专利名称：：一种稳定的西他沙星药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种稳定的西他沙星药物组合物。本发明的药物组合物可用于治疗治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染。
背景技术：
：近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，其中抗生素的市场份额约为250亿260亿美元。当前，全球抗感染药物市场正面临从品牌药向非专利药的关键转变，也导致了2006年该市场销售收入较2004年略微下降了1.8%，2007年比上年增长了6.5%左右，2008年将以5%6%的速度增长，增速略有降低；由于新产品产生显著的拉动作用，2010年抗感染药市场将达到近年来的增长峰值。在国内医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第1位，年销售额为200多亿元，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家在生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。值得一提的是，近年来，喹诺酮类和大环内酯类抗生素的销售额处于明显上升态势。喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。氟喹诺酮类抗感染药是一类以1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸为基本结构的全合成抗生素。1962年美国Sterling-Winthrop研究所在合成抗症药氯喹的过程中偶然发现的第1个含有4-喹酮母核的药物_萘啶酸(Nalidixicacid)开辟了化学合成药物对抗病原微生物感染的新途径.但由于萘啶酸的抗菌谱窄、抗菌力弱、血浆浓度较低，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。现已被淘汰；第2代以吡哌酸(Pipemidicacid)和西诺沙星(Cinoxacin)为代表，抗菌活性有所提高，但血桨浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染，现亦较少用；第3代的主要特点是在母核6位碳上引入氟原子，并在侧链上引入哌嗪环或甲基恶唑环，使抗菌活力明显增强，血浆药物浓度大为提高，在组织和体液内分布较广，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。新型喹诺酮类药物西他沙星等由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。关于体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品口服吸收好、组织分布广泛，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，是治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。新型喹诺酮类抗生素，由于其化学结构，对光较为敏感，采用常规制备方法，易造成降解，变色。因此有必要开发稳定的，含有西他沙星的药物组合物。为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种稳定的西他沙星药物组合物，经过大量的技术方案的设计和研究，我们以焦亚硫酸钠作为稳定剂，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。
发明内容本发明公开了一种稳定的药物组合物，该组合物包含有效治疗量的西他沙星，药物稳定剂和药学上可接受的辅料。本发明所提供的药物组合物，其特征在于西他沙星占组合物重量的0.01%70%。本发明提供的药物组合物，其所述的药物稳定剂选自焦亚硫酸钠，柠檬酸盐，十二烷基硫酸钠，优选焦亚硫酸钠，优选范围为0.015%。本发明提供的药物组合物，其为片剂形式，各组分比例为<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本发明提供的药物组合物，其为颗粒剂形式，各组分比例为<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>以下通过试验数据说明本发明的有益效果。实施本发明的实施例5和实施例6与现有技术制备的实施例7的产品进行了恒温加速稳定性试验数据比较。加速试验结果时间实施例5实施例6实施例7o天0.32%0.39%0.38%l个月0.31%0.39%0.51%2个月0.36%0.43%0.71%3个月0.39%0.45%1.04%6个月0.42%0.48%1.54%结论合格合格不合格以上试验结果表明采用实施例5、实施例6制备片剂和颗粒剂在加速条件下，放置6个月有关物质基本无明显变化，实施例7制得的样品在加速3个月后有关物质增至1.04%，增长严重，说明处方中加入少量的焦亚硫酸钠，能起到较好的稳定作用。本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。以下处方设计及优化试验用于说明本发明遵循一般制剂处方设计原则，设计处方原辅料百分比(％，重量)西他沙星25微晶纤维素50预胶化淀粉19低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁1制备方法将西他沙星，微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。项目颗粒休止角硬度脆碎度崩解时间处方37.1°5.78kg0.233分39秒处方各指标检测结果尚可，将其放入影响因素，考察其稳定性。4500LX士500LX光照条件影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以上试验结果表明，该处方在高温和光照条件下放置10天后有关物质明显增加，该处方不稳定。该药物对光和热较为敏感，在高湿条件下略有增减，应进一步改善本处方，加入一定量稳定剂。根据上述实验结果设计以下处方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备方法将西他沙星与辅料混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。将其放入影响因素考察间隔时间(天)外观色泽溶出度(%)有关物质(％)单一杂质总杂质(%)处方i-o天白色片97.80.120.3299.6处方1-10天光照白色片97.90.250.4799.5处方1-10天高温白色片97.60.260.4899.4处方1-10天高湿白色片97,50,240.4699.6〕040]间隔时间(天)外观色泽溶出度(%)有关物质(％)单一杂质总杂质含量(%)处方2-0天白色片98.80.110.3399.6处方2-10天光照白色片98.00.230.4399.6处方2-10天高温白色片98.60.240.4499.5处方2-10天高湿白色片98.50.240.4499.6〕041]间隔时间(天)外观色泽溶出度(%)有关物质(％)单一杂质总杂质含量(%)处方3-0天白色片98.30.130.3399.5处方3-10天光照白色片98.20.130.3399.6处方3-10天高温白色片98.10.150.3599.4处方3-10天高湿白色片98.50.140.3499.6<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>0043]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>3044]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上试验结果表明，处方l-处方6在高温高湿光照条件下放置IO天，有关物质没有明显增加，较稳稳定。其他各项检测结果均符合规定。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1原辅料百分比(％，重量)西他沙星25亚硫酸钠4微晶纤维素50预胶化淀粉15低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁1制备方法将西他沙星与亚硫酸钠预混，再称取微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。实施例2原辅料百分比(％，重量)西他沙星亚硫酸钠1微晶纤维素15庶糖72交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁2制备方法将西他沙星与亚硫酸钠预混，再称取微晶纤维素，蔗糖，交联羧甲基纤维素钠混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，装袋。实施例3原辅料百分比(％，重量)西他沙星25硫代硫酸钠4微晶纤维素50预胶化淀粉15低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁1制备方法将西他沙星与硫代硫酸钠预混，再称取微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压9片。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法将西他沙星与硫代硫酸钠预混，再称取微晶纤维素，蔗糖，交联羧甲基纤维素钠混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，装袋。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法将西他沙星与焦亚硫酸钠预混，再称取微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。实施例6原辅料百分比(％，重量)西他沙星0,05焦亚硫酸钠3微晶纤维素15庶糖71.95交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁2制备方法将西他沙星与焦亚硫酸钠预混，再称取微晶纤维素，蔗糖，交联羧甲基纤维素钠混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，装袋。实施例7(对比实施例)原辅料百分比(％，重量)西他沙星25微晶纤维素50预胶化淀粉19低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁1制备方法将西他沙星，微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50%乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。1权利要求一种稳定的西他沙星药物组合物，其特征在于含有有效治疗量的西他沙星，药物稳定剂和药学上可接受的辅料。2.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于西他沙星占组合物重量的0.01%70%。3.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的药物稳定剂为亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠。4.权利要求1或3所述的药用组合物，其特征在于所述的药物稳定剂优选焦亚硫酸钠。5.权利要求1或3所述的药物组合物，其特征在于所述的药物稳定剂占组合物重量的0.01%5%。6.权利要求1所述的药物组合物，其为片剂形式，各组分比例为<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>7.权利要求1所述的药物组合物，其为颗粒剂形式，各组分比例为<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>全文摘要本发明涉及一种稳定的西他沙星药物组合物，包含有效治疗量的选自西他沙星的新型口服喹诺酮抗生素药物，选自如焦亚硫酸钠等的药物稳定剂和药学上可接受的辅料，可有效防止有效成分的降解，本发明的药物组合物可用于治疗治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染。文档编号A61K47/02GK101756983SQ20091007107公开日2010年6月30日申请日期2009年11月2日优先权日2009年11月2日发明者严洁,黄欣申请人:严洁