专利名称：一种化合物及其晶体的制作方法
技术领域：
本发明属于药学领域，提供了一种嘧啶化合物N-[2-( 二甲氨基)乙 基]-甲基-IH-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺及其医药用途 和晶型，具体地说涉及一种用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑 制剂。血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过 程，它往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复手损伤组织的血流。过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑退变 (Age-related Macular Degeneration，AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些状况 下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进 入到血循环，从而侵入其他正常组织。血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor，VEGF)，及其受体，如 (Kinase insert Domain-containing Receptor, KDR) 一fe^fj^了一f
很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管的 形成(Rubin Μ. Tuder, Chest, 2000 ；117 :281)。因此KDR抑制剂可作为治疗与血管发生相 关的疾病的制剂。专利(CN200710039509. 7)中公开了一系列嘧啶衍生物，能够作为KDR的抑制剂，
从而抑制血管生成，达到治疗肿瘤、风湿性关节炎、老年黄斑退变等疾病的目的。但是在进 一步的研究中发现，在其所公开的一系列化合物中，存在一些缺陷，或生物活性小、或毒性 大、或药代动力学等方面的问题，不符合作为药物的特性，所以需要探索研究更加有效，具 有更好药学性质的KDR抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供N-[2_( 二甲氨基)乙基]-[3-[442_甲基-IH-吲 哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺及其适合药用的晶体。本发明提供了一种如结构式A的嘧啶化合物，其中结构式A为
权利要求
1. 一种如结构式A的嘧啶化合物，其中结构式A为
2.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所 述的化合物，以及余量的药学上可接受的载体。
3.—种式A化合物的I型晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2 θ 角有特征峰7. 0、8.0、和8. 6士0.2°。
4.如权利要求3所述的I型晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述 2 θ 角有特征峰7. 0、8. 0、8. 6、11. 0、11. 8、19. 9、22. 5、和 23. 7士0. 2°。
5.如权利要求3所述的I型晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为167-169摄氏度。
6.一种权利要求3所述的式A化合物的I型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤(1)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1；和(2)将溶液1自然冷却至室温，获得I型晶体；所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇类包括甲醇、乙醇、或异丙醇；所 述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。
8.—种权利要求3所述的式A化合物的I型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤①将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1；②在步骤①的回流温度下将溶液1和第二溶剂混合，得到溶液2；和③将溶液2自然冷却至室温，获得I型晶体；所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺； 所述的第二溶剂选自水、正庚烷、正己烷、或乙酸乙酯； 所述第一有机溶剂和第二溶剂的体积比为1 3-5 1。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求3所 述的式A化合物的I型晶体，以及余量的药学上可接受的载体。
10.一种式A化合物的的II型晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述 2 θ 角有特征峰6. 8、9. 7、10. 5、和 10. 6士0. 2°。
11.如权利要求10所述的II型晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下 述 2 θ 角有特征峰6. 8、9. 7、10. 5、10. 6、13. 5、14. 9、15. 9、和 20. 6士0. 2°。
12.如权利要求10所述的II型晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为160-162摄氏度。
13.—种权利要求10所述的式A化合物的II型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤(a)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a；和(b)将溶液a以1-40摄氏度/分钟的速度冷却至0-5摄氏度，获得II型晶体； 所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述醇类包括甲醇、或乙醇；所述极 性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。
15.一种权利要求10所述的式A化合物的II型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤(i)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a ； ( )将溶液a自然冷却至45-55摄氏度，加入式A化合物的II型晶体的晶种，得到溶 液b ；禾口(iii)将溶液b自然冷却至室温，获得II型晶体； 所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述醇类包括甲醇、或乙；所述极性 非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。
17.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求10 所述的式A化合物的II型晶体，以及余量的药学上可接受的载体。
18.权利要求1所述的式A化合物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用。
19.权利要求3所述的式A化合物的I型晶体的用途，其特征在于，用于制备与血管发 生相关疾病的药物。
20.权利要求10所述的式A化合物的II型晶体的用途，其特征在于，用于制备与血管 发生相关疾病的药物。
21.如权利要求18、19或20任一所述的用途，其特征在于，所述的与血管发生相关疾病 为肿瘤、老年黄斑退变或慢性炎症性疾病。
全文摘要
本发明公开了一种如结构式A的嘧啶化合物，其中结构式A为该嘧啶化合物可用于制备治疗与血管发生相关疾病的药物，尤其可用于制备治疗肿瘤、老年黄斑退变或自身免疫性疾病的药物。
文档编号A61P29/00GK102070618SQ200910199259
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者任永欣, 吴振平, 崔玉敏, 张维汉, 李文姬, 苏慰国, 贾红, 赛杨, 邵江勇 申请人:和记黄埔医药(上海)有限公司