专利名称：：一种兽用恩诺沙星复乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及兽用恩诺沙星复乳剂及其制备方法。
背景技术：
：恩诺沙星(Enrofloxacin)，化学名1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，又名乙基环丙沙星、恩氟沙星。为第三代氟喹诺酮类,是动物专用的杀菌性广谱抗菌药物，有广谱杀菌作用，对静止期和生长期的细菌均有效。内服和肌注的吸收迅速和较完全，0.5-2小时血药度达高峰。恩诺沙星通过肾和非肾方式进行消除，约15%-50%的药物原形通过尿排泄。在动物体内的代谢主要是脱去乙基而成为环丙沙星。本品为广谱杀菌药，对支原体有特效。对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金葡菌、链球菌等都有杀菌效用。但恩诺沙星味苦，猪等味觉敏感的动物很难口服给药，因此限制了恩诺沙星的应用。复乳剂(multipleemulsion)是由初乳(一级乳)作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂(O/W/O)或以水为连续相的乳剂(w/o/w)。乳滴粒径一般在50jun以下。将药物制成复乳后除有一般乳剂的特点，如提高生物利用度、掩盖药物的不良嗅味等，还具有如下特点具有两层或多层液体乳膜结构，可更有效地控制药物的扩散速率，可起到缓释或控释作用；复乳在体内具有淋巴系统定向作用，可选择分布于肝、肾、肺、脾等单核巨噬细胞系统丰富的器官中；复乳可以避免药物在外胃肠道中失活，增加药物稳定性等。
发明内容本发明的目的在于提供一种高效、长效的恩诺沙星口服制剂。本发明提供的恩诺沙星复乳剂其内水相为碱性，恩诺沙星以解离状态存在，不宜透过油膜，因此外水相中几乎无恩诺沙星存在，还可在外水相中加入适量的矫味剂，能够很好地掩盖恩诺沙星的苦味。本发明提供的恩诺沙星复乳剂口服后，恩诺沙星由内水相缓慢释放，具有缓释作用；又因为可以经淋巴吸收，故可以提高生物利用度。本发明解决了猪不能口服恩诺沙星的问题，提高了药效，延长了药物作用时间，为兽医临床提供了一种适口性好、高效、长效的恩诺沙星口服制剂。本发明的另一目的在于提供该恩诺沙星复乳剂的制备方法。本发明的目的是通过如下技术方案实现的本发明提供一种兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于以恩诺沙星为药物活性成分，为W/OAV型复乳剂，并加入稳定剂。本发明的兽用恩诺沙星复乳剂，按重量百分比含有恩诺沙星0.5%20%。进一步，本发明的兽用恩诺沙星复乳剂，按重量百分比优选含有恩诺沙星2%5%。其中，本发明中所述的所述的w/o/w型复乳剂的油相可以由大豆油、花生油、芝麻油、橄榄油、蓖麻油等可供食用的植物油中的任意一种、两种或多种组成；所述的W/OAV型复乳剂的内水相为碱性，pH值为U.013.0;所述的w/o/w型复乳剂中加入的乳化剂由亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂组成。本发明的兽用恩诺沙星复乳剂，油相的相容积比为5%35%，内水相的相容积比为5%30%。进一步，油相的相容积比优选为15%25%，内水相的相容积比优选为10%20%。本发明所述的亲脂性乳化剂可以为司盘、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的任意一种或两种，亲水性乳化剂可以为吐温、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钾、卖泽、节泽、泊洛沙姆中的任意一种或两种，亲脂性乳化剂的重量百分比为0.5%7.5°/。，亲水性乳化剂的重量百分比为0.5%~10%。本发明所述的稳定剂可以为聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的任意一种、两种或多种，其重量百分比为0.5%20%。本发明还提供了该兽用恩诺沙星复乳剂的制备方法，其特征在于步骤如下:1)称取处方量的恩诺沙星，加入少量蒸馏水，用碱调pH值至11.0-13.0,另取油和亲脂性乳化剤一同加入高压乳匀机或胶体磨中乳化，即得W/0型初乳;2)取适量蒸馏水，加入亲水性乳化剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和矫味剂，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。本发明的兽用恩诺沙星复乳剂中所用的抗氧化剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次亚硫酸钠等常用的抗氧化剂，所用的防腐剂为液体制剂常用防腐剂即可，如尼泊金类、苯甲酸钠、苯扎溴胺等，所用的矫味剂为口服制剂中常用的矫味剂即可，如蔗糖、甜菊甙、糖精钠、食用香精等。本发明的兽用恩诺沙星复乳剂相比于普通恩诺沙星溶液，没有恩诺沙星的苦味，家畜的顺应性好；具有长效作用，可以减少给药次数；可以经淋巴吸收，生物利用度高。通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。具体实施方式实施例11)称取恩诺沙星2.5&加入20mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，另取大豆油30mL、司盘-802.5g—同加入高压乳匀机乳化15min，即得W/0型初乳；2)取蒸馏水50mL,加入吐温-802.5经、PEG-40005g、亚硫酸钠0.2g、尼泊金乙酯O.lg、糖精钠0.03g，得到外水相溶液；3)将得到的W/0型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例21)称取恩诺沙星0,5g，加入5mL蒸熘水，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，另取花生油5mL、硬脂酸钙0.5g—同加入高压乳匀机乳化15mhi，即得W/O型初乳；2)取蒸馏水卯mL,加入十二垸基硫酸钠0.5g、羧甲基纤维素钠0.5g、硫代酸钠(Ug、尼泊金乙酯0.1g、糖精钠0.03g，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例31)称取恩诺沙星2g，加入10mL蒸馏水，用氢氧化钾调pH值至12.0溶解，另取芝麻油15mL、司盘-603g—同加入高压乳匀机乳化15min,即得W/O型初乳；2)取蒸馏水75mL，加入卖泽-524g、PVPk302g、亚硫酸钠0.2g、尼泊金甲酯0.15g、蔗糖10g，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例41)称取恩诺沙星20g,加入30mL蒸馏水，用氢氧化钾调pH值至12.0溶解，另取橄榄油35mL、司盘-805g、硬脂酸钙2.5g—同加入高压乳匀机乳化15min,即得W/0型初乳；2)取蒸馏水35mL，加入吐温-805g、泊洛沙姆1885g、聚乙二醇-40015g、海藻酸钠5g、甲醛合次亚硫酸钠(Ug、苯甲酸钠0,2g、糖精钠0.03g、柠檬香精0.02mi，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例51)称取恩诺沙星5g,加入25mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，另取大豆油15mL、蓖麻油10mL、司盘-202.5g、硬脂酸镁2g—同加入高压乳匀机乳化15min，即得W/O型初乳；2)取蒸馏水50mL,加入苄泽5g、PVPk302.5g、羧甲基纤维素钠2.5g、亚硫酸钠0.28、苯扎溴胺0.05g、甜菊甙0.05g，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例61)称取恩诺沙星2g,加入15mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，另取花生油10mL、芝麻油10mL、司盘-601.5g、硬脂酸钙1.5g—同加入高压乳匀机乳化15min，即得W/0型初乳；2)取蒸馏水55mL，加入泊洛沙姆1882.5g、硬脂酸钠0.5g、PVPk302.5g、PEG-20002.5g、亚硫酸钠0.2g、苯扎溴胺O.lg、糖精钠0.03g，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入髙压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例71)称取恩诺沙星6g，加入25mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至11.5溶解，另取芝麻油30mL、硬脂酸钙2.5g、硬脂酸镁1.5g—同加入高压乳匀机乳化15min,即得W/0型初乳；2)取蒸馏水50mL,加入苄泽2.5g、硬脂酸钾0.5g、海藻酸钠2g、亚硫酸钠(Ug、尼泊金乙酯(Ug、甜菊甙0.03g,得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例81)称取恩诺沙星l,5g，加入10mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，另取大豆油15mL、硬脂酸镁2.5g—同加入高压乳匀机乳化15min，即得W/0型初乳；2)取蒸馏水75mL，加入吐温-602.5g、羧甲基纤维素钠5g、亚硫酸钠0.2g、尼泊金丙酯0.1g、糖精钠0.03g，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例91)称取恩诺沙星lg，加入15mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至12.5溶解，另取橄榄油30mL、司盘-402.5g—同加入高压乳匀机乳化15min，即得W/O型初乳；2)取蒸馏水55mL，加入泊洛沙姆1882.5g、PVPkl73g、硫代硫酸钠0.2g、尼泊金乙酯0.1g、糖精钠0.03g，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实施例101)称取恩诺沙星4.5&加入25mL蒸馏水，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，另取蓖麻油35mL、司盘-402,5g、硬脂酸钙2.5g—同加入高压乳匀机乳化15min，即得W/O型初乳；2)取蒸馏水40mL，加入吐温-402.5g、十二烷基PEG-40005g、甲醛合次亚硫酸钠0.2&尼泊金乙酯0.1g、柠檬香精0.03g，，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。实验例1按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂的加速试验考察实验方法按照实施例1的方法制备的恩诺沙星复乳剂，在温度40土2'C，相对湿度75±5%的条件下放置6个月。在第O、1、2、3、6个月取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行检测。实验结果按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂的加速实验结果见表1。表1按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂的加速实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验结论恩诺沙星复乳剂质量稳定，符合内服乳剂的质量要求(中国兽药典2005版)。实验例2按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂的适口性试验对照药物的制备取蒸馏水60mL，加入恩诺沙星2.58，用氢氧化钠调pH值至12力溶解，用蒸馏水定容至100mL，即得恩诺沙星溶液。实验方法选取体重30kg士5kg的健康育肥猪60头，随机分为三组，分别为I、II、III组，每组20头。I组口服给予按实施例1制备的恩诺沙星复乳剂，每公斤体0.1mL，每日l次，连用3天；II组口服给予恩诺沙星复乳剂，每公斤体0.1mL，每日l次，连用3天；m组为空白对照组，不给药，饲养管理同I组、II组。观察给药后试验猪的食欲和釆食量。实验结果表2按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂的适口性实验结果见表2。表2按照实施例1制备的沃尼妙林包衣微丸的适口性实验结果I组謹m组日平均采食量(kg)2.52kg1.06kg2.54kg实验结论恩诺沙星溶液显著影响猪的食欲和采食量，甚至导致个别猪的拒食。恩诺沙星复乳剂的适口性良好，几乎不影响猪的食欲和采食量，猪对其具有很好的顺应性，保证了给药剂量。实验例3按照实施例1和实施例6制备的恩诺沙星复乳剂的药代动力学研究对照药物的制备取蒸馏水60mL，加入恩诺沙星2.58，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，用蒸馏水定容至100mL，即得恩诺沙星溶液。实验方法i、取健康小鼠i44只，随机分成三组，分别为i、n、in组，每组48只，I组灌服实施例1制备的恩诺沙星复乳剂，n组灌服实施例6制备的恩诺沙星复乳剂，m组灌服对照药物。实验前禁食一夜，分别灌服相当于10mg/kg恩诺沙星剂量的药物，于灌服后0.5、1、2、4、8、12、24、48小时，每组随机选取6只小鼠眼眶取血0.51111，离心分离血浆，检测血浆中恩诺沙星的含量。实验结果按照实施例1和实施例6制备的恩诺沙星复乳剂的药动学试验结果见表3表3恩诺沙星复乳剂的药动学试验结果时间(h)恩诺沙星溶液实施例1制备的复乳剂实施例6制备的复乳剂0.52.322.111.9813.673.082.9625.344.053.9942.983.313.3581.062.552.67120.321.401.51240.760.80<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论恩诺沙星复乳剂可以明显延缓药物的吸收，延长药物的作用时间。实验例4按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂的临床治疗仔猪腹泻的药效考察对照药物的制备取蒸馏水60mL，加入恩诺沙星2.58，用氢氧化钠调pH值至12.0溶解，用蒸馏水定容至100mL，即得恩诺沙星溶液。试验方法选取体重14土2kg，有腹泻症状的断奶仔猪卯头，随机分为3组，即第I、II、m组，每组30头。第I组口服按照实施例1制备的恩诺沙星复乳剂，每公斤体重0.2mL，每日l次，连用3天；第II组口服对照药物，每公斤体重O.lmL，每日2次，连用3天；第III组为空白对照组，不给药。试验结果按照实施例1的方法制备的恩诺沙星复乳剂与对照药物的临床试验结果见表4。表4治疗仔猪腹泻的临床试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>试验过程中第I组仔猪采食量明显增加、精神状态明显好转，未发现任何药物不良反应。第n组仔猪大部分采食量增加很少、有少部分仔猪出现拒食现象，但停药后即好转，表明对照药物影响仔猪采食。第m组仔猪食欲、精神状态较差。结论恩诺沙星复乳剂可以减小普通恩诺沙星对猪采食的影响，有利疾病的治疗和恢复。恩诺沙星复乳剂可以较少给药次数，且疗效较好，具有显著差异。权利要求1、一种兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于以恩诺沙星为药物活性成分，为W/O/W型复乳剂，并加入稳定剂。2、根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于按重量百分比含有恩诺沙星0.5%20%。3、根据权利要求2所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于按重量百分比优选含有恩诺沙星2%5%。4、根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于所述的W/OAV型复乳剂的油相可以由大豆油、花生油、芝麻油、橄榄油、蓖麻油等可供食用的植物油中的任意一种、两种或多种组成；所述的W/OAV型复乳剂的内水相为碱性，pH值为U.013.0;所述的W/OAV型复乳剂中加入的乳化剂由亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂组成。5、根据权利要求4所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于油相的相容积比为5%35%，内水相的相容积比为5%30%。6、根据权利要求5所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于油相的相容积比优选为15%25%，内水相的相容积比优选为10%20%。7、根据权利要求4所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于所述的亲脂性乳化剂可以为司盘、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的任意一种或两种，亲水性乳化剂可以为吐温、十二垸基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钾、卖泽、苄泽、泊洛沙姆中的任意一种或两种，亲脂性乳化剂的重量百分比为0.5%7.5%，亲水性乳化剂的重量百分比为0.5%10%。8、根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星复乳剂，其特征在于所述的稳定剂可以为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的任意一种、两种或多种，其重量百分比为0.5%20%。9、如权利要求l一8任一项所述的兽用恩诺沙星复乳剂的制备方法，其特征在于步骤如下1)称取处方量的恩诺沙星，加入少量蒸馏水，用碱调pH值至11.0-13.0，另取油和亲脂性乳化剂一同加入高压乳匀机或胶体磨中乳化，即得W/O型初乳；2)取适量蒸馏水，加入亲水性乳化剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和矫味剂，得到外水相溶液；3)将得到的W/O型初乳和外水相溶液加入高压乳匀机或胶体磨中进行乳化，即得恩诺沙星复乳剂。全文摘要本发明涉及一种兽用恩诺沙星复乳剂及其制备方法，属于兽用抗生素制剂领域。该制剂以恩诺沙星为药物活性成分，加入油相、乳化剂、稳定剂等，制成W/O/W型复乳剂。本发明提供的兽用恩诺沙星复乳剂，可以很好的掩盖恩诺沙星的苦味，提高动物口服药物的顺应性；能够更好的控制药物的扩散速率，起到缓释的作用，更好地适应不同的临床用药需求。通过临床试验证明本发明可以克服猪等味觉敏感动物对恩诺沙星的据食、少食现象，从而保证给药剂量，提高药效，达到理想的治疗目的，同时由于具有一定的缓释作用，可以减少给药次数，为兽医临床提供了一种高效、长效的恩诺沙星制剂。文档编号A61K9/113GK101664386SQ200910093559公开日2010年3月10日申请日期2009年9月30日优先权日2009年9月30日发明者丛日刚,澜刘,周德刚,庞加春,张俊儒,玲田,云莫,冰葛,葛代兴,邓利斌,黄建茹申请人:北京大北农动物保健科技有限责任公司;北京大北农科技集团股份有限公司