)，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作 为洗脱剂。蒸干馏分，得到4-溴-N，N-二甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺(471mg)，其为固体。 NMR 光谱(DMSOd6) 2. 95 (s，3H)，2. 98 (s，3H)，7. 99 (s，1H)质谱M+H+220。将4-溴-N，N- 二甲基_1Η_吡唑_3_甲酰胺(450mg)，碳酸钾(456mg)和4_ (甲 基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg)于乙腈(13mL)中的溶液在90°C搅拌过夜。 将混合物浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗 产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用50 90%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干， 得到4-[4_溴_3-( 二甲基氨甲酰基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(340mg)。匪S光谱(DMSOdJ 1. 41 (s，9H)，1. 73 (dd, 1H)，1. 78 (dd, 1H)，1. 96-1. 05 (m, 2H)，2. 89 (宽单峰， 2H)，2. 95 (s，3H)，2. 87 (s, 3H)，3. 92-4. 10 (m, 2H)，4. 33-4. 44 (m, 1H)，8. 15 (s, 1H)质谱: M+H+401-403[3]化合物[3]按就化合物[1]所述的方法来制备。产物给出下列表征数据 NMR 光谱(DMSOcL) 1. 72 (dd, 1H)，1. 78 (dd, 1H)，1. 91-2. 00 (m, 2H)，2. 12 (宽单峰，1H)， 2. 53-2. 61 (m, 2H)，2. 65 (s,6H)，2. 99-3. 08 (m, 2H)，3. 97-4. 05 (m, 1H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)， 7. 62 (宽单峰，2H)，7. 81 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，7. 93 (s, 1H)，8. 41 (d, 1H)，8. 43 (d, 1H)；」重 谱M+H+404。用作原料的4-(4-溴-3- 二甲基氨基-吡唑基)哌啶羧酸叔丁酯如下制 备在0°C历时30分钟将Br2 (6. 49ml)于冰乙酸(12ml)中的溶液加到搅拌的IH-吡 唑-3-胺(5.26g)于冰乙酸(12ml)中的溶液中。加完后，加入四氯化碳(6ml)，并将所得 混合物在25°C搅拌1小时。过滤沉淀物，用四氯化碳洗涤，将所得固体悬浮于乙酸乙酯中， 加入饱和碳酸氢钠水溶液直到中性，反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到深黑色-棕色固体。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用 10 60%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-溴-IH-吡唑-3-胺氢溴酸盐 (6. 17g) ；MR 光谱(DMS0d6+TFAd) 8. 13 (s, 1H)质谱M+H+162_164。在23°C将37%甲醛水溶液(1. 453ml)加到搅拌的4_溴-IH-吡唑_3_胺氢溴酸 盐(1.58g)于甲醇(50ml)和水(5ml)中的溶液中。加完后，出现沉淀物。将所得悬浮液在 23°C搅拌15分钟，并逐份加入氰基硼氢化钠(0.613g)。将溶液在25°C搅拌1小时，用二 氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物 通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 25%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到 4-溴-N，N- 二甲基-IH-吡唑-3-胺(0. 670g)，其为澄清黄色油状物，所述油状物当静置时 结晶。MR 光谱(DMSOd6) 2. 75 (s,6H)，7. 75 (s, 1H)质谱M+H+190_192。在氩气下将氢化钠(0. 498g，60%矿物油分散液)加到搅拌的4_溴_N，N- 二甲 基-IH-吡唑-3-胺(1.97g)于DMF(20ml)中的溶液中。将所得混合物在23°C搅拌30分 钟。加入4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3. 19g)于DMF(IOml)中的溶液，并将 反应混合物在95°C搅拌5小时，然后在23°C过夜。蒸发DMF，将剩余物吸收于二氯甲烷中， 用H2O和饱和NaCl洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。剩余物通过快速硅胶色 谱进行纯化(用0 30%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。蒸发溶剂，得到4-(4-溴-3- 二甲基 氨基-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.700g)，其为澄清无色油状物，所述油状物当 静置时结晶。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 40 (s,9H)，1. 65 (d, 1H)，1. 71 (d, 1H)，1. 89-1. 87 (m, 2H)， 2. 74 (s，6H)，2. 85 (宽单峰，2H)，3. 93-4. 06 (m, 2H)，4. 09-4. 17 (m, 1H)，7. 82 (s, 1H)质谱: M+H+373-375。[4]化合物[4]按就化合物[1]所述的方法来制备。产物给出下列表征数据_ 光谱(DMSOdJ 1. 84 (dd, 1H)，1. 89 (dd, 1H)，1. 99-2. 07 (m, 2H)，2. 55-2. 66 (m, 2H)，2. 75 (d, 3H)，3. 03-3. 12 (m, 2H)，4. 19-4. 29 (m, 1H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 69 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H), 7. 84 (dd, 1H) ,8. 04 (q, 1H)，8· 20 (s, 1H)，8· 44 (d, 1H)，8· 59 (d, 1Η)质谱Μ+Η+418。用作原料的4-[4-溴-3_(甲基氨甲酰基)吡唑基]哌啶羧酸叔丁酯如下制备将4-溴-IH-吡唑-3-羧酸(815mg)悬浮于亚硫酰氯(9749 μ 1)中并在90°C 加热3小时。将混合物浓缩。将剩余物真空干燥，悬浮于THF(Iml)中。加入2M甲胺/ THF (12. 84ml)。将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC进行纯化，其 中使用Waters X Bridge反相色谱柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)，极性降低的水 (含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。蒸干馏分，得到4-溴-N-甲基-IH-吡 唑-3-甲酰胺(579mg)，其为固体匪R 光谱(DMSOdJ 2. 72 (d，3H)，8. 02 (s，1H)，8. 09 (q， 1H)质谱M+H+206。将4-溴-N-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺(550mg)，碳酸钾(579mg)和4-甲基磺 酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(IOSlmg)于乙腈(20mL)中的溶液在90°C搅拌过夜。将混 合物浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物 通过快速硅胶色谱进行纯化(用40 70%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到 4-[4_溴-3-(甲基氨甲酰基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(436mg)，其为灰白固 体。产物给出下列表征数据匪R 光谱(DMSOdJ 1. 42(s，9H)，1. 79 (dd，1H)，1. 84 (dd，1H)，
1.97-2. 05 (m, 2H)，2. 71 (d，3H)，2. 91 (宽单峰，2H)，3. 97-4. 13 (m, 2H)，4. 33-4. 43 (m, 1H)， 8. 05 (q, m) ,8. 15 (s, 1H)质谱M+H+386_388。[5]化合物[5]按就化合物[1]所述的方法来制备。产物给出下列表征数据 NMR 光谱(DMSOdJ 1. 83 (dd, 1H)，1. 89 (dd, 1H)，1. 99-2. 07 (m, 2H)，2. 27 (宽单峰，1H)，
2.56-2. 65 (m, 2H)，3. 03-3. 11 (m, 2H)，4. 20-4. 29 (m, 1H)，7. 26 (宽单峰，1H)，7. 40-7. 49 (m, 3H)，7. 78 (宽单峰，2H)，7. 80 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 20 (s, 1H)，8. 45 (d, 1H)，8. 59 (d, 1H)； 质谱M+H+404。用作原料的4-[4_溴-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]哌啶羧酸叔丁酯如下制 备将4-溴-IH-吡唑-3-羧酸(815mg)悬浮于亚硫酰氯(9749 μ 1)中并在90°C加热3 小时。将混合物浓缩。将剩余物真空干燥，悬浮于THF (Iml)中。加入2M氨/THF (12. 8ml)。 将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色谱柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)，极性降低的水(含有0. 2%碳酸 铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂。蒸干馏分，得到4-溴-IH-吡唑-3-甲酰胺(452mg)，其 为白色固体。NMR光谱(DMSOd6) 7. 34 (宽单峰，1H)，7. 48 (宽单峰，1H)，8. 00 (s, 1H)质谱 M+H+190。将4-溴-IH-吡唑-3-甲酰胺(673mg)，碳酸钾(636mg)和4_甲基磺酰基氧基哌 啶-1-羧酸叔丁酯(1187mg)于乙腈(20ml)中的溶液在90°C搅拌过夜。将混合物浓缩，将 剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过快速硅胶色 谱进行纯化(用55 100 %乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4- (4-溴-3-氨甲 酰基-吡唑-1-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯(489mg)，其为固体。NMR光谱(DMSOdJ 1.41 (s， 9H)，1. 78 (dd, 1H)，1. 83 (dd, 1H)，1. 96-2. 04 (m, 2H)，2. 90 (宽单峰，2H)，4. 03 (m, 2H)， 4. 33-4. 41 (m, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 44 (s, 1H)，8. 14 (s, 1H)。[6]化合物[6]按就化合物[1]所述的方法来制备。产物给出下列表征数据 NMR 光谱(CDC1J 2. 02-2. 25 (m, 6H)，3. 16-3. 26 (m, 2H)，4. 09-4. 21 (m, 1H)，4. 80 (s, 2H)，6.90 (宽单峰，2H)，7. 09 (dd, 1H)，7. 31 (ddd, 1H)，7. 39 (d, 1H)，7. 61 (s，1H)，8. 38 (d, 1H)， 8. 44(d，lH)质谱M+H+409。用作原料的N-叔丁氧基羰基-N-[3_(4-氟_1，3_苯并噁唑_2_基)_5_(4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯如下制备在25 °C和氮气下将N，N- 二甲基吡啶_4_胺(0. 190g)力卩到搅拌的 5-溴-3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(2.4g)和碳酸二叔丁酯(4. 83g)于 DMF(50ml)中的悬浮液中。将所得悬浮液在25°C搅拌45小时。减压蒸发DMF。将混合物 吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 2%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。 将溶剂蒸干，得到N-[5-溴-3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基 羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.54g，89% )，其为浅橙色固体。NMR光谱(CDCL) 1.36 (s，18H)，
7.12 (dd, 1H), 7. 38 (ddd, 1H)，7. 42 (d, 1H) ,8. 72 (d, 1H) ,8. 85 (d, 1H)质谱M+H+508_510。在氩气下历时10 分钟将 PdCl2dppf (0. 278g)，乙酸钾(2. 095ml)和 4，4，5， 5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2_ 二氧杂硼 杂环戊烷(1.923g)加到搅拌的脱气的N-[5-溴-3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡 啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.5g)于二氧杂环己烷(30ml)中的溶液 中。将所得混合物在80°C搅拌3小时。对盐进行过滤。将混合物减压蒸发。粗产物通过 快速硅胶色谱进行纯化(用30 40%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到N-叔 丁氧基羰基-N_[3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3. 26g)，其为浅橙色固体。NMR光 if (CDC1J 1. 33 (S，18H)，1. 39 (s, 12H) ,7. 10 (dd, 1H)，7. 34 (ddd, 1H)，7. 42 (d, 1H) ,8. 99 (d, 1H)，9. 08 (d, 1H)质谱M-(Boc+ 频哪醇)+H+374。[7]化合物[7]按就化合物[1]所述的方法来制备。产物给出下列表征数 据:MR 光谱(DMSOd6) 1. 78 (dd, 1H)，1. 84 (dd, 1H)，1. 95-2. 02 (m, 2H)，2. 10 (宽单峰， 1H) ,2. 55-2. 63(m，2H)，3· 01-3. 09 (m，2H)，3. 40(s，3H)，4· 13-4. 23 (m, 1H) ,4. 40(s，2H)，
7.32 (dd, 1H)，7. 46 (ddd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)，7. 66 (d, 1H)，8. 19 (s, 1H)，8. 46 (d, 1H)，
8.50 (d, 1H)质谱M+H+423。「81 NMR 光谱(DMSOdJ 1. 81 (dd, 1H)，1. 86 (dd, 1H)，1. 99-2. 06 (m, 2H)， 2. 57-2. 65 (m，2H) ,2. 92(s，3H) ,3. 04(s,3H) ,3. 04-3. 10(m，2H) ,4. 20-4. 28 (m, 1H)，
7.33 (dd, 1H)，7. 48 (ddd, 1H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 68 (d, 1H)，8. 31 (s，1H)，8. 36 (d, 1H)，
8.37(d，lH)质谱M+H+450。「91NMR 光谱1. 97 (dd, 1H)，2. 02 (dd, 1H)，2. 08-2. 16 (m, 2H)，2. 81-2. 90 (m, 2H)，3. 21-3. 28 (m, 2H)，4. 28-4. 36 (m, 1H)，4. 51 (s，2H)，5. 29 (宽单峰，1H)，7. 60 (dd, 1H)， 7. 71 (宽单峰，2H)，7. 93 (d, 1H)，8. 14 (d, 1H)，8. 17 (s, 1H)，8. 59 (s, 2H)质谱M+H+416。用作原料的N-叔丁氧基羰基-N- [3- (4-氰基_1，3_苯并噁唑_2_基)_5_ (4，4，5， 5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯如下制备在25°C和氮气下将N，N-二甲基吡啶-4-胺(0. 147g)加到搅拌的5_溴_3_ (4_氰 基-1，3-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-胺(1.9g)和一缩二碳酸二叔丁酯(3.55g)于 DMF(50ml)中的悬浮液中。将所得悬浮液在25°C搅拌45小时。减压蒸发DMF。将混合物吸 附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用0 2%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。将溶
265剂蒸干，得到N-[5-溴-3-(4-氰基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰 基-氨基甲酸叔丁酯(2. 67g)，其为淡黄色固体。NMR光谱(CDCl3) 1. 42 (s, 18H)，7. 51 (dd, 1H), 7. 74 (dd, 1H)，7. 86 (dd, 1H) ,8. 77 (d, 1H) ,8. 87 (d, 1H)质谱M(_Boc)+H+417。历时10 分钟将 PdCl2dppf(0. 208g)，乙酸钾(1. 564g)和 4，4，5，5_ 四甲基 _2_ (4， 4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷(1. 436g)加 到搅拌的脱气的N- [5-溴-3- (4-氰基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基羰 基-氨基甲酸叔丁酯(2. 65g)于二氧杂环己烷(30ml)中的溶液中。将所得混合物在80°C和 氩气下搅拌3小时。对盐进行过滤。将混合物减压蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化 (用20 40%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到N-叔丁氧基羰基N-[3-(4-氰 基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡 啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2. 60g)，其为浅米色固体。MKi^(⑶Cl3) 1.39 (s，18H)，
1.40 (s，12H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 71 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，9. 03 (d, 1H)，9. 09 (d, 1H)质谱: M(-Boc-频哪醇)+H+380。「101 NMR 光谱(DMSOdJ 1. 79 (dd, 1H)，1. 84 (dd, 1H)，1. 94-2. 04 (m, 2H)，
2.55-2. 64 (m, 2H)，3. 01-3. 10 (m, 2H)，3. 41 (s, 3H)，4. 13-4. 23 (m, 1H)，4. 41 (s, 2H)，
7.60 (dd, 1H)，7. 70 (宽单峰，2H)，7. 93 (d, 1H)，8. 16 (d, 1H)，8. 20 (s, 1H)，8. 50 (d, 1H)，
8.53 (d, 1H)质谱M+tf430。「11] NMR 光谱1. 74-1. 83(m，2H)，1. 89 (dd, 1H)，1. 94 (dd, 1H)，2. 40(s，3H)， 2. 58-2. 68 (m, 2H)，3. 01-3. 10 (m, 2H)，4. 18-4. 29 (m, 1H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 71 (宽单峰，2H)，
7.93 (d, 1H) ,8. 16 (d, 1H) ,8. 24 (d, 1H) ,8. 35 (d, 1H)质谱M+H+400。「121NMR 光谱(DMSOdJ 1. 43 (d, 3H)，1. 77 (dd, 1H)，1. 82 (dd, 1H)，1. 94-2. 01 (m, 2H)，2. 55-2. 62 (m, 2H)，3. 01-3. 08 (m, 2H)，4. 11-4. 20 (m, 1H)，4. 78-4. 86 (m, 1H)，5. 24 (d, 1H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 69 (宽单峰，2H)，7. 93 (d, 1H)，8. 06 (s, 1H)，8. 14 (d, 1H)，8. 58 (d, 1H)，
8.60(d，lH)质谱僅+矿430。「131NMR 光谱(DMSOdJ 1. 80 (dd, 1H)，1. 85 (dd, 1H)，1. 95-2. 02 (m，2H)，2. 10 (宽 单峰，1H)，2. 56-2. 63 (m, 2H)，3. 02-3. 10 (m, 2H)，3. 43 (s, 3H)，4. 01 (s,3H)，4. 13-4. 21 (m, 1H)，4. 48 (d, 2H) 5. 22 (t, 1H)，7. 08 (d, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)， 8. 13 (s，1H) ,8. 49 (d, 1H) ,8. 52 (d, 1H)质谱M+H+421。用作原料的N-叔丁氧基羰基-N-[3- (7-甲氧基_1，3_苯并噁唑_2_基)_5_ (4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯如下制备在氮气下将N，N-二甲基吡啶-4-胺(0. 153g)加到搅拌的5_溴-3_(7_甲氧基_1， 3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(2g)和一缩二碳酸二叔丁酯(3. 88g)于DMF(20ml)中 的悬浮液中。反应不完全，在25°C再加入一缩二碳酸二叔丁酯(3.88g)和N，N-二甲基吡 啶-4-胺(0. 153g)，并将反应混合物在25°C搅拌16小时。将所得悬浮液在25°C搅拌总计90 小时。反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(10X50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩， 得到浅橙色油状物。该产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用5 20%乙酸乙酯/石油醚洗 脱)。将溶剂蒸干，得到N- [5-溴-3- (7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-叔 丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2. lg，64.6%)，其为白色固体。NMR光谱(DMSOdfi)L 34 (s， 18H)，4. 06 (s，3H)，6. 93 (d, 1H)，7. 30 (dd, 1H)，7. 40 (d, 1H)，8. 70 (d, 1H)，8. 82 (d, 1H)质谱[2422]历时10 分钟将 PdCl2dppf(0. 201g)，乙酸钾(1. 514g)和 4，4，5，5_ 四甲基 _2_ (4， 4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1. 39g)加到 搅拌的脱气的N-[5-溴-3-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-叔丁氧基 羰基-氨基甲酸叔丁酯(2. 59g)于二氧杂环己烷(30ml)中的溶液中。在氩气下将所得混合 物在80°C搅拌3小时。将混合物过滤并减压蒸发滤液。剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化 (用20 80%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到N-叔丁氧基羰基-N-[3-(7-甲 氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡 啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.89g)，其为固体。NMR 光谱(CDCl3) 1. 30 (s, 18H)，1. 39 (s, 12H)，4. 08 (s，3H)，6. 90 (d, 1H)，7. 28 (dd, 1H)，7. 40 (d, 1H)，8. 96 (d, 1H)，9. 02 (d, 1H)质谱 M(-Boc-频哪醇)+H+386。「141NMR 光谱(DMSOdJ 1. 79 (dd, 1H)，1. 84 (dd, 1H)，1. 95-2. 02 (m，2H)，2. 10 (宽 单峰，1H)，2. 55-2. 63 (m, 2H)，3. 01-3. 10 (m, 2H)，3. 43 (s, 3H)，4. 01 (s，3H)，4. 14-4. 22 (m, 1H)，4. 39 (s，2H) 7. 08 (dd, 1H)，7. 34 (dd, 1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)，8. 19 (s, 1H)， 8. 43 (d, 1H) ,8. 49 (d, 1H)质谱M+H+435。「151NMR 光谱(DMSOdJ 1. 74-1. 84 (m, 2H)，1. 89 (dd, 1H)，1. 94 (dd, 1H)，2. 06 (宽 单峰，1H) ,2. 36(s，3H)，2· 58-2. 67 (m，2H)，3. 01-3. 10 (m, 2H), 4. 02(s，3H)，4· 18-4. 27 (m, 1H)，7. 08 (d, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 40 (dd, 1H)，7. 62 (宽单峰，2H)，7. 64 (s, 1H)，8. 17 (d, 1H)， 8. 27 (d, 1H)质谱M+H+405。实施例631-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲基氨基甲基) 吡唑-ι-基]哌啶-ι-基]乙酮 历时5分钟将1- (1-乙酰基哌啶-4-基)_4_ (6-氨基_5_ (1，3_苯并噁唑_2_基) 吡啶-3-基)-IH-吡唑-3-甲醛(132mg)于MeOH/二氯甲烷(1 1)中的溶液(已冷却至 O0C )加到搅拌的甲胺(0. 153ml,0.31mmol)于二氯甲烷(6ml)和甲醇(6ml)中的溶液中。 将所得溶液在0°C搅拌20分钟。在0°C将三乙酰氧基硼氢化钠(78mg)加到混合物中并在 0°C搅拌5小时。蒸发混合物。加入饱和碳酸氢钠溶液，且混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸镁 干燥，过滤并减压蒸发。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge 反相色谱柱(5微米硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙 腈的混合物作为洗脱剂。蒸干馏分，用热乙腈研磨，过滤并减压干燥，得到1-[4-[4-[6_氨 基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-(甲基氨基甲基)吡唑-1-基]哌啶-1-基] 乙酮(23mg)，其为固体。MR 光谱(CDCl3) 1. 86~2. ll(m，2H)，2. 15(s，3H)，2. 13-2. 24(m,
Nk ^NH
2671H)，2. 24-2. 33 (m, 1H)，2. 60 (s,3H)，2. 73-2. 84 (m, 1H)，3. 21-3. 32 (m, 1H)，3. 96 (s,2H)， 3. 97-4. 06 (m, 1H)，4. 31-4. 42 (m, 1H)，4. 70-4. 85 (m, 1H)，6. 97 (宽单峰，2H)，7. 32-7. 41 (m, 2H)，7. 54 (s，1H)，7. 57 (dd, 1H)，7. 73 (dd, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 42 (s, 1H)质谱M+H+446 ；用作原料的1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基) 吡啶-3-基]吡唑-3-甲醛如下制备在25 °C将氯化氢于丙-2-醇中的溶液(2047μ 1，8. 19mmol)加到4-[4_[6_氨 基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-甲酰基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁 酯(200mg)中。将所得混合物在25°C搅拌2小时。过滤固体并用异丙醇洗涤，得到4_[6_氨 基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-1-(哌啶-4-基)吡唑-3-甲醛盐酸盐(170mg)。在0°C将三乙胺溶液(0. 171ml)加到4_[6_氨基_5_(1，3_苯并噁唑_2_基)吡 啶-3-基]-1-(哌啶-4-基)吡唑-3-甲醛盐酸盐(174mg)于CH2Cl2 (IOml)中的溶液中。 将所得溶液在0°C搅拌10分钟。在0°C向混合物中加入乙酰氯(0. 032ml)，然后将混合物 在25°C搅拌40分钟。将混合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用 1 4%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[6_氨 基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-3-甲醛(148mg)，其为浅米色泡沫状 物。NMR 光谱(CDCU 2. 02-2. 15 (m, 2H)，2. 17 (s, 3H)，2. 23-2. 38 (m, 2H)，2. 78-2. 88 (m, 1H)， 3. 25-3. 36 (m, 1H)，3. 99-4. 10 (m, 1H)，4. 43-4. 55 (m, 1H)，4. 76-4. 87 (m, 1H)，6. 92 (宽单峰， 2H)，7. 34-7. 41 (m, 2H)，7. 59 (dd, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 74 (dd, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 64 (d, 1H)， 10. 09(s，lH)质谱M+H+431。实施例642-[2-氨基-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_3_基]_1，3_苯并噁 唑-7-甲腈[2434] 在25°C将4-[4-[6_氨基-5-(7_氰基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(56mg)溶解于三氟乙酸(1955 μ 1)中，并将混合物搅拌2 小时。浓缩后，将剩余物溶解于7Ν氨/甲醇中并浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(900μ 1) 和二氯甲烷(900 μ 1)中，加入37%甲醛水溶液(10. 3 μ 1)并将混合物搅拌10分钟。加入 三乙酰氧基硼氢化钠(29. 3mg)并将混合物搅拌1小时。加入7N氨/甲醇(Iml)，并将混 合物吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用3 12% [氨(7N)/甲醇]/ 二氯甲烷洗脱)。浓缩后，将剩余物在甲醇中研磨。得到固体2-[2_氨基-5-[l-(l-甲基 哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-甲腈(25. OOmg)。NMR光谱 (DMSOd6) 1. 95-2. 11 (m，6H)，2. 22(s，3H)，2· 84-2. 92(m，2H)，4· 09-4. 20 (m, 1H)，7. 60 (dd, 1H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 92 (s, 1H)，7. 94 (dd, 1H)，8. 20 (dd, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 38 (d, 1H)，8. 57 (d, 1H)质谱M+H+400。用作原料的4-[4-[6-氨基_5-(7_氰基-1,3-苯并噁唑_2_基)吡啶_3_基]吡 唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备将2-氨基吡啶-3-甲醛(300mg)和3_氨基_2_羟基-苯甲腈(330mg)于甲 醇(IOml)中的混合物在50°C搅拌过夜。将所得悬浮液浓缩至干，得到2-(2_氨基吡 啶-3-基)-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-7-甲腈(585mg)，其为淡棕色固体，所述固体无需进
一步纯化即使用。将2-(2-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-7-甲腈(585mg)和二氧 化锰(4269mg)于二氯甲烷(50ml)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤，并蒸 发滤液。剩余物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用WatersX-Terra反相色谱柱(5微米 硅胶，19mm直径，IOOmm长度)，极性降低的水(含有0. 2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗 脱剂。蒸干馏分，得到2-(2_氨基吡啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-7-甲腈(59.0mg)，其为淡 掠饩固体。匪R光谱(DMS0dK)6. 82 (dd, 1H)，7. 59 (dd, 1H)，7. 67 (宽单峰，2H)，7. 93 (dd, 1H)， 8. 18 (dd, 1H)，8. 28 (dd, 1H)，8. 32 (dd, 1H)质谱M+H+237。将1-溴吡咯烷-2，5-二酮(44. 5mg)和2_(2_氨基吡啶_3_基)_1，3_苯并噁 唑-7-甲腈(59mg)于四氢呋喃(5ml)中的混合物在室温搅拌1小时。反应不完全，在室温 再加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(44. 5mg)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。过滤收集 所得沉淀物，用乙腈(2X2ml)洗涤并干燥至恒重，得到2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-1， 3_苯并噁唑-7-甲腈(70. Omg)，其为淡棕色固体。NMR光谱(DMSOdJ 7. 61 (dd, 1H)，7. 85 (宽单峰，2H)，7. 96 (dd, 1H)，8. 20 (dd, 1H)，8. 37 (d, 1H)，8. 39 (d, 1H)质谱: M (+CH3CN) +H+356-358。2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)_1，3-苯并噁唑-7-甲腈(70mg)，4_[4_ (4，4，5， 5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 092g), 二(三苯基膦)二氯化钯(3. 90mg)和氟化铯(IOlmg)于甲醇(IOml)中的溶液用氮气吹洗， 并在120°C的微波辐射下搅拌。将粗反应混合物冷却至室温，并吸附在硅胶上，通过快速硅 胶色谱进行纯化(洗脱剂为5 40%乙酸乙酯/石油醚)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[6_氨 基-5-(7-氰基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0. 055g)，其为橙色固体。NMR 光谱(CDCU 1. 49(s，9H)，1. 99-2. 05 (m，2H)，2. 18-2. 25 (m, 2H)，2. 92 (宽单峰，2H)，4. 26-4. 40 (m, 3H)，7. 51 (dd, 1H)，7. 71 (d, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7. 81 (s， 1H)，8· 02 (d, 1H)，8· 36 (s, 1H)，8· 53 (s, 1Η)质谱Μ+Η+486。实施例65[2-[2-氨基-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶_3_基]_1，3_苯并 噁唑-7-基]甲醇 在0 °C历时5分钟将37 %甲醛水溶液(0. 015ml)加到搅拌的[2_[2_氨 基-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-基]甲醇(46mg) 于二氯甲烷(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液中。将所得溶液在0°C搅拌10分钟。在0°C向混 合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30. Omg)并在0°C搅拌1小时。向混合物中加入7N氨/ 甲醇(20ml)并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用4 8% [氨(7N)/ 甲醇]/二氯甲烷洗脱)。蒸干溶剂，产物用乙腈重结晶，得到[2-[2_氨基-5-[l-(l-甲 基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-基]甲醇(37. Omg)，其为 固体。NMR 光谱(CDCL) 2. 05-2. 29 (m, 6H), 2. 36(s，3H)，2. 98-3. 08 (m, 2H), 4. 12-4. 23 (m, 1H)，5. 09 (s，2H)，6. 88 (宽单峰，2H)，7. 37 (dd, 1H)，7. 43 (d, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 67 (s, 1H)，
7.74 (s，1H) ,8. 30 (d, 1H) ,8. 32 (d, 1H)质谱M+H+405。用作原料的[2-[2-氨基-5-[1-(哌啶_4_基)吡唑_4_基]吡啶_3_基]_1， 3-苯并噁唑-7-基]甲醇如下制备将2-氨基吡啶-3-甲醛(650mg)加到搅拌的3_氨基_2_羟基-苯甲酸甲酯 (890mg)于甲醇(IOml)和二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将所得溶液在50°C搅拌10小时。 粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 2%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得 到2- (2-氨基吡啶-3-基)-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(400mg)，其为淡黄色 固体。将二氧化锰(IV) (4629mg)加到该黄色固体(400mg)于二氯甲烷(5ml)和四氢呋喃 (IOml)中的溶液中，将混合物在25°C搅拌15小时。将混合物过滤，将滤液吸附在硅胶上， 并通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱剂为30 50%乙酸乙酯/石油醚)。将溶剂蒸干，得 到2-(2_氨基吡啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-7-羧酸甲酯(345mg)，其为淡黄色固体。_ 光谱(CDC1J4. 06(s，3H)，6· 79 (dd, 1H) ,6. 89 (宽单峰，2H)，7· 43 (dd, 1H)，7. 92 (dd, 1H)，
8.00 (dd, 1H)，8. 26 (dd, 1H)，8. 44 (dd, 1H)质谱M+H+270。历时5分钟将1-溴吡咯烷_2，5- 二酮(233mg)加到搅拌的2_ (2_氨基吡 啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-7-羧酸甲酯(335mg)于四氢呋喃(IOml)中的溶液中。将所得 溶液在25°C搅拌2小时。蒸发溶剂，混合物用水洗涤且用五氧化二磷减压干燥，得到棕色 固体。混合物用氯仿和氨(7N)/甲醇吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化 (用0 2%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到2- (2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-1， 3_苯并噁唑-7-羧酸甲酯(405mg)，其为淡棕色固体。NMR光谱(DMSOd6) 3. 99 (s，3H)， 7. 56 (dd, 1H)，7. 85 (宽单峰，2H)，7. 97 (d, 1H)，8. 12 (d, 1H)，8. 29 (s, 1H)，8. 35 (s, 1H)质 if :Μ+Η+348-350ο在氩气下将二 (三苯基膦)二氯化钯(17. 69mg)加到4_[4_ (4，4，5，5_四甲基_1， 3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg)，2-(2-氨 基-5-溴吡啶-3-基)-1，3_苯并噁唑-7-羧酸甲酯(390mg)和氟化铯(459mg)于脱气的 甲醇(5ml)中的溶液中。在微波中将所得浆液在120°C加热30分钟。将混合物吸附在硅胶 上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 4%甲醇/ 二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干， 得到2-[2_氨基-5-[l-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯 并噁唑-7-羧酸甲酯(365mg)，其为淡黄色固体。NMR光谱(CDCl3) 1. 49 (s,9H)，1. 97 (dd, 1H)，2. 02 (dd, 1H)，2. 16-2. 23 (m, 2H)，2. 84-3. 01 (m, 2H)，4. 06 (s,3H)，4. 19-4. 40 (m, 3H)， 6. 88 (宽单峰，2H)，7. 44 (dd, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 80 (s, 1H)，7. 94 (dd, 1H)，8. 01 (dd, 1H)，8. 40 (d, 1H) ,8. 48 (d, 1H)质谱M+H+519。将氢化铝(III)锂(0. 251ml,浓度为IM的THF溶液)滴加到2_[2_氨 基-5- [1- (1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-羧 酸甲酯(130mg)于THF(5ml)中的溶液中。向混合物中加入7N氨/甲醇(15ml)，将溶液吸 附在硅胶上并蒸发溶剂。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用1 4%甲醇/二氯甲 烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[6_氨基_5-[7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基] 吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(56. Omg)，其为透明黄色固体。NMR光 if (CDC1J 1. 49 (s，9H)，1. 96 (dd, 1H)，2. 00 (dd, 1H)，2. 13-2. 24 (m, 2H)，2. 84-3. 01 (m, 2H)， 4. 17-4. 44 (m, 3H)，5. 09 (s, 2H)，6. 98 (宽单峰，2H)，7. 37 (dd, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，
7.67 (d, 1H), 7. 76 (s，1H) ,8. 28 (d, 1H) ,8. 33 (d, 1H)质谱M+H+491。将7N氯化氢/丙-2-醇(1083 μ 1)加到4-[4_[6_氨基-5_[7_(羟基甲基)_1， 3-苯并噁唑-2-基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(93mg)中。将混合物 在78°C加热1小时。减压蒸发溶剂。在0°C向混合物中加入7N氨的甲醇溶液。将混合物吸 附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用2 10% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷 洗脱)。将溶剂蒸干，得到[2- [2-氨基-5- [1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1， 3_苯并噁唑-7-基]甲醇(46. Omg)，其为淡黄色固体。MR光谱(DMSOd6) 2. 04-2. 17 (m, 2H)，2. 17-2. 28 (m, 2H)，2. 94-3. 08 (m, 2H)，3. 33-3. 39 (m, 2H)，4. 42-4. 51 (m, 1H)，4. 92 (d, 2H)，5. 51 (t，1H)，7. 41 (dd, 1H)，7. 46 (d, 1H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 72 (d, 1H)，7. 99 (s, 1H)，
8.29 (s，1H) ,8. 47 (d, 1H) ,8. 54 (d, 1H)质谱M+H+391。实施例661-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮 在23°C将乙酸(2-氯-2-氧代-乙基)酯(0. 029ml) 一次性加到搅拌的3_(1，3_苯 并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(90mg)和 三乙胺(0. 062ml)于CH2Cl2 (5ml)中的混合物中。将所得混合物在23°C搅拌2小时并浓缩至 干。向剩余物中加入甲醇(20ml)和水(1ml)，然后加入水合氢氧化锂水溶液(0. 334g，2M)。 将所得溶液在23°C搅拌。4小时后，将反应混合物浓缩，粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化 (用0 5% [氨(7N)/甲醇]/ 二氯甲烷洗脱)。蒸干馏分，得到1-[4-[4-[6_氨基-5-(1， 3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2-羟 基-乙酮(42. Omg)，其为固体。MR 光谱(DMSOd6) 1. 77-1. 87 (m, 1H)，1. 88~2. 00 (m, 1H)， 2. 05-2. 14(m，2H) ,2. 79-2. 89 (m, 1H)，3. 11-3. 21 (m, 1H)，3. 41 (s，3H)，3· 78-3. 88 (m, 1H)， 4. 08-4. 21 (m, 2H)，4. 40 (s, 2H)，4. 41-4. 51 (m, 2H)，4. 58 (t, 1H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 66 (宽 单峰，2H)，7. 78 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)质谱: 实施例67使用与实施例66中所述相似的方法，使用合适的酰氯，得到表XXVI中所述的化合 物。表XXVI [1]所用酰氯为乙酸⑶-(2-氯-1-甲基-2-氧代_乙基)酯。产物给出下列表 征数据匪R 光谱(DMSOcU 1. 21 (d, 1. 5H)，1. 23 (d, 1. 5H)，1. 74-1. 87 (m, 1H)，1. 88-2. 00 (m, 1H)，2. 05-2. 17 (m, 2H)，2. 75-2. 89 (m, 1H)，3. 15-3. 26 (m, 1H)，3. 40 (s, 3H)，4. 08-4. 20 (m, 1H)，4. 40 (s，2H)，4. 54 (m, 3H)，4. 90-4. 98 (m, 1H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)， 7. 78 (dd, 1H), 7. 84 (dd, 1H) ,8. 24 (s，1H) ,8. 42 (d, 1H) ,8. 50 (d, 1H)质谱M+H+477。[2]所用酰氯为乙酸⑶-(2-氯-1-甲基-2-氧代-乙基)酯。产物给出 下列表征数据匪R 光谱(DMSOcU 1. 21 (d, 1. 5H)，1. 23 (d, 1. 5H)，1. 74-1. 87 (m, 1H)， 1. 88-1. 99 (m, 1H)，2. 05-2. 16 (m, 2H)，2. 74-2. 87 (m, 1H)，3. 13-3. 26 (m, 1H)，4. 09-4. 20 (m, 1H)，4. 39-4. 53 (m, 3H)，4. 51 (d, 2H)，4. 90-4. 97 (m, 1H)，5. 25 (t, 1H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)， 7. 66 (宽单峰，2H)，7. 77 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 19 (d, 1H)，8. 53 (d, 1H)，8. 55 (d, 1H)；」重 谱M+H+463。实施例682-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺 在25°C和氩气下将2-氯_N_甲基-乙酰胺(0. 027ml)于DMF(Iml)中的溶液加到搅拌的3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [3-(甲氧基甲基)-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基] 吡啶-2-胺(IOOmg)和碳酸钾(68mg)于DMF(5ml)中的混合物中。将所得溶液在75°C加 热过夜。蒸发DMF，剩余物通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters X Bridge反相色 谱柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈 的混合物作为洗脱剂。蒸发馏分，得到2-[4-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡 啶-3-基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]哌啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺(53. Omg)，其为 固体。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 98-2. 06 (m, 2H)，2. 09 (dd, 1H)，2. 14 (dd, 1H)，2. 22-2. 31 (m, 2H)， 2. 64 (d, 3H)，2. 86-2. 93 (m, 2H)，2. 95 (s, 2H)，3. 41 (s,3H)，4. 11-4. 19 (m, 1H)，4. 41 (s，2H)， 7. 41-7. 48 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰，2H)，7. 75 (q, 1H)，7. 78 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 19 (s, 1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)质谱僅+矿476。实施例692-[4-[4-[6_氨基-5-(l，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(羟基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]-N, N- 二甲基-乙酰胺 标题化合物使用与实施例68中所述相似的方法来制备，不同的是使用2-氯-N， N-二甲基乙酰胺而非2-氯-N-甲基乙酰胺。产物给出下列表征数据=NMR光谱: (DMSOd6) 1. 94-2. 11 (m, 4H), 2. 28 (宽单峰，2H)，2. 83 (s，3H)，2. 90-3. 04 (m，2H)，3. 04 (s， 3H)，3. 24 (宽单峰，2H)，4. 07-4. 20 (m, 1H)，4. 50 (d, 2H)，5. 24 (t, 1H)，7. 30-7. 49 (m, 2H)， 7. 65 (宽单峰，2H)，7. 77 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 19 (d, 1H)，8. 53 (d, 1H)，8. 56 (d, 1H)；」重 谱M+H+476。实施例702-[2-氨基-5-[1_(哌啶-4-基)吡唑_4_基]吡啶-3-基]-N-甲基-I，3_苯并 噁唑-7-甲酰胺 将5M氯化氢于异丙醇(0. 773ml)中的溶液加到4-[4_[6_氨基-5_[7_(甲基氨甲 酰基)_1，3-苯并噁唑-2-基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)于 异丙醇(5ml)中的溶液中。将所得溶液在75°C加热2小时。将混合物蒸干，加入二异丙基 乙基胺(1ml)，且混合物用7N氨/甲醇和二氯甲烷吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用2 8% [氨(7N)/甲醇]/二氯甲烷洗脱)。将溶剂蒸干，得到2-[2_氨 基-5-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-N-甲基-1，3-苯并噁唑-7-甲酰胺 (92mg)，其为固体。NMR 光谱(DMSOdc) 1. 81-1. 92 (m, 1H)，1. 94-2. ll(m，3H)，2. 11-2. 20 (m, 1H)，2. 64-2. 72 (m, 1H)，2. 96 (d, 3H)，3. 07-3. 17 (m, 2H)，4. 17-4. 31 (m, 1H)，7. 51 (dd, 1H)，
7.64 (宽单峰，2H)，7. 82 (d, 1H)，7. 92 (s, 1H)，7. 98 (dd, 1H)，8. 25 (s,0. 5H)，8. 31 (s，0· 5H)，
8.43 (q, 1H)，8· 54 (d, 1H)，8· 57 (d, 1H)质谱M+H+418。用作原料的4-[4-[6_氨基-5-[7_(甲基氨甲酰基)_1，3_苯并噁唑_2_基]吡 啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备将3N氢氧化钠水溶液(0.694ml)加到2_[2_氨基_5-[1_(1-叔丁氧基羰基哌 啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(360mg)于甲醇(5ml) 中的溶液中。将所得溶液在50°C加热2小时。将混合物蒸干。加入水(30ml)，并用稀盐酸将 PH调整至5。将所得固体过滤，用水洗涤并减压干燥，得到2-[2_氨基-5-[l-(l-叔丁氧基 羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-羧酸(320mg)，其为黄色固 体。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 46(s，9H)，1. 80 (dd, 1H)，1. 85 (dd, 1H)，2. 00-2. 09 (m，2H)，2. 93 (宽 单峰，2H)，3. 98-4. 12 (m, 2H)，4. 35-4. 44 (m, 1H)，7. 52 (dd, 1H)，7. 63 (宽单峰，2H)，7. 83 (s, 1H), 7. 92 (d, 1H) ,8. 06 (d, 1H) ,8. 27 (s, 1H) ,8. 33 (d, 1H) ,8. 52 (d, 1H)质谱M+H+505。将2M甲胺于甲醇(0.535ml)中的溶液加到2_[2_氨基_5-[1-(1_叔丁氧基羰基 哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-7-羧酸(270mg)和二( 二甲基 氨基)亚甲基-(三唑并[5，4-b]吡啶-3-基)氧鐺六氟磷酸盐(285mg)于DMF (Iml)中的 混合物中。将所得溶液在25°C加热1天。加入2N甲胺于甲醇(0. 535ml)中的溶液，并在密 封的管中将混合物在25°C搅拌3天。将混合物蒸干并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅 胶色谱进行纯化(用20 50%乙酸乙酯/石油醚洗脱)。将溶剂蒸干，得到4-[4-[6_氨 基-5-[7-(甲基氨甲酰基)-1，3-苯并噁唑-2-基]吡啶-3-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸 叔丁酯(2IOmg)，其为淡黄色固体。NMR 光谱(DMSOdJ 1. 43 (s,9H)，1. 80 (dd, 1H)，1. 85 (dd, 1H) ,2. 01-2. ll(m，2H)，2.94(宽单峰，2H)，2. 96 (d，3H)，4. 00-4. 13 (m，2H)，4. 36-4. 46 (m， 1H)，7. 51 (dd, 1H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 82 (dd, 1H)，7. 93 (s, 1H)，7. 98 (dd, 1H)，8. 30 (s, 1H) ,8. 43 (q, 1H)，8· 54 (d, 1H)，8· 57 (d, 1H)质谱M+H+518。实施例711-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]-2-二甲基氨基乙酮 在25 °C将苯并三唑-I-基-[二(二甲基氨基)亚甲基]氧鐺四氟硼酸盐 (115mg)加到搅拌的3-(l，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)_1_(哌啶_4_基) 吡唑-4-基]吡啶-2-胺(121mg)，2-( 二甲基氨基)乙酸(32. 4mg)和4-甲基吗啉 (0. 066ml)于NMP (1.5ml)中的悬浮液中。将混合物在25°C搅拌5小时并通过制备性HPLC进行纯化，其中使用Waters OBD反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)， 流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得 到标题化合物(101mg,69. 0% )。NMR 光谱(DMSOcL) 1. 73-1. 85 (m, 1H)，1. 87-1. 98 (m, 1H)， 2. 04-2. 16 (m, 2H)，2. 21 (s，6H)，2. 72-2. 82 (m, 1H)，3. 08 (d, 1H)，3. 13-3. 22 (m, 2H)，3. 41 (s, 3H)，4. 15-4. 23 (m, 1H)，4. 41 (s, 2H)，4. 41-4. 51 (m, 2H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 66 (宽单峰， 2H), 7. 78 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H) ,8. 23 (s, 1H) ,8. 43 (d, 1H) ,8. 50 (d, 1H)质谱M+H+490。实施例722-[4-[4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]乙醇 在100°C将2-溴乙醇(0. 051ml)加到搅拌的3_ (1，3_苯并噁唑_2_基)_5_[3_ (甲 氧基甲基)-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺(145mg)和碳酸钾(124mg)于 DMF (2ml)中的悬浮液中。将混合物在100°C搅拌15小时。然后反应混合物通过制备性HPLC 进行纯化，其中使用Waters OBD反相色谱柱(C-18，5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)， 流速为40ml/分钟，极性降低的水(含有0.2%碳酸铵)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到 标题化合物(90mg)，其为固体。NMR 光谱(DMSOd6) 1. 92-2. 07 (m, 4H)，2. 10-2. 20 (m，2H)， 2. 44 (t, 2H)，2. 95-3. 03 (m, 2H)，3. 41 (s, 3H)，3. 48-3. 57 (m, 2H)，4. 07-4. 17 (m, 1H)，4. 40 (s, 2H), 4. 42 (宽单峰，1H)，7. 40-7. 48 (m，2H)，7. 65 (宽单峰，2H)，7. 78 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)， 8. 21 (s，1H)，8. 43 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)质谱M+H+449。
权利要求
1.式I化合物或者其药用盐其中W为CH或者N；J为O或者S；G1、G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1、G2、G3和G4中不多于两个代表N； 环A选自(i)被R1取代且任选被至多3个R2基团取代的苯基；或者(ii)5或者6元具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被至多3个R2基团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中该二环环系任选包含至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子，且任选被R1取代且任选被至多3个R2基团取代；R1为下式所示的基团R4 X1 其中X1为直接化学键或者选自O，S，SO，SO2，N(R5)，CO，CH(OR5)，CON(R5)，N(R5)CO，N(R5)CON(R5)，SO2N(R5)，N(R5)SO2，C(R5)2O，OC(R5)2，C(R5)2S，SC(R5)2，C(R5)2，C(R5)2N(R5)和N(R5)C(R5)2，其中每个R5独立选自氢，(1 8C)烷基，羟基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，氰基 (1 6C)烷基，卤代 (1 6C)烷基，二[(1 6C)烷基]氨基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷基氨基 (1 6C)烷基或者氨基 (1 6C)烷基；且当X1为直接化学键或者选自CH(OR5)，C(R5)2O，C(R5)2S，C(R5)2或者C(R5)2N(R5)，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，R5 S，R5 S(O)，R5 SO2，R5 SO2 O，R5 S (1 6C)烷基，R5 S(O) (1 6C)烷基，R5 SO2 (1 6C)烷基，N，N 二(R5)氨磺酰基，N，N 二(R5)氨磺酰基 (1 6C)烷基，R5 SO2N(R5)，R5 SO2N(R5) (1 6C)烷基，R5 CON(R5)，R5O CON(R5)，R5 CON(R5) (1 6C)烷基，R5O CON(R5) (1 6C)烷基，(R5)2N SO2N(R5)，(R5)2N SO2N(R5) (1 6C)烷基，(R5)2N CON(R5)，(R5)2N CON(R5) (1 6C)烷基，R5 CO，R5 CO (1 6C)烷基，R5O CO (1 6C)烷基，(R5)2NCO，(R5)2NCO (1 6C)烷基，(R5)2N COO，(R5)2NCOO (1 6C)烷基，氰基，氨基，(R6) 氨基，二(R6) 氨基，氨基 (1 6C)烷基，(R6) 氨基 (1 6C)烷基或者二(R6) 氨基 (1 6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1 6C)烷氧基的取代基取代的(1 6C)烷基；且当X1选自O，S，SO，SO2，N(R5)，CO，CON(R5)，N(R5)CO，N(R5)CON(R5)，SO2N(R5)，N(R5)SO2，OC(R5)2，SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，R5 S (1 6C)烷基，R5 S(O) (1 6C)烷基，R5 SO2 (1 6C)烷基，N，N 二(R5)氨磺酰基 (1 6C)烷基，R5 SO2N(R5) (1 6C)烷基，R5 CON(R5) (1 6C)烷基，R5O CON(R5) (1 6C)烷基，(R5)2N SO2N(R5) (1 6C)烷基，(R5)2N CON(R5) (1 6C)烷基，R5 CO，R5 CO (1 6C)烷基，R5O CO，R5O CO (1 6C)烷基，(R5)2NCO，(R5)2NCO (1 6C)烷基，(R5)2NCOO (1 6C)烷基，氨基 (1 6C)烷基，(R6) 氨基 (1 6C)烷基或者二(R6) 氨基 (1 6C)烷基，其中出现的每个R6为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1 6C)烷氧基的取代基取代的(1 6C)烷基；或者R1为下式所示的基团Q1 X2 其中X2为直接化学键或者选自O，S，SO，SO2，N(R7)，N[C(O)R7]，N[C(O)N(R7)2]，N[C(O)OR7]，N[SO2 N(R7)2]，CO，CH(OR7)，CON(R7)，N(R7)CO，N(R7)CON(R7)，SO2N(R7)，N(R7)SO2，O SO2，SO2 O，C(R7)2O，OC(R7)2，C(R7)2S，SC(R7)2，C(R7)2，C(R7)2N(R7)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢，(1 8C)烷基，羟基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，氰基 (1 6C)烷基，卤代 (1 6C)烷基，二(R8)氨基 (1 6C)烷基，(R8) 氨基 (1 6C)烷基或者氨基 (1 6C)烷基，其中R8为任选被1、2或者3个独立选自卤素、氰基、羟基和(1 6C)烷氧基的取代基取代的(1 6C)烷基；且Q1为芳基，芳基 (1 6C)烷基，(3 8C)环烷基，(3 8C)环烷基 (1 6C)烷基，杂环基，杂环基 (1 6C)烷基，杂芳基或者杂芳基 (1 6C)烷基，其中R1取代基中的任意芳基或者(3 8C)环烷基具有1、2或者3个取代基且R1取代基中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，脲基，(1 8C)烷基，(2 8C)烯基，(2 8C)炔基，(1 6C)烷氧基，卤代 (1 6C)烷氧基，羟基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷基磺酰基 (1 6C)烷基，氰基 (1 6C)烷基，卤代 (1 6C)烷基，氨基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷基氨基 (1 6C)烷基，二[(1 6C)烷基]氨基 (1 6C)烷基，(2 6C)烯基氧基，(2 6C)炔基氧基，(1 6C)烷基硫基，(1 6C)烷基亚磺酰基，(1 6C)烷基磺酰基，(1 6C)烷基氨基，二[(1 6C)烷基]氨基，(1 6C)烷氧基羰基，(2 6C)烷酰基，羟基 (2 6C)烷酰基，(1 6C)烷氧基 (2 6C)烷酰基，(2 6C)烷酰基氧基，N (1 6C)烷基氨甲酰基，N，N 二[(1 6C)烷基]氨甲酰基，氨甲酰基 (1 6C)烷基，N (1 6C)烷基氨甲酰基 (1 6C)烷基，N，N 二[(1 6C)烷基]氨甲酰基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷酰基氨基，N (1 6C)烷基 (1 6C)烷酰基氨基，N (1 6C)烷基脲基，N’ (1 6C)烷基脲基，N’，N’ 二[(1 6C)烷基]脲基，N，N’ 二[(1 6C)烷基]脲基，N，N’，N’ 三[(1 6C)烷基]脲基，N (1 6C)烷基氨磺酰基，N，N 二[(1 6C)烷基]氨磺酰基，(1 6C)烷磺酰基氨基，N (1 6C)烷基 (1 6C)烷磺酰基氨基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷氧基羰基，(1 6C)烷基氨基 (2 6C)烷酰基，二[(1 6C)烷基]氨基 (2 6C)烷酰基，(1 6C)烷酰基氨基 (2 6C)烷酰基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷氧基 (2 6C)烷酰基，杂环基，杂环基 (1 6C)烷基，杂芳基或者杂芳基 (1 6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷基中的任意CH、CH2或者CH3，任选具有羟基或者氰基且任选具有至多3个卤素基团，且可任选被选自O、S或者N的原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任选被嵌入该链中的C≡C基团所分隔；每个R2基团可以相同或者不同，且选自卤素，氰基，羟基，氨基，(1 8C)烷基，(2 8C)烯基，(2 8C)炔基，(1 6C)烷氧基，(2 6C)烯基氧基，(2 6C)炔基氧基，卤代 (1 6C)烷氧基，(1 6C)烷基硫基，(1 6C)烷基亚磺酰基，(1 6C)烷基磺酰基，(1 6C)烷基氨基，二[(1 6C)烷基]氨基，(1 6C)烷氧基羰基，(2 6C)烷酰基，(2 6C)烷酰基氧基，氨甲酰基，N (1 6C)烷基氨甲酰基，N，N 二[(1 6C)烷基]氨甲酰基，(1 6C)烷酰基氨基，N (1 6C)烷基 (1 6C)烷酰基氨基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，羟基 (1 6C)烷基，氨基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷基氨基 (1 6C)烷基，二[(1 6C)烷基]氨基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷氧基，羟基 (1 6C)烷氧基，氨基 (1 6C)烷氧基，(1 6C)烷基氨基 (1 6C)烷氧基和二[(1 6C)烷基]氨基 (1 6C)烷氧基；n为0、1、2或者3，且当n为2或者3时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3基团选自氢，卤素，氨基，氰基，氨磺酰基，OR9，N (1 6C)烷基氨磺酰基，N，N 二[(1 6C)烷基]氨磺酰基，三氟甲基，(1 8C)烷基，(2 8C)烯基，(2 8C)炔基，(1 6C)烷氧基，(1 6C)烷氧基羰基，卤代 (1 6C)烷氧基，氨甲酰基，N (1 6C)烷基氨甲酰基，N，N 二[(1 6C)烷基]氨甲酰基，(1 6C)烷酰基氨基，(1 6C)烷基硫基，(1 6C)烷基亚磺酰基，(1 6C)烷基磺酰基，羟基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷基，(2 6C)烷酰基，(1 6C)烷磺酰基氨基，氨基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷基氨基 (1 6C)烷基，二[(1 6C)烷基]氨基 (1 6C)烷基，(1 6C)烷氧基 (1 6C)烷氧基，羟基 (1 6C)烷氧基，氨基 (1 6C)烷氧基，(1 6C)烷基氨基 (1 6C)烷氧基和二[(1 6C)烷基]氨基 (1 6C)烷氧基，其中R9为氟 (1 6C)烷基，芳基，芳基 (1 6C)烷基，杂环基，杂环基 (1 6C)烷基，杂芳基或者杂芳基 (1 6C)烷基，其中R9的定义中的任意芳基、杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个独立选自下列的取代基卤素，氟 (1 6C)烷基，氧代，氰基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(1 8C)烷基，(2 8C)烯基，(2 8C)炔基或者(1 6C)烷氧基。FPA00001167865800011.tif
2.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者( )具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被R2基 团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单环杂芳基 环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代且任选被 R2基团取代。
3.根据权利要求1或者2的式I化合物或者其药用盐，其中R1为下式所示的基团R4-X1-其中 X1 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)，N(Rs) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者(1-8C)烧基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面定义 的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，R5-S, R5-S (0)，R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)烷基，R5-S(O)-(1-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-6C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-6C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-6C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-6C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二(R6)-氨基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基；且当 X1 选自 0，SO，SO2，N (R5)，CO，CON (R5)，N (R5) CO，SO2N (R5)，N (R5) SO2，OC (R5) 2 和 N (R5) C (R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C) 烷基，R5-S-(1-6C)烷基，R5-S (0)-(l-6C)烷基，R5-SO2-(1-6C)烷基，R5-CON (R5)-(1_6C)烷 基，R5-CO-(1-6C)烷基，(R5)2NCO-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(R6)-氨基-(1-6C)烷 基或者二(R6)-氨基-(1-6C)烷基，其中出现的每个R6为(1-6C)烷基； 或者R1为下式所示的基团 Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(R7)，N[C(O)R7]，N[C (O)N(R7)2], N[C(O) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，其中R1取代基 中的任意杂环基或者杂芳基任选具有1、2或者3个取代基，其中所述取代基独立选自卤素， 三氟甲基，氰基，羟基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， 卤代-(1-6C)烷氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基， 卤代-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基] 氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C) 烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C) 烷酰基，(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰 基-(1-6C)烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C) 烷氧基羰基，(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷酰基氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，杂环 基，杂环基-(1-6C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任 选具有1个或者2个氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷基中 的任意CH、CH2或者CH3可任选被0原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任 选被嵌入该链中的Cec基团所分隔。
4.根据权利要求1 3中任一项的式I化合物或者其药用盐，其中每个R2基团可以 相同或者不同，且选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基， (2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，氟-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚 磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷酰基， 氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1_6C)烷酰基氨 基，N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷基，氨基-(1_6C)烷基， (1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或者羟基-(1-6C)烷氧基。
5.根据权利要求1 4中任一项的式I化合物或者其药用盐，其中η为0、1或者2，且 当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3基团选自氧，卤素，氰基，0R9， 三氟甲基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1_6C)烷氧基， 氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基，(1_6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷磺酰基氨基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基， 羟基-(1-6C)烷氧基，氨基-(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷氧基和二 [(1-6C) 烷基]氨基-(1-6C)烷氧基，其中R9为氟-(1-6C)烷基。
6.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中 W为CH或者N ； J为0;G1. G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1. G2、G3和G4中不多于两个代表N ； 环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者( )具有至多3个环氮原子的5或者6元单环杂芳基环，该环被R1取代且任选被R2基 团取代；或者(iii)8、9或者10元二环环系，其中与中心吡啶基环相连的环为苯基或者单环杂芳基 环，且其中该二环环系任选包含至多2个选自氧和氮的环杂原子且任选被R1取代且任选被 R2基团取代；R1为下式所示的基团 R4-X1-其中 X1 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)，N(Rs) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者(1-8C)烧基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面定义 的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S (0)，R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(O)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-3C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-3C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二(R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当 X1 选自 0，SO，SO2，N (R5)，CO，CON (R5)，N (R5) CO，SO2N (R5)，N (R5) SO2，OC (R5) 2 和 N (R5) C (R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_3C) 烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0)-(l-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，R5-CON(R5)-(1_3C)烷 基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO-(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-3C)烷 基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基； 或者R1为下式所示的基团 Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(R7)，N[C(O)R7]，N[C (O)N(R7)2], N[C(O) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所述杂 环基或者所述杂环基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷 基，IH-咪唑基，1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷基，奎宁环基， (3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并 [2,1-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮 杂螺[5. 5] -j^一烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺 [5. 5]十一烷基和(lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，且所述杂芳基或者所述杂芳 基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡 喃基，氮杂环丁烷基，1,1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基， 1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基， 3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基， 3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮杂螺[5. 5] i^一 烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基， (lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟 基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1_6C)烷 氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰 基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1_6C) 烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基羰基， (1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷酰基氨 基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，杂环基，杂环基_ (1_6C) 烷基，杂芳基或者杂芳基_ (1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个 氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷基中 的任意CH、CH2或者CH3可任选被0原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任 选被嵌入该链中的Cec基团所分隔；R2选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷基氨基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基，(1-6C) 烷基氨基-(1-6C)烷基或者羟基-(1-6C)烷氧基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3基团 选自氧，氟，溴，氯，氰基，羟基甲基，甲基氨甲酰基，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中R9为 甲基或者三氟甲基。
7.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中 W为CH或者N ； J为0;G1. G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1. G2、G3和G4中不多于两个代表N ； 环A选自(i)被R1取代且任选被R2基团取代的苯基；或者(ii)吡唑基，吡啶基，噻吩基，噻唑基或者1H-1，2，3-三唑基，所述环基团被R1取代且 任选被R2基团取代；或者(iii)萘基，喹啉基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，IH-吲唑基，IH-吲哚基 或者1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其中所述二环环系基团任选被R1取代且任选被R2基团取 代；R1为下式所示的基团 R4-X1-其中 X1 为直接化学键或者选自 0，SO，SO2, N(Rs)，CO, CON(Rs)，N(R5)CO, SO2N(Rs)，N(Rs) SO2，C (R5) 20，OC (R5) 2，C (R5) 2，C (R5) 2N (R5)和 N (R5) C (R5) 2，其中每个 R5 独立选自氢或者(1-8C)烧基；且当X1为直接化学键或者选自C (R5) 20，C (R5) 2或者C (R5) 2N(R5)，其中R5具有前面定义 的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基，R5-S, R5-S (0)，R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)烷基，R5-S(O)-(1-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，N，N-二(R5)氨磺酰 基，N，N- 二(R5)氨磺酰基-(1-3C)烷基，R5-SO2N (R5)，R5-SO2N (R5) - (1-3C)烷基，R5-CON (R5)， R5-CON (R5)-(1-3C)烷基，R5-CO, R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO, (R5) 2NC0_ (1-3C)烷基，氰基， 氨基，(R6)-氨基，二(R6)-氨基，氨基-(1-3C)烷基，(R6)-氨基-(1-3C)烷基或者二(R6)-氨 基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基；且当 X1 选自 0，SO，SO2，N (R5)，CO，CON (R5)，N (R5) CO，SO2N (R5)，N (R5) SO2，OC (R5) 2 和 N (R5) C (R5)2，其中R5具有前面定义的任意含义时，R4为羟基-(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_3C) 烷基，R5-S-(1-3C)烷基，R5-S (0)-(l-3C)烷基，R5-SO2-(1-3C)烷基，R5-CON(R5)-(1_3C)烷 基，R5-CO-(1-3C)烷基，(R5)2NCO-(1-3C)烷基，氨基-(1-3C)烷基，(R6) _ 氨基-(1-3C)烷 基或者二(R6)-氨基-(1-3C)烷基，其中出现的每个R6为(1-3C)烷基； 或者R1为下式所示的基团 Q1-X2-其中 X2 为直接化学键或者选自 0，SO, SO2, N(R7)，N[C(O)R7]，N[C (O)N(R7)2], N[C(O) OR7]，N [SO2-N (R7) 2]，CO, CON (R7)，N (R7) CO, SO2N (R7)，N (R7) SO2, O-SO2, SO2-O, C (R7) 20，OC (R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(Rt)和N(R7)C(R7)2，其中每个R7独立选自氢或者(1-8C)烷基；且Q1为杂环基，杂环基-(1-3C)烷基，杂芳基或者杂芳基-(1-3C)烷基，其中所述杂 环基或者所述杂环基-(1-3C)烷基中的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基， 四氢-2H-吡喃基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷 基，IH-咪唑基，1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷基，奎宁环基， (3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并 [2,1-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，4，9-二氮 杂螺[5. 5] -j^一烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺 [5. 5]十一烷基和(lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基，且所述杂芳基或者所述杂芳 基-(1-3C)烷基中的杂芳基为吡唑基，所述哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，四氢-2H-吡 喃基，氮杂环丁烷基，1,1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮杂环庚烷基，IH-咪唑基， 1，4_ 二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，`3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3,4,6,7,8,8a-六氢-IH-吡咯并[2，l_c]吡嗪基， 3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基，2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基，4，9-二氮杂螺[5. 5] i^一 烷基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡咯基，3，9-二氮杂螺[5. 5] i^一烷基， (lS，4S)-3，6-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷基和吡唑基各自任选具有卤素，三氟甲基，氰基，羟 基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(2-8C)烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，卤代-(1_6C)烷 氧基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，卤代-(1_6C) 烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(1_6C) 烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二 [(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰 基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(2-6C)烷酰基，羟基-(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，氨甲酰基-(1-6C)烷基，N-(1-`6C)烷基氨甲酰基-(1_6C) 烷基，N，N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基羰基， (1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基，二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷酰基氨 基-(2-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基，杂环基，杂环基_ (1_6C) 烷基，杂芳基或者杂芳基_ (1-6C)烷基，及R1取代基中的任意杂环基任选具有1个或者2个 氧代取代基；其中出现在与X1相连的R4的定义中或者出现在与X2相连的Q1的定义中的任意烷基中 的任意CH、CH2或者CH3可任选被0原子或者SO2基团代替，且烷基链中相邻的碳原子可任 选被嵌入该链中的Cec基团所分隔；R2选自卤素，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(2-6C)烷酰基， (1-6C)烷基氨基，氨甲酰基，N-(1-6C)烷基氨甲酰基，N, N-二 [(1-6C)烷基]氨甲酰基， (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，羟基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基，(1-6C) 烷基氨基-(1-6C)烷基或者羟基-(1-6C)烷氧基；η为0、1或者2，且当η为2时，每个R3基团可以相同或者不同，且出现的每个R3基团 选自氧，氟，溴，氯，氰基，羟基甲基，甲基氨甲酰基，0R9，三氟甲基，甲基或者丙基，其中RW为 甲基或者三氟甲基。
8.根据权利要求1的式I的吡啶衍生物或者其药用盐，其中 W 为 CH ； J为0;G1. G2、G3和G4各自选自CH和N，条件是G1. G2, G3和G4中不多于一个代表N ； 环A为苯基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻唑-5-基，IH-1,2,3-三唑-4-基 或者3H-1，2，3-三唑-5-基环，其中所述环基团被下列基团取代羟基甲基，2-羟基乙基， 3_羟基丙基，甲氧基甲基，氰基甲基，乙酰基，2-甲氧基乙酰基，3-甲氧基丙酰基，3-甲氧 基-2-甲基-丙酰基，羟基乙酰基，2-羟基丙酰基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，3-甲基氨 基丙基氨甲酰基，2-甲基氨基乙基氨甲酰基，2- 二甲基氨基乙基-N-甲基氨甲酰基，2-氨基 乙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，3-甲基氨基丙氧基，4-甲基氨基丁氧基，2-甲 氧基乙氧基，乙基磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰基氧基，甲基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基， 二甲基氨磺酰基，2-羟基乙基氨磺酰基，环丙基氨磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，氨甲酰 基，甲基氨甲酰基，环丙基氨甲酰基，2-羟基乙基氨甲酰基，二甲基氨基，2- 二甲基氨基乙 基氨甲酰基，3- 二甲基氨基丙基氨甲酰基，2- 二乙基氨基乙基氨甲酰基，3- 二乙基氨基丙基氨甲酰基，氰基，氰基甲基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，2_( 二甲基氨基)乙氧基，2_( 二 乙基氨基)乙氧基，3_( 二甲基氨基)丙氧基，3_( 二乙基氨基)丙氧基，吡咯烷-1-基， 吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡唑-3-基，四氢吡 喃-2-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷基，1，1- 二氧代四氢-1，4-噻嗪基，咪唑啉基，氮 杂环庚烷基，4-氨基氮杂环庚烷-1-基羰基，氮杂环庚烷-4-基氧基，4-(哌啶-4-基) 哌啶-1-基羰基，IH-咪唑基，1，4-二氮杂环庚烷基，(lR，5S)-8-氮杂二环[3.2. 1]辛烷 基，奎宁环基，(3R)-奎宁环基，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉基，3，4，6，7，8，8a-六 氢-IH-吡咯并[2，l-c]吡嗪基，3，8-二氮杂螺[5. 5] i^一烷_3_基羰基，2，8-二氮杂螺 [4. 5]癸烷-8-基羰基，3,9- 二氮杂螺[5. 5]十一烷-3-基羰基，(1S，4S) -3,6- 二氮杂二环 [2. 2. 1]庚烷-6-基羰基，3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基甲基，(3S) -3-氨基 哌啶-1-基羰基，[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基氨甲酰基，4，9-二氮杂螺[5. 5]十一烷_4_基 羰基，2，3，3a，4，6，6a-六氢-IH-吡咯并[3,4-c]吡咯_5_基羰基，(3R)-3-(2-氨基乙基) 哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲 基吡咯烷-3-基甲氧基，吡咯烷-3-基氧基，吡咯烷-2-基氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧基， 2-(1_甲基吡咯烷-3-基)乙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨甲酰基，哌啶-3-基甲 基，1-甲基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-3-基甲氧基，1-甲基-哌啶-3-基氧基，哌啶-3-基 甲氧基，2- (1-甲基-哌啶-3-基)乙氧基，3- (1-甲基-哌啶-3-基)丙氧基，哌啶-3-基 氨甲酰基，(3R)-哌啶-3-基甲基氨甲酰基，哌啶-4-基氧基，1-甲基-哌啶-4-基甲氧基， 氮杂环丁烷-3-基甲基，2-氮杂环丁烷基乙基，3-氮杂环丁烷基丙基，1-甲基-氮杂环丁 烷-3-基，1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基，2- (3-羟基-吡咯烷-1-基)乙基，3- (3-羟 基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(3_羟基甲基-吡咯烷-1-基)丙基，3-(2_羟基甲基-吡咯 烷-1-基)丙基，2-(2_羟基甲基-吡咯烷-1-基)乙基，2-(4_羟基哌啶-1-基)乙基，3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-甲氧基乙酰基哌啶-4-基，1-羟基 乙酰基哌啶-4-基，1-羟基乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，5-(甲基氨 甲酰基)-I-甲基_吡咯烷-3-基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基， 2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基，3-(1，1_ 二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，2_(哌 嗪-1-基)乙基，2-(1_甲基-哌嗪-4-基)乙氧基，3-(1_甲基-哌嗪-4-基)丙氧基， 2- (1-甲基-哌嗪-4-基)乙基，3- (1-甲基-哌嗪-4-基)丙基，(1-甲基-哌嗪-4-基) 羰基，3-(1_磺酰基-哌嗪-4-基)丙氧基，3-(1_甲基磺酰基哌嗪-4-基)-丙氧基，1-(甲基 磺酰基)哌啶-4-基，1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基，1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(甲 氧基甲基羰基)哌啶-4-基，3-(1，1_二氧代四氢-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基，(lR，5S)-8-氮 杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基，[(2E) -4- (1，1- 二氧化硫吗啉_4_基)丁 -2-烯-1-基] 氧基，(3R)-奎宁环-8-基氨甲酰基，吗啉代，吗啉代甲基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基， 2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2- (2-吗啉代乙氧基)乙氧基，3- [ (3R，5S) -3，5- 二甲 基哌嗪-1-基]丙氧基，(3S，5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基氧基，(3S，4R)-3-甲基 氨基四氢吡喃-4-基氧基，4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基羰基，2-(哌嗪-4-基)乙氧 基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙氧基，3-(2，6_ 二甲基 哌嗪-4-基)丙氧基，1-甲基吡咯烷-3-基-N-甲基氨甲酰基，奎宁环基羰基，2-(咪唑啉-1-基)乙基氨甲酰基，2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，1-乙氧基哌啶-4-基氨 甲酰基，2-(吡咯烷-1-基)环己-1-基-N-甲基氨甲酰基，2- (3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨 甲酰基，4- (2- 二甲基氨基乙基)哌啶-1-基羰基，2- (1-甲基哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基 羰基，5-(吗啉基甲基)吡咯烷-1-基羰基，5-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基羰基， 2_ (3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，3，4， 4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基氨甲酰基，1_ 二甲基氨基环己基甲基氨甲酰基， 2-吗啉代乙基氨甲酰基，2-(1H-咪唑基)乙基氨甲酰基，1_(吡啶-3-基)哌嗪-4-基羰 基，1_(吡啶-4-基)哌嗪-4-基羰基，1,4- 二氮杂环庚烷基羰基，1-(N-甲基氨甲酰基甲 基)哌嗪-4-基羰基，1-(氨甲酰基乙基)哌嗪-4-基羰基，3，4，6，7，8，8a-六氢-IH-吡咯 并[2，l-c]吡嗪-1-基羰基，吗啉-4-羰基，吗啉代磺酰基，4-羟基哌啶-1-羰基，2-(吡 咯烷-1-基)乙基氨甲酰基，哌啶-1-基，4-(氨基甲基)哌啶-1-基羰基，3-氨基吡咯 烷-1-基羰基，3-甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，哌啶-4-基-N-甲基氨甲酰基，4-甲基氨 基哌啶-1-基羰基，4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基羰基，4-甲基氨基环己基羰基，吡咯 烷-3-基氨甲酰基，4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基，1-(N, N- 二甲基氨甲酰基甲基) 哌嗪-4-基羰基，5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基)哌 啶-4-基，1_(甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-异丙 基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基， 1-甲基哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基氨甲酰基， 1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，哌啶-1-基甲基，哌啶-4-羰基氨基，4-甲基哌 嗪-1-羰基，4-甲基哌嗪-1-基，1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)哌啶-4-基，3- 二甲基氨基 丙氧基，I"叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鐺-4-基，且所述环 基团任选被一个或者多个下列基团取代甲基，甲氧基，乙氧基，氟，羟基甲基，甲氧基甲基， 乙氧基甲基，氰基，1-羟基乙基，二甲基氨甲酰基，二甲基氨基，甲基氨甲酰基，甲基氨基甲 基或者氨甲酰基；或者环A为喹啉基，2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基， IH-吲哚-5-基，IH-吲哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基，所述喹啉基， 2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，IH-吲唑-5-基，IH-吲哚-5-基，IH-吲 哚-6-基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或者萘基任选被以上就苯基、吡唑-4-基、吡 啶-3-基、噻吩-2-基、噻唑-5-基、IH-I，2，3-三唑-4-基或者3H-1，2，3-三唑-5-基环上 的取代情况而列举的任意取代基取代；η为0、1或者2，且(R3)n基团选自4-氟，5-氟，6-氟，6-溴，6-(丙-2-基)，5-溴，4， 6_ 二氟，6-氯，5-甲基，6-甲基，6-三氟甲氧基，5-三氟甲基，6-甲氧基，7-甲基，6，7_ 二 氟，7-氟，5-甲氧基，7-甲氧基，4-甲氧基，4-氰基，7-氰基，7-羟基甲基或者7-甲基氨甲 酰基。
9.根据权利要求1的式I的吡嗪衍生物或者其药用盐，其中W为N;J为0;G1^ G2, G3 和 G4 各自为 CH;环A为1- (1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基，1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基，1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3- ( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-(哌嗪-1-基)苯基， 6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-(哌啶-1-基)苯基，3-(吡咯烷-1-基)苯基，4-(吗啉 代甲基)苯基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基，3-吗啉代苯基，3-甲基磺酰基苯基， 3_ (吗啉代甲基)苯基，4-(哌嗪-1-基)苯基，4-( 二甲基氨磺酰基)苯基，3-乙基磺酰基 苯基，3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基，3-二甲基氨基苯基，3-(氰基甲基)苯基，3-(甲氧基 甲基)苯基，3-甲基磺酰基氧基苯基，4-(氰基甲基)苯基，3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡 唑-4-基，3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基或者3-(羧基甲基)苯基； η为0或者η为1，且如果存在R3，则R3为氟。 10.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中 W 为 CH ； J为0;G1^ G2, G3 和 G4 各自为 CH;环A为在1位被R1基团取代且任选被1个或者2个R2基团取代的吡唑-4-基环， 其中R1基团选自2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙 基，4-甲氧基丁基，2-甲基氨基乙基，3-甲基氨基丙基，4-甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙 基，3- 二甲基氨基丙基，4- 二甲基氨基丁基，氮杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基， 1-乙基氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，1-乙基吡咯烷-3-基， 5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-甲基-5-(Ν-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，哌 啶-3-基，1-甲基哌啶-3-基，1-乙基哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基 哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，4-氰基甲基哌啶-4-基，1-(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基， 1-(N-甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N， N-二甲基氨基甲基羰基)哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基，8-甲基-8-氮杂二环 [3. 2. 1]辛烷-3-基，1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基，1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基，1-(叔丁 氧基羰基)哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基，1-(2-羟基 丙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基， 1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基，1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基，1-(2-甲 基氨基乙酰基)哌啶-4-基，1-(3_甲基氨基丙酰基)哌啶-4-基，1-(2_ 二甲基氨基乙 酰基)哌啶-4-基，1-(3_ 二甲基氨基丙酰基)哌啶-4-基，1-(2_乙酰氨基乙酰基)哌 啶-4-基，1-(3-乙酰氨基丙酰基)哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，氮杂环丁烷-3-基甲基， 1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲基，1-乙基氮杂环丁烷-3-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，1-甲 基吡咯烷-3-基甲基，1-乙基吡咯烷-3-基甲基，哌啶-3-基甲基，1-甲基哌啶-3-基甲 基，1-乙基哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基哌啶-4-基甲基，1-乙基哌啶-4-基 甲基，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基，3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基，2-(吡咯烷-1-基)乙 基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基，3-(3-羟基吡咯烷-1-基) 丙基，2-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基，3-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基，2-吗啉 代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2- (4-羟基哌啶-1-基)乙基， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，且其中任选的R2基团选自3-氰基，3-或者5-甲基，3-或者5-乙基，3，5-二甲基，3-或者5-羟基甲基，3-(1_羟基乙基)，3_或者5-甲氧基甲基，3-甲基氨基甲基，3-二甲基氨 基甲基，3-或者5-甲氧基，3-或者5-乙氧基，3-甲基氨基，3- 二甲基氨基，3-氨甲酰基， 3_ (N-甲基氨甲酰基)和3-(N，N-二甲基氨甲酰基)；η为0或者η为1或者2，且出现的0 \基团选自4-、5_、6_或者7-氟，4，5_、4，6_、4， 7-、5，6-、5，7-或者 6，7- 二氟，4-、5_、6_ 或者 7-氯，4，6- 二氯，4-、5_、6_ 或者 7-溴，4_、5_、6-或者7-氰基，4-、5-、6_或者7-甲基，4-、5-、6_或者7-乙基，4_、5_、6_或者7-异丙基，7-羟基甲基，5-或者6-三氟甲基，4-、5-、6_或者7-甲氧基和5-或者6-三氟甲氧基； 或者G1、G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中仅有一个为N，其中环A为在1位被上面刚刚定义的R1基团取代且任选被1个或者2个上面刚刚定义的R2基团取 代的吡唑-4-基环，且其中η为0，从而不出现R3基团。
10.
11.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中 W 为 CH ； J为0;G1^ G2, G3 和 G4 各自为 CH;环A为在1位被R1基团取代且任选被1个或者2个R2基团取代的吡唑-4-基环， 其中R1基团选自2-羟基乙基，3-羟基丙基，2- 二甲基氨基乙基，3- 二甲基氨基丙基，氮 杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，5- (N-甲基 氨甲酰基)吡咯烷-3-基，1-甲基-5-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，1-甲基 哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙基哌啶-4-基，4-氰 基甲基哌啶-4-基，1_(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N-甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基，1-(N，N-二甲基 氨基甲基羰基)哌啶-4-基，8-甲基-8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-基，1-(甲氧基羰基) 哌啶-4-基，1_(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙酰基)哌 啶-4-基，1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基，1-(2-甲氧基丙 酰基)哌啶-4-基，氮杂环丁烷-3-基甲基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲基，吡咯烷-3-基甲 基，1-甲基吡咯烷-3-基甲基，1-甲基哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，1-甲基哌啶-4-基 甲基，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基，3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基， 3-(吡咯烷-1-基)丙基，2- (3-羟基吡咯烷-1-基)乙基，3- (3-羟基吡咯烷-1-基)丙基，2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基，3-(2_羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基，3- (4-羟基 哌啶-1-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2- (4-甲基哌嗪-1-基) 乙基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，且其中任选的R2基团选自3-氰基，3-甲基，5-甲基，3，5_ 二甲基，3-羟基甲基，5-羟 基甲基，3-(1_羟基乙基)，3_甲氧基甲基，3-甲基氨基甲基，3-甲氧基，5-甲氧基，3-乙氧 基，5-乙氧基，3- 二甲基氨基，3-氨甲酰基，3- (N-甲基氨甲酰基)和3- (N, N- 二甲基氨甲 酰基)；η为0或者η为1或者2，且出现的0 \基团选自4-氟，5-氟，6-氟，7-氟，4，6-二氟， 6，7- 二氟，6-氯，5-溴，6-溴，4-氰基，7-氰基，5-甲基，6-甲基，7-甲基，6-异丙基，7-羟 基甲基，5-三氟甲基，4-、5-、6_或者7-甲氧基和6-三氟甲氧基；或者G1、G2、G3和G4各自选自CH和N,条件是G1^G2, G3和G4中仅有一个为N，其中环A 为在1位被上面刚刚定义的R1基团取代且任选被1个或者2个上面刚刚定义的R2基团取 代的吡唑-4-基环，且其中η为0，从而不出现R3基团。
12.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中 W 为 CH ；J为0;G1^ G2, G3 和 G4 各自为 CH;环A为在1位被R1基团取代且任选被1个R2基团取代的吡唑-4-基环，其中R1基团 选自氮杂环丁烷-3-基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，哌 啶-3-基，1-甲基哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-异丙 基哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基，1-(N, N- 二甲基氨基甲 基羰基)哌啶-4-基，1-(2_羟基乙基)哌啶-4-基，1-{(2S)_2-羟基丙酰基}哌啶-4-基， 1-甲基吡咯烷-3-基甲基和1-甲基哌啶-4-基甲基，且其中任选的R2基团选自3-甲基，5-甲 基，3-羟基甲基，3-甲氧基甲基，3-甲氧基，5-甲氧基，3-乙氧基和5-乙氧基；η为0或者η为1，且如果存在R3基团，则R3基团选自4-氟，5-氟，7-氟，4-氰基，7-甲 基和7-甲氧基。
13.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，其中 W 为 CH ；J为0;G1^ G2, G3 和 G4 各自为 CH;环A为1- (1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基， 3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-羟基甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡 唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(哌 啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基)吡唑-4-基， 3-甲氧基甲基-l-[l_[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]吡唑-4-基，3-甲氧基甲 基-1-(1-(N-甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-羟基甲基-1-(1-(N，N-二 甲基氨甲酰基甲基)哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-(N，N-二甲基氨基甲 基羰基)哌啶-4-基)吡唑-4-基，3-甲氧基甲基-1-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)吡 唑-4-基或者3-羟基甲基-l-[l-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]吡唑-4-基； η为0或者1，且当η为1时，R3为4-氟，4-氰基或者7-甲氧基。
14.根据权利要求1的式I化合物或者其药用盐，所述化合物选自下列任意一种3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [1- (1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]吡啶-2-胺； 3-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[1-(1_甲基哌啶-4-基)_1Η_吡唑-4-基]吡 啶-2-胺；3- (1，3-苯并噁唑-2-基)-5- (3-甲基-1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)吡 啶-2-胺；3-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]吡 啶-2-胺；{4- [6-氨基-5- (1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-1- (1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑_3_基}甲醇；3-(1，3_苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡 唑-4-基]吡啶-2-胺；3- (4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [3-(甲氧基甲基)-1-(哌啶-4-基)-IH-吡 唑-4-基]吡啶-2-胺；{4-[6-氨基-5-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-1_(1_甲基哌 啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}甲醇；3- (4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)-5- [3-(甲氧基甲基)-1- (1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡 唑-4-基]吡啶-2-胺；2-(4-{4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)-IH-吡 唑-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；(2S)-1-(4- {4- [6-氨基-5- (1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]-3-(甲氧基甲 基)-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-醇；2-(4-{4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]_3_(甲氧基甲基)-IH-吡 唑-1-基}哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；2- (4- {4- [6-氨基-5- (1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]_3_ (羟基甲基)-IH-吡 唑-1-基}哌啶-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺；(2S)-l-(4-{4-[6-氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]_3_(羟基甲 基)-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-醇；2-[2-氨基-5-[3-(甲氧基甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡 啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-4-甲腈；2_ [2-氨基-5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡啶-3-基]-1，3-苯 并噁唑-4-甲腈；[4-[6-氨基-5-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-基]-1-(1-甲基哌 啶-4-基)吡唑-3-基]甲醇；3-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)-1-(1-甲基哌啶_4_基) 吡唑-4-基]吡啶-2-胺；1-[4-[4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]-3-(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]-2-二甲基氨基乙酮；及2-[4-[4-[6_氨基-5-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶_3_基]-3-(甲氧基甲基)吡 唑-1-基]哌啶-1-基]乙醇。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1 14中任一项的式I化合物或者其药用 盐及药用稀释剂或者载体。
16.根据权利要求1 14中任一项的式I化合物或者其药用盐，其用于治疗。
17.根据权利要求1 14中任一项的式I化合物或者其药用盐在制备用于治疗或者预 防对Axl和/或者c-Met受体酶的抑制敏感的肿瘤的药物中的用途。
18.—种在温血动物中治疗或者预防对Axl和/或者c-Met受体酶的抑制敏感的肿瘤 的方法，所述方法包括向该动物给药有效量的根据权利要求1 14中任一项的式I化合物 或者其药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡啶衍生物和吡嗪衍生物或者其药用盐，其中W、Gl、G2、G3、G4、J、环A、n和R3各自具有说明书中所定义的任意含义；它们的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
文档编号A61K31/497GK101910158SQ200880122861
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月22日 优先权日2007年10月25日
发明者乔恩·J·G·温特, 伯纳德·C·巴拉姆, 克里斯廷·兰伯特, 克雷格·S·哈里斯, 加里·费尔利, 吉利斯·乌弗里, 贝内迪克特·德卢弗雷, 贾斯廷·F·鲍尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司