专利名称：：五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类新型的五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐。该类盐化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肝炎药物、抗脂肪肝药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本发明还涉及该类盐化合物的制备方法。
背景技术：
：二甲双胍是一个口服治疗2型糖尿病的药物，其用于治疗2型糖尿病已经有50多年的历史，它属于双胍类降糖药，不剌激胰岛P细胞分泌胰岛素。它主要用于肥胖的非胰岛素依赖型轻型的糖尿病病人，它一般的作用机理包括(l)增加周围组织对胰岛素的敏感性；(2)抑制肝糖原异生，降低肝糖的输出；(3)可抑制肠壁细胞对葡萄糖的吸收。目前，二甲双胍以其盐酸盐的形式在临床上广泛使用，另外加上其颇具优势的价格，已越来越受到医患双方的青睐。但二甲双胍也存在一些副作用，其中肠胃道副反应(腹泻、呕吐等)占30%左右，其原因至少部分归结于它的极高的水溶性和在肠胃道很差的吸收性能(仅在小肠的十二指肠部位被吸收)。该药的吸收方式受它的阳离子化趋势的影响，因而倾向吸附于负电性的小肠内皮。二甲双胍的吸收具有饱和性，且很不完全。在通常的剂量和给药方式下，血药浓度在24-48小时内达到稳定态，并且通常小于l微克/毫升。在有对照的临床实验中，即便在最大给药剂量下，二甲双胍的最大血药浓度(Cmax)也不超过4微克/毫升。因此，为了降低二甲双胍的胃肠道副反应，有以下几种方案可供考虑1)在服用二甲双胍的同时，服用安全有效的抗腹泻药，如思密达；2)制备二甲双胍的药学上可接受的脂溶性盐，以降低药物的水溶性，增加药物的胃肠道吸收，提高药物的生物利用度，进而抑制二甲双胍的胃肠道副反应。五环三萜类化合物在植物界中的分布极为广泛，是许多常用中草药的主要有效成分，具有广泛的生物活性。已有不少直接以五环三萜天然产物为活性成分的药物用于疾病的临床治疗，以天然五环三萜化合物为先导物的结构改造也产生过临床使用的药物。甘草酸(1)是甘草中最重要的有效成分，具有抗溃疡、抗炎、抗病毒、保肝解毒及增强免疫功能等作用。甘草酸(天然存在的甘草酸主要为ise-甘草酸)在强碱的作用下可转化成为它的同分异构体，即18a-甘草酸(2)。1813-甘草酸和18a-甘草酸具有相似的生理活性，所不同的是18a-甘草酸具有更好的水溶性和稳定性。已开发的甘草酸制剂有18a-甘草酸二铵注射液，商品名为甘利欣，及甘草酸单铵注射液，商品名为强力宁，临床上用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和皮肤病等。德国学者最近的研究发现，甘草酸在高剂量时具有较好的抗SARS相关病毒的活性，其EC5。为51410mg/L，作用机制可能是在Vero细胞中诱导一氧化氮合成，进而抑制了病毒复制(Lancet，2003，361(9374):2045-2046)。此外，甘草酸还可通过诱导内源性Y_干扰素的生成从而对病毒产生抑制作用。黄炜等报道了甘草酸具有抗人肺癌细胞侵袭和诱导细胞凋亡的活性，并显示了对人肝癌细胞分化逆转作用(中国肺癌杂志，2003，6:254)。甘草酸的甙元为18|3_甘草次酸(3)，它具有抗炎、抗溃疡、抗肿瘤和抗氧化等多种活性。俄罗斯科学院的研究人员报道了一些甘草次酸的衍生物具有显著的抗艾滋病病毒活性(BioorgKhim，1996，22(6):451-457)。甘珀酸(4)是18P-甘草次酸的一个天然衍生物，它的二钠盐(甘珀酸钠)已成功地用于临床以治疗胃和十二指肠溃疡。研究表明，1813-甘草次酸和甘珀酸都具有对IIP-羟基类固醇脱氢酶I型(1113-HSD1)和1113-羟基类固醇脱氢酶II型(11P-HSD2)的非选择性抑制作用(Endocrinology,1989，125:1046-1053)。Andrews等报道甘珀酸对2型糖尿病患者具有胰岛素增敏作用，且可抑制肝脏葡萄糖生成(JClinicalEndocrinology&Metabolism，2003，88(1):285-291)。值得注意的是，Sande印等最近报道了甘珀酸作为11P_羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂还具有改善健康老年人和2型糖尿病患者的记忆功能，从而预示了增强记忆功能的一个潜在的新途径(ProcNatAcadSciUSA，2004，101(17):6734-6739)。齐墩果酸(5)是在植物界中分布极为广泛的一个五环三萜化合物，主要存在于女贞子、甜菜、橡木、木瓜等中草药中。目前，齐墩果酸制剂在临床上主要用于急性、慢性肝炎的辅助治疗。除了传统的保肝作用以外，齐墩果酸等五环三萜类化合物被证明对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有一定的抑制活性，而蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂被认为是非常有希望的一类降血糖药物。齐墩果酸及相关化合物(如熊果酸等)在抗高血压(Phytomedicine，2003，10(2-3):115-121)、强心及抗心率失常方面也有活性，其作用机制可能部分是通过作用于P肾上腺受体(Phytomedicine，2004，ll(2-3):121-129)。另外，齐墩果酸还具有一定的抗艾滋病病毒活性(JNatProd，1998,61(9):1090-1095)并且对体外肿瘤细胞的增殖也具有抑制作用(PlantaMedica，2000，66(5):485-486)。熊果酸(6)较广泛地存在于天然植物中，具有镇静、抗炎、抗菌、护肝、降低血糖等多种生物活性。近年来，发现熊果酸具有抗肿瘤活性。Kim等研究了熊果酸对多种肿瘤细胞系的抑制增殖活性，结果表明，熊果酸对所测试的肿瘤细胞有明显的细胞毒作用(PlantaMedica，2000，66(5):485-486)。另外，熊果酸及其衍生物具有抗艾滋病病毒活性。北卡罗莱纳大学的科研人员设计合成了一系列熊果酸衍生物，并对其进行了抗艾滋病病毒活性研究，结果表明，熊果酸及其衍生物具有一定的抗艾滋病病毒活性(JNatProd，2000，63(12):1619-1622)。但是，五环三萜类化合物的水溶性普遍较差，其制剂的生物利用度低，大大限制了其在临床上的应用。而临床使用的二甲双胍盐酸盐极高的水溶性和在肠胃道很差的吸收性能部分导致了其较严重的肠胃道副反应(腹泻、呕吐等)。
发明内容本发明首次公开了式I所示的具有药用价值的新型五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肝炎药物、抗脂肪肝药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物方面的用途，五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐既可以改善五环三萜类化合物的水溶性，又可以减少二甲双胍严重的胃肠道副作用。本发明涉及式I所示的化合物在式I中，五环三萜或其衍生物作为盐的阴离子形式存在，提供羧基负离子，二甲双胍作为盐的阳离子形式存在，提供铵基正离子，两者以离子键结合。其中，&代表氢、0RU、NHRn、N(R12)2、S02NH2、NH0Ru、NH2NHRn;R2独立代表氢、0Rn、NHRU、N(R12)2、S0具、NH0Rn、NH2NHRn;或者R丄与R2一起代表0或N0Rn;RU代表氢或R12、R12C0;112代表110个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基;X代表H、F、CI、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、0H、0CH3、0C2H5、COOH、C00CH3、C00C2H5、110个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基或萘基；&代表氢、1-18个碳的直链或支链羧酸、1130)、0-吡喃葡萄糖醛酸基，D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R13C0代表1-18个碳的直链或支链羧酸；&代表氢或甲基；R5代表氢、甲基或羧基，并且当R4代表氢时，R5仅代表甲基或羧基；当R4代表甲基时，R5仅代表氢；Re代表氢或羟基；R7代表CH3、CH20R14、C00R15、C0NHR14、CON(R15)2、NHR14;R14代表氢或R15C0;R15代表110个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、0H、0CH3、0C2H5、C00H、C00CH3、C00C2H5、110个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；R8代表氢、0R16、NHR16、N(R17)2、SO具、NH0R16、NH2NHR17;R9代表氢、0R16、NHR16、N(R17)2、SO具、NH0R16、NH2NHR17;或者R8与R9一起代表0;R10代表18a-氢或18P-氢；n代表二甲双胍的个数，n=1/2、1或2。上述式I所示化合物中优选化合物的五环三萜或其衍生物部分包括18P-甘草酸、18a-甘草酸、甘草次酸、ll-脱氧甘草次酸、山楂酸(maslinicacid)、齐墩果酸、熊果酸、积雪草酸、科罗索酸、白桦脂酸、模绕酸(morolicacid)、S-齐墩果酸、3_0-琥珀酰基甘草次酸(甘珀酸)、3-0-琥珀酰基齐墩果酸、3-0_琥珀酰基熊果酸、3-0-琥珀酰基白桦脂酸、甘草次酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、齐墩果酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、熊果酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、白桦脂酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、3，28-0-双琥珀酰基白桦脂醇、3-0-琥珀酰基齐墩果酸-28-苄酯或3_0_琥珀酰基熊果酸_28-苄酯。式I所示的更为优选的化合物包括3-0-琥珀酰基甘草次酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基甘草次酸单二甲双胍盐；18|3_甘草酸单二甲双胍盐；18|3_甘草酸双二甲双胍盐；18a_甘草酸单二甲双胍盐；18a_甘草酸双二甲双胍盐；甘草次酸半二甲双胍盐；甘草次酸单二甲双胍盐；齐墩果酸半二甲双胍盐；齐墩果酸单二甲双胍盐；熊果酸半二甲双胍盐；熊果酸单二甲双胍盐；白桦脂酸半二甲双胍盐；白桦脂酸单二甲双胍盐；山楂酸半二甲双胍盐；山楂酸单二甲双胍盐；科罗索酸半二甲双胍盐；科罗索酸单二甲双胍盐；积雪草酸半二甲双胍盐；积雪草酸单二甲双胍盐；羟基积雪草酸半二甲双胍盐；羟基积雪草酸单二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基齐墩果酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基齐墩果酸单二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基熊果酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基熊果酸单二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基白桦脂酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基白桦脂酸单二甲双胍盐；齐墩果酸-3-0-|3-D-吡喃葡萄糖醛酸苷半二甲双胍盐；齐墩果酸-3-0-P-D-吡喃葡萄糖醛酸苷单二甲双胍盐。本发明的化合物可用下列方法制备得到a、将通式I所示化合物的五环三萜或其衍生物部分与二甲双胍游离碱在溶剂中进行成盐反应，反应温度为0t:至15(TC，优选温度为2(TC至IO(TC。所采用的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、水、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、正丁烷、环己烷、苯、甲苯或上述溶剂任选的混合溶剂，优先采用甲醇、乙醇或丙酮作为溶剂。b、将步骤a所得溶液冷却析晶，得到式I所示的五环三萜二甲双胍盐。本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的式I化合物或其药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而异。—般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式I化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.l-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型以及给药时间和间隔。下面是部分药理学试验及结果目标化合物对葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的影响方法1:取普通级昆明种小鼠120只，雌雄各半，体重18-22g，适应性喂养2天。将小鼠随机分成12组，每组10只。部分式I化合物用0.5%CMC-Na溶液配制成5mg/ml混悬液，二甲双胍配制成10mg/ml混悬液。小鼠禁食12h后灌胃给药(0.2ml/10g)，给药组灌胃部分式I化合物100mg/kg，，阳性药组灌胃二甲双胍200mg/kg。阴性对照组和模型组灌胃等容积0.5%CMC-Na。灌胃给药60min后除正常组外各组动物按2g/kg灌服葡萄糖溶液(10%葡萄糖溶液，0.2ml/10g)，正常组动物灌服水。灌服葡萄糖30min后眼眶取血，按葡萄糖试剂盒测定血糖。数据用均数士标准差表示，采用SSPS11.0软件进行统计学分析。测试结果(表1)显示，受试的式I化合物对葡萄糖致小鼠高血糖模型具有显著或极显著降血糖作用。表1、部分式I化合物对葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>##P<0.01，vscontrol;*P<0.05，**P<0.01vsModel.Dataretertomean士SD，n=9-10.方法2:小鼠按照体重随机分为4个组，每组10只。饥饿24小时，给药组灌胃部分式I化合物100mg/kg，，阳性药组灌胃二甲双胍200mg/kg。药物用0.5%CMC-Na混悬，给药体积0.4ml/20g。阴性对照组和模型组灌胃等容积O.5%CMC-Na。lh后给药组、阳性药组和模型组灌胃葡萄糖2g/kg(0.lml/10g)，对照组灌胃等量蒸馏水。0.5h后取血测血糖，严格按照试剂盒说明采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血糖含量。测试结果(表2)显示，受试的式I化合物对葡萄糖致小鼠高血糖模型具有显著或极显著降血糖作用。表2、部分式I化合物对葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>#p<0.05vs.Control;**p<0.01，*p<0.05vs.Model以上药理学数据显示，本发明部分式I化合物具有比二甲双胍更好的降糖作用，因此可用于制备抗糖尿病及其并发症药物。具体实施例方式下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。实施例13-0-琥珀酰基甘草次酸半二甲双胍盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>将113mg(0.88mmol，leq)二甲双胍溶解在15ml甲醇中，再加入500mg(0.88mmol)3-0-琥珀酰基甘草次酸，室温搅拌至溶解。3h后过滤除去不溶性的杂质，然后放入冰箱冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体产品为3-0-琥珀酰基甘草次酸半二甲双月瓜盐。M.p.256-258°C。力NMR(DMS0_d6，300MHz)S0.75(s，3H)，0.82(s，6H)，1.04(s，3H)，1.06(s，6H)，1.36(s，3H)，2.34—2.47(m，4H)，2.92(s，3H)，4.40-4.45(m，1H)，5.41(s，1H);Anal.CalcdforC72Hm014N50.5H20:C67.57，H8.82，N5.47，Found:C67.38，H8.78，N5.92.实施例23-0-琥珀酰基甘草次酸单二甲双胍盐将227mg(l.76mmol，2eq)二甲双胍溶解在26ml甲醇中，然后缓慢加入500mg(0.88mmol，leq)3-0_琥珀酰基甘草次酸，室温搅拌lh，升温至6(TC反应物溶解，过滤，滤液冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体产品为3-0-琥珀酰基甘草次酸单二甲双胍盐。M.p.232-234°C。丄HNMR(DMS0_d6，300MHz)S0.74(s，3H)，0.82(s，6H)，1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.36(s，3H)，2.26—2.39(m，4H)，2.92(s，6H)，4.38-4.44(m，1H)，5.42(s，1H)。实施例3将314.76mg(2.44mmo1，2eq)二甲双胍溶解在25ml甲醇中，然后缓慢加入1.02g(1.22,1，leq)18P-甘草酸，室温搅拌lh。升温至70°C，反应物仍不能完全溶解，补加甲醇至总量为40ml，反应物溶解。2h后，停止反应，将其冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体产品为18P-甘草酸单二甲双胍盐。M.P.205-206。C。^NMR(DMSO_d6+D20，300MHz)S0.66(s，3H)，0.70(s，3H)，0.89(s，3H)，0.97(s，6H)，1.05(s，3H)，1.27(s，3H)，2.89(s，6H)，4.30and4.33(d，J=6.4Hz，each1H)，4.50and4.53(d，J=7.5Hz，each1H)，5.38(s，1H)。实施例4甘草次酸半二甲双胍盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>1813-甘草酸单二甲双胍盐将280mg(2.17mmol，leq)二甲双胍溶解在14ml甲醇中，然后缓慢加入1.02g(2.17mmol，leq，98%)甘草次酸，室温搅拌2h后，停止反应，过滤，冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体产品为甘草次酸半二甲双胍盐。M.P.289-291°C。力NMR(DMS0-d6，300MHz)S0.68(s，3H)，0.75(s，3H)，0.90(s，3H)，1.02(s，3H)，1.03(s，3H)，1.09(s，3H)，1.34(s，3H)，2.98-3.03(m，1H)，3.16(s，3H)，5.40(s，1H)。实施例53-0-琥珀酰基齐墩果酸半二甲双胍盐将464mg(3.60mmol，2eq)二甲双胍溶解在10ml乙醇中，然后缓慢加入3_0_琥珀酰基齐墩果酸，67t:反应2h后，停止反应，过滤，冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体产品为3-0-琥珀酰基齐墩果酸半二甲双胍盐。M.P.232-234。CHNMR(DMS0_d6，300MHz)S0.72(s，3H)，0.81(s，6H)，0.88(s，6H)，0.89(s，3H)，1.11(s，3H)，2.46(m，4H)，2.93(s，3H)，4.41(m，1H)，5.16(s，1H)，6.70(s，2H)，7.17(s，1H)。权利要求通式I所示的五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐在式I中，五环三萜或其衍生物作为盐的阴离子形式存在，提供羧基负离子，二甲双胍作为盐的阳离子形式存在，提供铵基正离子，两者以离子键结合。其中，R1代表氢、OR11、NHR11、N(R12)2、SO2NH2、NHOR11、NH2NHR11；R2独立代表氢、OR11、NHR11、N(R12)2、SO2NH2、NHOR11、NH2NHR11；或者R1与R2一起代表O或NOR11；R11代表氢或R12、R12CO；R12代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基或萘基；R3代表氢、1-18个碳的直链或支链羧酸、R13CO、D-吡喃葡萄糖醛酸基，D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R13CO代表1-18个碳的直链或支链羧酸；R4代表氢或甲基；R5代表氢、甲基或羧基，并且当R4代表氢时，R5仅代表甲基或羧基；当R4代表甲基时，R5仅代表氢；R6代表氢或羟基；R7代表CH3、CH2OR14、COOR15、CONHR14、CON(R15)2、NHR14；R14代表氢或R15CO；R15代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；R8代表氢、OR16、NHR16、N(R17)2、SO2NH2、NHOR16、NH2NHR17；R9代表氢、OR16、NHR16、N(R17)2、SO2NH2、NHOR16、NH2NHR17；或者R8与R9一起代表O；R10代表18α-氢或18β-氢；n代表二甲双胍的个数，n＝1/2、1或2。F2009102346592C0000011.tif2.权利要求l的化合物，其特征在于式I中的五环三萜或其衍生物部分包括18P-甘草酸、18a-甘草酸、甘草次酸、ll-脱氧甘草次酸、山楂酸(maslinicacid)、齐墩果酸、熊果酸、积雪草酸、羟基积雪草酸、科罗索酸、白桦脂酸、模绕酸(morolicacid)、S-齐墩果酸、3-0-琥珀酰基甘草次酸(甘珀酸)、3-0-琥珀酰基齐墩果酸、3-0-琥珀酰基熊果酸、3-0-琥珀酰基白桦脂酸、甘草次酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、齐墩果酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、熊果酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、白桦脂酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、3，28-0-双琥珀酰基白桦脂醇、3-0-琥珀酰基齐墩果酸-28-苄酯或3_0_琥珀酰基熊果酸-28-苄酯。3.权利要求1的化合物，其特征在于式I所示的优选化合物包括以下五环三萜二甲双胍盐3-0-琥珀酰基甘草次酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基甘草次酸单二甲双胍盐；1813-甘草酸单二甲双胍盐；1813-甘草酸双二甲双胍盐；18a-甘草酸单二甲双胍盐；18a-甘草酸双二甲双胍盐；甘草次酸半二甲双胍盐；甘草次酸单二甲双胍盐；齐墩果酸半二甲双胍盐；齐墩果酸单二甲双胍盐；熊果酸半二甲双胍盐；熊果酸单二甲双胍盐；白桦脂酸半二甲双胍盐；白桦脂酸单二甲双胍盐；山楂酸半二甲双胍盐；山楂酸单二甲双胍盐；科罗索酸半二甲双胍盐；科罗索酸单二甲双胍盐；积雪草酸半二甲双胍盐；积雪草酸单二甲双胍盐；羟基积雪草酸半二甲双胍盐；羟基积雪草酸单二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基齐墩果酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基齐墩果酸单二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基熊果酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基熊果酸单二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基白桦脂酸半二甲双胍盐；3-0-琥珀酰基白桦脂酸单二甲双胍盐；齐墩果酸-3-0-P-D-吡喃葡萄糖醛酸苷半二甲双胍盐；齐墩果酸-3-0-P-D-吡喃葡萄糖醛酸苷单二甲双胍盐。4.权利要求1的化合物的制备方法，包括以下步骤a.将通式I所示化合物的五环三萜或其衍生物部分与二甲双胍在溶剂中进行成盐反应。b.将步骤a所得的溶液进行析晶，得到相应的五环三萜二甲双胍盐。5.权利要求4的制备方法，其特征在于成盐反应所采用的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、水、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酉旨、乙酸异丙酉旨、乙酸正丁酉旨、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁烷、环己烷、苯、甲苯或上述溶剂任选的混合溶剂，优先采用甲醇、乙醇或丙酮作为溶剂。成盐反应的温度为0t:至15(TC，优选温度为2(TC至IO(TC。6.—种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。7.权利要求1的化合物在制备用于预防和治疗糖尿病及其并发症、缺血性心脑血管疾病、高血脂症、肥胖、动脉粥样硬化症、肝炎、脂肪肝、代谢综合症或肿瘤的药物中的用途。8.权利要求7的用途，其特征在于糖尿病是1型或2型糖尿病，其并发症包括糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变或糖尿病并发的心脑血管疾病。9.权利要求7的用途，其特征在于缺血性心脑血管疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。10.权利要求7的用途，其特征在于权利要求1的化合物可用于预防和治疗肝炎和脂肪肝。全文摘要本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类新型的五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐I。该类盐化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肝炎药物、抗脂肪肝药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本发明还涉及这类盐化合物的制备方法。文档编号A61K31/56GK101704874SQ200910234659公开日2010年5月12日申请日期2009年11月26日优先权日2009年11月26日发明者孙宏斌,张迎霞,洪浩申请人:中国药科大学