专利名称：：一种氨茶碱缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种氨茶碱缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
：氨茶碱能松弛支气管平滑肌，减轻支气管粘膜的充血和水肿，是目前唯一具有支气管扩张和减轻气道炎症双重效应的平喘药物。氨茶碱以其确切的疗效和低廉的价格，广泛用于支气管哮喘和慢性阻塞性呼吸道疾病。普通氨茶碱制剂每日需口服三次，夜间用药影响睡眠，而且氨茶碱治疗血药浓度范围狭窄，血药浓度范围为1020ug/mL，其生物利用度与在体内的消除速率有关，个体差异较大，并易受生理、病理、联合用药等多种因素的影响，用药剂量掌握不当，易使疗效不显或产生中毒，频繁给药后血药浓度易出现〃峰谷〃现象，导致头痛、恶心、呕吐、眩晕、失眠、腹上部疼痛、发热、心跳加速、抽筋及过敏等副作用。而作为平喘药物，氨茶碱不能雾化吸入，给药途径以口服和静脉给药为主，因由于其剌激性较大，肌肉注射和直肠给药现已少用。在专利(公开号CN1813755A)中公开了一种具有平喘作用的氨茶碱滴丸及其制备工艺，该剂型快速释药，携带方便，制剂工艺简单，但是由于剂型的原因，需多次多量服用，才能维持一定的血药浓度以达到治疗目的。在专利(公开号CN101361742A)中公开了一种氨茶碱口服溶液及其制备方法，该溶液口感良好，质量稳定，但按常规早中晚3次给药，昼夜浓度相差较大，夜间血药浓度必将下降至有效水平以下，使疗效欠佳，具有一定的局限性。同时市面上所售的一些氨茶碱的缓(控)释颗粒剂及小丸剂亦难以保持在体内疗效浓度的血药水平。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种氨茶碱缓释胶囊，以改善口服吸收差，生物利用度低的缺陷。本发明还要解决的技术问题是提供上述氨茶碱缓释胶囊的制备方法。为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下—种氨茶碱缓释胶囊，它包括如下重量百分比的组分氨茶碱4560%，黏合剂1020%，助流剂0.32%，包衣材料1825%，致孔剂713%。通过调节处方中黏合剂、助流剂、致孔剂、以及包衣材料的用量配比，进行体外溶出速率试验证实以上组成可有效的延缓氨茶碱在人体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，血药浓度可较长时间保持在有效浓度范围之内。如处方配比不在以上范围内，将不能确保单位时间内的释药速率，且血药浓度波动较大。上述氨茶碱缓释胶囊，优选包括如下重量百分比的组分氨茶碱5055%，黏合剂1316%，助流剂0.51%，包衣材料2025%，致孔剂710%。其中，所述的黏合剂为羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、卡波普、糊精、微晶纤维素、糖粉及羧甲基纤维素钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的黏合剂优3选为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。其中，所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶及滑石粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的助流剂优选为硬脂酸镁或微粉硅胶。其中，所述的包衣材料为乙基纤维素、EudragitRL100、EudragitRS100及欧巴代中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的包衣材料优选为乙基纤维素。其中，所述的致孔剂为PEG1540、EudragitL或聚山梨酯20中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的致孔剂优选为PEG1540和聚山梨酯20。上述氨茶碱缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤(1)称取配方量的氨茶碱和黏合剂，加入润湿剂混合均匀制成软材，20目筛制粒，506(TC烘干；(2)将步骤(1)得到的干燥后的颗粒加入配方量的助流剂，混匀并压成直径13mm药芯片5(3)称取配方量的包衣材料，加入配方量的致孔剂及溶剂溶解；(4)对步骤(2)所得的药芯片用步骤(3)制得的包衣液进行流化包衣，制得包衣小片；(5)对步骤(4)所得的包衣小片进行干燥塑化即得氨茶碱缓释微片，装填胶囊，可得氨茶碱缓释胶囊。步骤(1)中，所述的润湿剂为水和乙醇中的任意一种或两种任意比例的混合物，润湿剂的加入量为氨茶碱和黏合剂总重量的812%，优选10%。步骤(3)中，所述的溶剂为异丙醇和丙酮中的任意一种或两种任意比例的混合物，溶剂的加入量为包衣材料和致孔剂总重量的37%，优选5%。步骤(4)中，所述的流化包衣，其条件为进风温度405(TC，进风量1.52.5g/min，喷液速度1.04.Og/min。步骤(5)中，所述的干燥塑化，其条件为置405(TC烘箱内塑化612小时。有益效果本发明的氨茶碱缓释胶囊极大的改善了氨茶碱口服剂型口感差，顺应性差，生物利用度低的不足。将氨茶碱制成小片，采用流化床包衣法将氨茶碱小片制成缓释小片，并装填胶囊，制得氨茶碱缓释胶囊，操作简单、重现性好，易于实现大量生产，而且通过优化包衣材料及致孔剂的配比来控制氨茶碱体内缓慢释放，达到更好的发挥疗效的目的。具体实施例方式根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。以下实施例所采用的实验设备和原料来源如下氨茶碱扬州中宝制药有限公司；流化床包衣机常州佳发制粒干燥设备有限公司；其余试剂材料均为常规市售产品。实施例1:4—种氨茶碱缓释胶囊包括如下重量百分比的组分氨茶碱50%，羧甲基纤维素钠18%，硬脂酸镁0.5%，乙基纤维素20%，聚乙二醇(PEG1540)11.5%。生产方法如下(1)称取氨茶碱与羧甲基纤维素钠，加入其总重10%(w/w)的水混合均匀制成软材，20目筛制粒，6(TC烘干；(2)加入硬脂酸镁混匀后压成直径2mm药芯片；(3)称取乙基纤维素和聚乙二醇，加入其总重5%(w/w)的丙酮溶解作为包衣液；(4)对步骤(2)所得氨茶碱药芯片利用步骤(3)所得包衣液进行流化床包衣，进风温度50°C，进风量2g/min，喷液速度3.0g/min，制得包衣小片；(5)对步骤(4)所得包衣小片放置45t:烘箱内塑化12小时后装填胶囊，制得氨茶实施例2:—种氨茶碱缓释胶囊包括如下重量百分比的组分氨茶碱48%，羟丙基甲基纤维素17%，滑石粉0.5%，EudragitRS10025%，聚山梨酯209.5%。生产方法如下(1)称取氨茶碱与羟丙基甲基纤维素，加入其总重10%(w/w)的水混合均匀制成软材，20目筛制粒，6(TC烘干；(2)加入滑石粉混匀后压成直径2mm药芯片；(3)称取EudragitRS100和聚山梨酯20，加入其总重5%(w/w)的异丙醇溶解作为包衣液；(4)对步骤(2)所得氨茶碱药芯片利用步骤(3)所得包衣液进行流化床包衣，进风温度50°C，进风量2g/min，喷液速度3.Og/min，制得包衣小片；(5)对步骤(4)所得包衣片放置45t:烘箱内塑化12小时后装填胶囊，制得氨茶碱:百分比的组分缓释胶囊。实施例3:一种氨茶碱缓释胶囊包括如下重』氨茶碱55%，卡波普15%，微粉硅胶0.8%，EudragitRUOO21.2%，聚山梨酯208%。5生产方法如下(1)称取氨茶碱与卡波普，加入其总重10%(w/w)的水混合均匀制成软材，20目筛制粒，6(TC烘干；(2)加入微粉硅胶混匀后压成直径2mm药芯片；(3)称取EudragitRL100和聚山梨酯20，加入其总重5%(w/w)的异丙醇溶解作为包衣液；(4)对步骤(2)所得氨茶碱药芯片利用步骤(3)所得包衣液进行流化床包衣，进风温度45°C，进风量2.5g/min，喷液速度2.Og/min，制得包衣小片；(5)对步骤(4)所得包衣小片放置5(TC烘箱内塑化10小时后装填胶囊，制得氨茶碱缓释胶囊。实施例4:体内试验。用体重为1215kg狗5只，给药前禁食24h，用100ml水分别喂服实施例1、2、3制得的缓释制剂各1粒，市售氨茶碱缓释片1片及氨茶碱粉末灌装的胶囊1粒，定时(124h)从颈静脉取血样，用荧光免疫法测定血药浓度。药物动力学参数如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>比较表中动力学参数可以看出制剂A、B、C和E在体内吸收均在100%左右，其AUC之间比较无显著差异，四组药物吸收程度相当，制剂A、B、C的吸收程度比制剂D要高，且起效更快，同时它们治疗浓度持续时间更长。总之，实施例所制得的制剂在体内既具有缓释作用又具有生物利用度高的特点。权利要求一种氨茶碱缓释胶囊，其特征在于它包括如下重量百分比的组分氨茶碱45～60％，黏合剂10～20％，助流剂0.3～2％，包衣材料18～25％，致孔剂7～13％。2.根据权利要求1所述的氨茶碱缓释胶囊，其特征在于所述的黏合剂为羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、卡波普、糊精、微晶纤维素、糖粉及羧甲基纤维素钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的氨茶碱缓释胶囊，其特征在于所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶及滑石粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。4.根据权利要求1所述的氨茶碱缓释胶囊，其特征在于所述的包衣材料为乙基纤维素、EudragitRL100、EudragitRS100及欧巴代中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。5.根据权利要求1所述的氨茶碱缓释胶囊，其特征在于所述的致孔剂为PEG1540、EudragitL或聚山梨酯20中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。6.权利要求1所述的氨茶碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)称取配方量的氨茶碱和黏合剂，加入润湿剂混合均匀制成软材，20目筛制粒，5060。C烘干;(2)将步骤(1)得到的干燥后的颗粒加入配方量的助流剂，混匀并压成直径l3mm药心片；(3)称取配方量的包衣材料，加入配方量的致孔剂及溶剂溶解；(4)对步骤(2)所得的药芯片用步骤(3)制得的包衣液进行流化包衣，制得包衣小片；(5)对步骤(4)所得的包衣小片进行干燥塑化即得氨茶碱缓释微片，装填胶囊，可得氨茶碱缓释胶囊。7.根据权利要求6所述的氨茶碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的润湿剂为水和乙醇中的任意一种或两种任意比例的混合物，润湿剂的加入量为氨茶碱和黏合剂总重量的812%。8.根据权利要求6所述的氨茶碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的溶剂为异丙醇和丙酮中的任意一种或两种任意比例的混合物，溶剂的加入量为包衣材料和致孔剂总重量的37%。9.根据权利要求6所述的氨茶碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的流化包衣，其条件为进风温度4050°C，进风量1.52.5g/min，喷液速度1.04.Og/miru10.根据权利要求6所述的氨茶碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于步骤(5)中，所述的干燥塑化，其条件为置405(TC烘箱内塑化612小时。全文摘要本发明公开了一种氨茶碱缓释胶囊，它包括如下重量百分比的组分氨茶碱45～60％，黏合剂10～20％，助流剂0.3～2％，包衣材料18～25％，致孔剂7～13％。本发明还公开了上述氨茶碱缓释胶囊的制备方法。本发明的氨茶碱缓释胶囊极大的改善了氨茶碱口服剂型口感差，顺应性差，生物利用度低的不足。将氨茶碱制成小片，采用流化床包衣法将氨茶碱小片制成缓释小片，并装填胶囊，制得氨茶碱缓释胶囊，操作简单、重现性好，易于实现大量生产，而且通过优化包衣材料及致孔剂的配比来控制氨茶碱体内缓慢释放，达到更好的发挥疗效的目的。文档编号A61P11/00GK101716162SQ20091023467公开日2010年6月2日申请日期2009年11月26日优先权日2009年11月26日发明者吕建东,唐俊,杨长明,王党国,葛海涛申请人:扬州中宝制药有限公司