磷酸哌嗪宝塔糖组合物及其锭剂的制备方法

专利名称：：磷酸哌嗪宝塔糖组合物及其锭剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种磷酸哌嗪宝塔糖组合物及其锭剂的制备方法。
背景技术：
：磷酸哌嗪宝塔糖是一种清除儿童体内蛔虫和蛲虫的驱肠虫药。磷酸哌嗪具有麻痹蛔虫的作用，使蛔虫不能附着在宿主肠壁，随肠蠕动而排出。该药物的包括的主要成份为磷酸哌嗪，并以蔗糖、色素、明胶和香精为辅料。国内目前尚无厂家能生产锭剂成型的设备，设备的零配件也无法正常供应。磷酸哌嗪宝塔糖锭剂常用的生产工艺为原辅料混合制软材一锭剂成型一低温定型一高温烘干一包装，在生产过程中，该工艺的整个流程需要5天，其中高温烘干需72小时，在长时间的高温烘干过程中，由于已定型锭剂中的水分含量不一致，进而导致烘干之后粒重差异显著，又由于整个工艺流程的操作时间较长，导致微生物限度指标难以控制。目前，国内磷酸哌嗪片生产厂家较多，产品质量参差不齐，总的来说，磷酸哌嗪片生产工艺简单，溶出快，生物利用度高，携带、运输、服用较为方便，但因其一般均为白色糖衣片，其外观和色彩很难提高儿童对药物的兴趣和依从性，具有一定的局限性。另外，目前市售的大多数磷酸哌嗪宝塔糖均采用磷酸哌嗪与赋形剂等不经制粒，而是在加入熔化的糖锭剂之前仅加以混合，得到较差的流动性的药物，含量差异显著，且颗粒在加工过程中容易破碎，极易粘附于加工机械金属表面。
发明内容本发明的一个目的在于提供一种磷酸哌嗪宝塔糖组合物。本发明的另一个目的在于提供一种磷酸哌嗪宝塔糖锭剂的制备方法，使得制得的锭剂粒重差异显著下降，縮短工艺时间，更有利于控制微生物限度指标。本发明所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物，磷酸哌嗪宝塔糖组合物包括下列重量份的组分150-250份磷酸哌嗪、500-2000份蔗糖、85-125份15%，w/w明胶水溶液、3.5-10.5份润滑剂、0.05-0.5份着色剂和0.75-1.6y1矫味剂。润滑剂选自于滑石粉，十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、高熔点蜡、玉米淀粉、月桂醇硫酸镁、月桂醇硫酸钠和聚乙二醇(如PEG400和PEG600)之一或其组合。高熔点蜡可适用于热熔胶粘剂、涂料、陶瓷、口香糖胶基、蜡烛、塑料和化妆品等领域。其熔点一般高于65t:(如中国专利申请95110282.6)，熔点高于9(TC更为常用。本发明中，优先选择硬脂酸镁为润滑剂。为了使磷酸哌嗪宝塔糖锭剂具有适合的口感和颜色，还可以在本发明的组合物中加入适量的着色剂(如柠檬黄色素)和矫味剂(如食用香精)着色剂在本发明中是为制成的制剂提供颜色，吸引儿童对食用的兴趣。可选用的着色剂，但不仅限于，如13_胡萝卜素、焦糖色素、氧化铁、紫甘薯红色素、栀子黄色素、紫苏红色素、甘蓝红色素、栀子蓝色素和姜黄色素等。本领域普通技术人员可以参考制剂学领域的教科书以及适用人群的偏好选择合适的着色剂。着色剂的具体种类不作为限定本发明。矫味剂在本发明中是以改善或屏蔽磷酸哌嗪口服时产生的苦味，使儿童难以觉察药物对味觉所产生强烈剌激作用而使用的药用辅料。可选用的矫味剂，但不仅限于，如食用香精、乳糖、蔗糖、葡萄糖低聚物、糖精钠、山梨醇、甘草甜素、甜菊素、甜蜜素和阿斯巴甜等。本领域普通技术人员可以参考制剂学领域的教科书选择合适的矫味剂。矫味剂的具体种类不作为限定本发明。另一种本发明所述的磷酸哌嗪宝塔糖锭剂组合物，每单位制剂包括200mg磷酸哌嗪、1000mg蔗糖、125mg15%(w/w)明胶水溶液、8.5mg硬脂酸镁、0.2mg拧檬黄色素和1.25iU食用香精。本发明将活性药物成分与非活性药物成分如赋形剂等直接混合均匀再制成锭剂，制造过程中，由于加入了赋形剂等非活性药物成分，能克服药物口感欠佳的缺点。本领域技术人员可以通过目前常用的锭剂生产方法生产本发明所述磷酸哌嗪宝塔糖锭剂组合物；或通过对现有生产工艺条件的选择或改进，实现对本发明所述磷酸哌嗪宝塔糖锭剂的优化生产。为了实现锭剂生产工艺更简化，制得的产品批次质量更稳定、更可控，一种本发明所述磷酸哌嗪宝塔糖锭剂的制备方法，其工艺选择如下步骤1.将磷酸哌嗪和蔗糖过筛混合均匀后，再与15%(w/w)明胶水溶液、柠檬黄色素和食用香精混合均匀；2.制软材；3.14目筛制粒；4.55。C士2。C干燥24小时;5.14目筛整粒后，外加硬脂酸镁混合均匀，锭剂成型。干燥过程一般在24小时即可完成，由于不同的生产者使用本方法制备磷酸哌嗪宝塔糖锭剂所用设备的规格略有差异，其干燥时间或略有差异，小于24小时或大于24小时。本工艺优先选择如下步骤先将150-250份磷酸哌嗪和500-2000份蔗糖过筛混合均匀后，与85-125份15%，w/w明胶水溶液、0.05-0.5份着色剂和0.75-1.6y1矫味剂均匀混合；再制软材；然后用14目筛制粒；接着置于55t:干燥；最后将整粒过14目筛后，外加3.5-10.5份硬脂酸镁混合均匀，锭剂成型。经上述步骤制得的颗粒结实，在转运中足以避免损坏，在加工过程中显示出满意的流动性，且不黏附在任何加工机械的金属表面上。本发明中，制软材采用锭剂制备过程中常用的工艺和条件。为了实现对工艺条件的优化一个具备制剂学知识的普通技术人员，通过参考教科书或以现有工艺为依据进行有限次实验，再结合取样检测就能确定适合的生产工艺。本发明技术方案实现的有益效果本发明对现有的磷酸哌嗪宝塔糖组成进行了改进，增加了润滑剂硬脂酸镁。相比较其它润滑剂，如滑石粉，十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、高熔点蜡、玉米淀粉、月桂醇硫酸镁、月桂醇硫酸钠和聚乙二醇等，硬脂酸镁具有良好的流动性和附着性，且不与主药发生作用；还更易与药物颗粒均匀混合；制得的成型锭剂的外观更光滑美观。此外，硬脂酸镁在锭剂成型过程中，还能显著减少颗粒与冲模之间的摩擦力，使粒型更均匀、更规整。本发明采用原辅料混合一制软材一制粒一干燥一锭剂成型的锭剂生产工艺，不仅使得制药的整个生产周期縮短为3天，比现有工艺减少48小时，还有效解决了所得锭剂粒重差异显著的问题，微生物限度指标也更易控制。经过6个月加速试验验证，制得的锭剂颗粒在锭剂性状、微生物限度和磷酸哌嗪含量等三项指标均保持稳定。具体实施例方式以下详细描述本发明的技术方案。本发明所用的试剂若未明确指明，则均购自西格玛_奥德里奇(Sigma-Aldrich)。实施例1将200g磷酸哌嗪与1000g蔗糖过100目筛后混合均匀，再加入0.2g柠檬黄色素、1.25ml食用香精和125gl5%(w/v)明胶水溶液，并混合均匀。混合均匀的物料中制成适宜软材后，用14目筛制粒，在55t:干燥。将干燥后的整粒过14目筛，再外加8.5g硬脂酸镁混合均匀，制成iooo粒磷酸哌嗪宝塔糖锭剂。实施例2使用相同的投料比，本发明制备工艺和目前所用工艺制备的磷酸哌嗪宝塔糖锭剂在生产周期、粒重差异和微生物限度的比较。粒重差异测定标准根据化药部颁标准(E2-147)，取两种工艺生产的20粒锭剂，精密称定(保留小数点后四位)，求得平均粒重，再分别称定每粒的重量，每粒重量与平均粒重比较，超出重量差异限度±10%的不得多于2粒，并不得超过限度的1倍。微生物指标微生物指标测定根据《中国药典2005版》附录VI中J微生物限度检查法制定。其中规定，细菌数不得大于1000个/克、霉菌和酵母菌数不得大于100个/克、大肠埃希菌不得检出。目前所用工艺的生产总体时间为5天，其中高温烘干需72小时。本发明采用原辅料混合一制软材一制粒一干燥一锭剂成型的锭剂生产工艺，使得制药的整个生产周期縮短为3天，比现有工艺减少48小时。表1两种方法不同批次粒重差异测定结果的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1的数据可见，目前工艺生产的锭剂的粒重差异较大，批次之间波动较大不易控制。本发明生产的锭剂的粒重差异较大，批次之间稳定性高，更易于生产和质控。表2两种方法不同批次微生物限度测定结果的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2的数据可见，目前工艺生产的锭剂的细菌数和霉菌和酵母菌总数均大量超标，大肠杆菌亦有检出，而且批次之间波动较大不易控制。本发明生产的锭剂的细菌数和霉菌和酵母菌总数均远低于药典规定的标准，各批次均没有检出大肠杆菌，生产重现性高，更易于生产和质控。实施例3采用本发明所用的制备方法，对各批次制得的磷酸哌嗪宝塔糖锭剂进行稳定性考察。取070516、070517、070518各批次磷酸哌嗪宝塔糖锭剂各10000粒，分别置于40°C±2°〇、相对湿度75%±5%条件下进行6个月的加速试验，并分别于第0、1、2、3、6个月时取样进行锭剂性状、微生物限度和磷酸哌嗪含量进行测定，每次取样100个。锭剂性状判断方法磷酸哌嗪宝塔糖锭剂应为彩色塔形糖锭。凡出现表面潮解、溶化；严重粘连或变色、发霉、裂开、糖衣剥脱、粗糙变形等情况即判定不合格。微生物限度根据《中国药典2005版》附录VI中J微生物限度检查法制定。其中规定，细菌数不得大于1000个/克、霉菌和酵母菌数不得大于100个/克、大肠埃希菌不得检出。磷酸哌嗪含量测定根据卫生部药品标准(二部)第二册，具体如下取本品10粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于磷酸哌嗪O.2g)，置50ml烧杯中，加硝酸液(0.2mol/L)20ml，加热使溶解，移入100ml量瓶中，烧杯用硝酸液(0.2mol/L)分次洗涤，洗液并入量瓶中，在温热情况下，滴加硝酸铋溶液(取硝酸铋48.5g，加硝酸28ml，温热使溶解，加水使成1000ml，滤过)30ml，不断振摇，放冷，以硝酸液(0.2mol/L)稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25ml，置150ml锥形瓶中，加水20ml和二甲酚橙指示液3滴，用乙二胺四醋酸二钠液(0.05mol/L)滴定至显黄色，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的乙二胺四醋酸二钠液(0.05mol/L)相当于10.llmg的C4H10N2H3P04H20。各项测定的结果见表3。从表中可见，本发明工艺生产的锭剂在锭剂性状、微生物限度和磷酸哌嗪含量等三项指标均保持稳定。表3加速试验中各项测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求一种磷酸哌嗪宝塔糖组合物，其特征在于所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物包括下列重量份的组分150-250份磷酸哌嗪、500-2000份蔗糖、85-125份15％，w/w明胶水溶液、3.5-10.5份润滑剂。2.根据权利要求1所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物，其特征在于所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物还包括0.05-0.5份着色剂和0.75-1.6y1矫味剂。3.根据权利要求1或2任一所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物，其特征在于所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物制成锭剂、片剂、口服液、滴剂或胶囊剂。4.根据权利要求3所述的磷酸哌嗪宝塔组合物糖锭剂的制备方法，其特征在于先将磷酸哌嗪和蔗糖过筛混合均匀后，与15%，w/w明胶水溶液、着色剂和矫味剂均匀混合；再制软材；然后用14目筛制粒；接着置于55t:干燥；最后将整粒过14目筛后，外加硬脂酸镁混合均匀，锭剂成型。5.根据权利要求4所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物锭剂的制备方法，其特征在于先将150-250份磷酸哌嗪和500-2000份蔗糖过筛混合均匀后，与85-125份15%，w/w明胶水溶液、0.05-0.5份着色剂和0.75-1.6iU矫味剂均匀混合；再制软材；然后用14目筛制粒；接着置于55t:干燥；最后将整粒过14目筛后，外加3.5-10.5份硬脂酸镁混合均匀，锭剂成型。6.根据权利要求5所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物锭剂的制备方法，其特征在于所述的着色剂为柠檬黄色素。7.根据权利要求5所述的磷酸哌嗪宝塔糖锭剂组合物锭剂的制备方法，其特征在于所述的矫味剂为食用香精。8.根据权利要求5所述的磷酸哌嗪宝塔糖锭剂组合物锭剂的制备方法，其特征在于所述干燥的时间为24小时。全文摘要一种磷酸哌嗪宝塔糖组合物，所述的磷酸哌嗪宝塔糖组合物包括下列重量份的组分150-250份磷酸哌嗪、500-2000份蔗糖、85-125份15％，w/w明胶水溶液和3.5-10.5份润滑剂。该组合物采用原辅料混合→制软材→制粒→干燥→锭剂成型的锭剂生产工艺，不仅使得制药的整个生产周期缩短为3天，比现有工艺减少48小时，还有效解决了所得锭剂粒重差异显著的问题，微生物限度指标也更易控制。经过6个月加速试验验证，本发明制得锭剂在锭剂性状、微生物限度和磷酸哌嗪含量等三项指标均保持稳定。文档编号A61K9/20GK101716177SQ20091019993公开日2010年6月2日申请日期2009年12月4日优先权日2009年12月4日发明者唐俊,张杰,张楠,王党国,葛海涛申请人:江苏黄河药业股份有限公司