专利名称：6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基衍生物的盐形式、它们的制备方法以及包含它们 ...的制作方法
6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基衍生物的盐 形式、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物本发明涉及6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚_3_亚基衍生物，即 4-[⑵-[[4- [ (二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚 基)甲基]-苯丙酸的盐形式，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。化合物4- [ (Z) - [ [4- [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2- 二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸如式I所示结构式I
背景技术：
现有技术中已经已知很多的2-吲哚满酮衍生物。因此，例如国际专利申请WO 01/2708UW0 04/009546和WO 04/009547公开了具有有价值的药理学性质的2-吲哚满酮 衍生物。上述式I 化合物公开于 WO 04/009546 和 WO 04/009547。在 WO 04/009547 中， 其以实施例10. 1公开。制备该化合物的方法亦在该专利申请中公开。该制备方法在WO 04/009547的实施例10. 1中描述并利用实施例VI. 22的起始原料。如现有技术中提及的2-吲哚满酮衍生物，上述式I化合物亦具有(尤其是)抑 制多种激酶的作用，尤其是抑制受体酪胺酸激酶，例如VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRa、 PDGFR β、FGFRl、FGFR3、EGFR、HER2、c_Kit、IGF1R、Flt-3 和 HGFR，以及抑制培养的人类细 胞增殖的作用，尤其是(例如)血管新生作用的内皮细胞的增殖；但也抑制其它细胞增殖， 尤其是肿瘤细胞的增殖。现有技术中所公开及以上所述的吲哚满酮衍生物的有价值的药理学性质构成了 在药物组合物中有效使用这些化合物的基本前提条件。为了作为药物使用可被接受，在任 何情况中活性物质必需满足其他条件。这些参数很大程度上与活性物质的物理化学性质相关。无限制目的，这些参数的实例为在各种环境条件下活性物质活性的维持、药物制 剂在制备期间的稳定性，以及活性物质或药物在最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药 物组合物的药物活性物质应具有即使在各种环境条件下仍可确保的极高稳定性。这对于避 免正在使用的药物组合物包含分解产物(例如除活性物质本身外)非常必要。在上述情况 下，存在于药物制剂中的活性物质含量可能会低于指定值。
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湿气的吸收降低药物活性物质的含量，这是因为吸收水份会引起重量增加。储存 期间，需保护具有吸湿倾向的药物组合物以防止湿气，例如添加适宜的干燥剂或将药物储 存于免受湿气的环境中。此外，如果药物物质在制备期间以任何方式暴露于未经保护免受 湿气的环境中，吸收湿气可能会降低药物活性物质的含量。因此，优选地，药物活性物质应 当仅为稍微吸湿性的。由于活性物质的结晶稳定性是在制剂中保持活性物质含量稳定的重要因素，因此 需要尽可能阐明以结晶形式存在的活性物质的任何存在的多晶型现象。如果在某些条件下 发生活性物质的多晶型变化，则应当小心以确保物质的结晶变化不在随后由其所制备的药 物制剂中发生。否则，这对药物的可再现性具有不利的影响。因此通常优选以仅轻微多晶 型现象为特征的活性物质。因此，本发明的根本问题在于提供改良形式的药物活性物质，其特征不仅为强药 理学效力，而且亦满足上述的物理化学需求。发明概述该问题可由本发明的化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的具体盐形式获得解决。 这些具体盐形式为马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、 钠盐或盐酸盐。尤其优选的为琥珀酸盐、氢溴酸盐与盐酸盐形式。最优选的为盐酸盐形式。因此，本发明第一目的为化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，其选自马来酸 盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，其选自琥珀酸 盐、氢溴酸盐或盐酸盐。本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐形式。本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐结晶盐形式。本发明另一目的为一种制备化合物4_[ (Z) _[ [4_[ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨 基](6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的上述盐形式的方法， 该方法在下面实验部分中描述。 本发明另一目的为药物组合物，其包含化合物4- [ (Z) - [ [4- [(二甲基氨基)甲基] 苯基]氨基](6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式。
图1显示的为熔点的热分析和测定(DSC)，以及结晶4- [ (Z) - [ [4_ [ ( 二甲基氨基) 甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐 酸盐失重(TG)的测定。图2显示的为结晶4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1， 2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。
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发明详述化合物4- [ (Z) - [ [4- [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2- 二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸描述于WO 04/009547中，但利用不同的命名体系， 即3-Z-[1- (4- 二甲基氨基甲基苯氨基)-1-(4- (2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲 哚满酮。制备该化合物的方法亦在WO 04/009547中描述，其内容在此引入作为参考。以下描述得到本发明的化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸以及该化合物的盐的制备 方法。这些方法用于示例性地说明本发明，且并不用于限制本发明的范围。合成化合物4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二 氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的方法 下面描述了合成的详细实验。起始化合物和试剂均可商购得到。6-氟-2-羟基吲哚(6-氟-2-吲哚满酮)(CAS 56341-39-0)商购得到。2，5_ 二氟硝基苯(CAS 364_74_9，用于WO 04/009547的实施例I-IV中所述的合 成路线)商购得到。4-羧基苯甲醛(CAS 619-66-9，用于合成4-(2_乙氧基羰基乙基)苯甲酸(其制 备类似于 Tetrahedron 1997，53，7335-7340))商购得到。
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4-氨基-N，N- 二甲基-苯甲胺(CAS 6406-74-2)商购得到。合成步骤14- [ (E) - (1-乙酰基-6-氟-1，2- 二氢_2_氧代_3H_吲哚_3_亚基)羟基甲基]-苯 丙酸乙基酯的合成该合成步骤描述于WO 04/009547的实施例10. 1中，并利用实施例VI. 22的起始原料。4-[(Ε)-(1-乙酰基-6-氟-1，2_ 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲 基]-苯丙酸乙基酯或1-乙酰基-3-[l-羟基-l-(4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基)亚甲 基]-6-氟-2-吲哚满酮由1-乙酰基-6-氟-2-吲哚满酮(W0 04/009547的实施例V中所 述)和4-(2-乙氧基羰基乙基)苯甲酸(其制备类似于Tetrahedron 1997，53，7335-7340) 制得。合成步骤24-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基 酯的合成将1. 62kg (4. 077mol)的 4-[(Ε)-(1_ 乙酰基 _6_ 氟-1，2_ 二氢 _2_ 氧代 _3H_ 吲 哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯悬浮于14L甲醇中，添加220g(3.873mol)甲醇钠。 在回流下搅拌1小时后，将该溶液冷却至15°C。在15°C，添加含340ml (4. 079mol)37%盐酸 的3.7L水。抽滤所得沉淀，用8升比例为1 1的水/甲醇洗涤，并在60°C干燥。产量1.29kg (理论值的89% )Tm p. =163"C (DSC IOK/分钟)根据HPLC 的纯度95· 2% (柱Prontosil 120-3-C18，3 μ m)实验式C2tlH18FNO4ESI 质谱m/z = 356 [M+H] +合成步骤34-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸乙基酯的合成将3. 07kg (4. 444mol)的 4_ [ (E) _ (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚 基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯悬浮于7. OL 二〃恶烷中。添加IlOOml (8. 639mol)三甲基氯 硅烷和1.363kg (9. 071)的4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺后，将温度升至约30°C。再添加 3. 65L(17. 278mol)六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)与 4. 2L 二”恶烷。将该混合 物加热至约100°C，并搅拌约60小时。冷却至约60°C，小心地添加12L乙醇后，在真空下蒸 发溶剂。将残余物在回流下溶于IOL乙醇中。将该溶液冷却至约8°C，并抽滤所得沉淀，用 3. 2升乙醇洗涤，并在45°C真空干燥。产量3. 355kg(理论值的 79. 7%)Tm.p. =1590C (DSC IOK/分钟)根据HPLC 的纯度99· (柱Prontosil 120-3-C18，3 μ m)实验式C29H3tlFN3O3ESI 质谱m/z = 488 [M+H]+合成步骤4
4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的合成将1055g (2. 164mol)的4_ [⑵-[[4_ [ (二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_氟_1， 2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸乙基酯悬浮于8. 9L甲醇中。添加 4330ml的lmol/1氢氧化钠溶液，并将该混合物加热至约70°C。再于约70°C搅拌两小时后， 将溶液冷却至约20°C。添加2200ml的lmol/1盐酸，抽滤所形成的黄色沉淀，并用水洗涤。 将该物质在55 °C真空下干燥。产量939g (理论值的94. 4% )
T = 丄 m. p.176 0C
实验式C27H26FN3O3
ESI质谱m/z = 460[M+H]+
水分含量直接干燥后2. 5% (KF)
空气中平衡后6-10% (KF)
4-[(Z)-[[4-_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的单盐酸盐形式的合成方法
将927g(L941mol)的4_[ (Z)-[ [4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_ 氟--1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于9升丙酮中。添加
2020ml (2. 02mol)盐酸(lmol/L)。一分钟后，开始结晶。添加15L乙酸乙酯，并将所得的悬 浮液冷却至约_3°C。抽滤黄色沉淀物，用2.5升的1 1比率的乙酸乙酯/丙酮洗涤，并在 55°C真空下干燥。产量851g(理论值的88.4% )Tm p. =282"C (DSC IOK/分钟)根据HPLC 的纯度99. 64% (ft =Prontosil 120-3-C18，3 μ m)实验式C27H26FN3O3XHCLESI 质谱m/z = 460 [M+H] +水分含量2.1% (KF)4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的琥珀酸盐形式的合成方法将2. 4g (5. Ommol)的4_ [⑵-[[4_ [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_氟_1， 2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于25ml丙酮中。添加 0. 7g(5. Ommol)琥珀酸的IOml乙醇溶液。将该悬浮液在约75°C搅拌1小时。将该悬浮液 冷却至约20°C。抽滤黄色沉淀，并在40°C干燥。产量2. 6g (理论值的50 % )Tm p. =242"C (DSC IOK/分钟)实验式C27H26FN3O3XC4H6O4ESI 质谱m/z = 460 [M+H]+4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的氢溴酸盐形式的合成方法将2. 4g (5. Ommol)的4_ [⑵-[[4_ [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_氟_1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于50ml丙酮中。添加含 0. 9ml (5. Ommol)的33%氢溴酸于5ml水中的溶液。在50°C搅拌30分钟后，再添加50ml乙 酸乙酯，抽滤黄色沉淀，并在40°C干燥。
产量
实验式
T =
丄 m. p.
2. Ig (理论值的78% ) 2790C (DSC IOK/分钟)
C27H26FN3O3XHBr
ESI质谱 4-[(Z)-[[4-[(
m/z = 460[M+H]+ 甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的马来酸盐形式的合成方法
将 5g(10.5mmOl)的 4_[ (Z)-[ [4_[ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_ 氟 _1， 2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于45ml乙醇中。添加 1.2g(10. 5mmol)马来酸于5ml乙醇中的溶液。得到澄清溶液。一分钟后，开始结晶。将悬 浮液在约20°C搅拌1小时。抽滤黄色沉淀，并在40°C真空下干燥。
5. Ig (理论值的85% ) 1930C (DSC IOK/分钟)
产量
实验式
T =
丄 m. p.
C27H26FN3O3 X C4H4O4
ESI质谱 4-[(Z)-[[4-[(
m/z = 460[M+H]+
甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的富马酸盐形式的合成方法将0. 5g (1. lmmol)的4_ [⑵-[[4_ [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_氟_1， 2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于4ml乙醇中。将该悬浮液在约 75°C加热，并添加0. 12g(l. lmmol)富马酸于Iml乙醇中的溶液。在50°C搅拌30分钟后，将 该悬浮液冷却至约20°C。抽滤黄色沉淀，并在50°C干燥。产量0.5g(理论值的83% )实验式ESI 质谱4-[(Z)-[[4-[(
C27H26FN3O3 X C4H4O4
m/z = 460[M+H]+
甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的柠檬酸盐形式的合成方法将0. 5g (1. lmmol)的4_ [⑵-[[4_ [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_氟_1， 2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于4ml乙醇中。将该悬浮液在 约75°C加热，并添加0. 23g(l. lmmol)柠檬酸于Iml乙醇中的溶液。得到澄清溶液。一分钟 后，开始结晶。将该悬浮液在约20°C搅拌1小时。抽滤黄色沉淀，并在50°C干燥。产量0.5g(理论值的71% )Tm p.=176"C (DSC IOK/分钟)实验式C27H26FN3O3XC6H8O7
ESI 质谱m/z = 460[M+H] +
4-[(Z)-[[4-[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸的酒石酸盐形式的合成方法
将 2. 4g (5. Ommol)的 4_ [ (Z) - [ [4_ [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_ 氟 _1，
82- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于25ml丙酮中。添加 0. 75g(5. Ommol)的L-酒石酸于IOml乙醇中的溶液。将该悬浮液在约55°C搅拌30分钟。 将该悬浮液冷却至约20°C。抽滤黄色沉淀，并在40°C干燥。4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的硫酸盐形式的合成方法在58°C，将 5g(10.5mmOl)的 4-[(Z)-[[4-[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于50ml甲醇中。添加 1.4g(10. 5mmol)硫酸氢钠于IOml水中的溶液。得到澄清溶液。一分钟后，开始结晶。将该 悬浮液在约20°C搅拌18小时。抽滤沉淀，并在40°C真空下干燥。产量5.5g(理论值的91% )Tm p. =264"C (DSC IOK/分钟)化学式C27H26FN3O3 X NaHSO4ESI 质谱m/z = 460 [M+H] +4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧 代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的钠盐形式的合成方法将2. 4g (5. Ommol)的4_ [⑵-[[4_ [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6_氟_1， 2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸悬浮于25ml丙酮中。添加 5. Oml (5. Ommol)氢氧化钠溶液(lmol/L)。将该暗红色悬浮液在约20°C搅拌18小时。抽滤 沉淀，并在40°C下干燥。产量2.2g (理论值的91% )实验式C27H25FN3NaO3ESI 质谱m/z = 460 [M+H]+接下来，讨论本发明形成的盐的特征与性质。根据本发明的化合物的单盐酸盐形式，即4-[(Z)-[[4_[( 二甲基氨基)甲基]苯 基]氨基](6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐，为具 有不规则形状结晶的黄色结晶粉末。充分碾磨或压缩后，未发现结晶性明显变化。除略吸 湿外，未发现结晶的变化。根据本发明的结晶形式的单盐酸盐的特征在于熔点为285°C 士5°，由差示扫描 量热法测定(DSC ；利用Mettler Toledo所制的DSC 821分析峰最大值，加热速率10°C / 分钟)。DSC图示于图1中。根据本发明的结晶形式的单盐酸盐的进一步特征在于由热重分析法(TG)测定， 当达到130°C时失重约1. 6-1. 8%的水。在标准条件下，根据本发明的化合物的单盐酸盐形 式以半水化合物形式存在，在温度约130°C，水从其中逸出。TG图亦示于图1中。因此，根据本发明的化合物的单盐酸盐形式为结晶盐形式，其特征在于熔点 Tffl.p. = 285士5°C (由DSC确定，由峰最大值分析；加热速率10°C/分钟)以及达到130°C 时失重约1. 6-1. 8%的水(由TG测定)。产量实验式ESI 质谱
2. 4g (理论值的46% )
C27H26FN3O3 X C4H6O6 m/z = 460[M+H]+
根据本发明的结晶形式的单盐酸盐，其进一步特征在于特定的X-射线粉末衍 射值。利用配有位置感测性检测器(OED)与Cu-阳极作为X-射线源(CuKa辐射，λ = 1，54056人，40kV，40mA)的传输模式的ST0E-STADI P-衍射仪，记录的该晶型的X-射线粉 末衍射图示于图2中。下表I包含相关的衍射值。
表 I 在上表I中，“2Θ ] ”值表示以度为单位的衍射角，且“dhkl[A]”值表示以A为 单位的晶面间距。根据上表I中所示的值，根据本发明的结晶形式的单盐酸盐为结晶 4_[(Z)-[[4-[( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲 哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐，其特征在于X-射线粉末图中显示的强度超过25%
的d = 6.8lA、5.17 A, 4.92 A、4.00 A、3.92 A和 3.16 入。从以上结果可知，根据本发明的化合物的单盐酸盐形式对医药开发具有意想不到 的良好性质和良好的稳定性，尤其是高度分明的熔点、略吸湿性以及呈半水化合物形式的 稳定结晶性。虽然根据本发明的其它盐形式，即马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或钠盐形式亦适于医药的开发，但它们具有次佳性质，尤其就其结 晶稳定性与其溶出性而言。例如，钠与酒石酸盐形式具有次佳的结晶性，其影响药物物质的稳定性。由差示扫 描量热法(DSC)可知，钠盐晶型在高至110°C的宽吸热反应中出现脱水/熔融，并在212°C 出现放热重结晶反应。酒石酸盐晶型在65°C、138°C与167°c显示三个吸热反应，并在221/C 与232°C显示两个明显吸热反应。相比之下，单盐酸盐晶型在285°C显示尖锐的熔点，琥珀 酸盐晶型在242°C显示尖锐的熔点，氢溴酸盐晶型在279°C显示尖锐的熔点。单盐酸盐、琥 珀酸盐和氢溴酸盐晶型进一步分别由热重分析法(TG)测量显示失重约1. 7%、约1. 5%与 约2.2%，其特征为略吸湿性，而钠盐与酒石酸盐形式分别由热重分析法(TG)测量显示失 重约15%与约4.3%，其特征为强吸湿性。因此，盐酸盐、琥珀酸盐与氢溴酸盐形式对药物 开发具有比钠盐与酒石酸盐形式更佳的结晶性质。此外，虽然上述所有盐形式在几乎所有pH范围内具有低溶解度的特征，但盐酸盐 形式显示更好的溶出速率(dissolution rate)的优势。因此，与盐酸盐相同，琥珀酸盐与 氢溴酸盐形式在宽PH范围内的水性介质中具有相当低的溶解度。琥珀酸与盐氢溴酸盐形 式亦显示极低的固有溶出速率，仅盐酸盐形式显示可接受的快速固有溶出速率。此外，根据本发明的化合物可单独使用或与其它药理学上的活性物质组合使用。
根据本发明的药物组合物的适宜制剂包含例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、酏剂、乳剂 或可分散的粉末。药物活性化合物的比例应占总组合物的0.01至90重量％，优选0. 1至 50重量％，亦即以足够达到需达到治疗效果的剂量的含量。若需要，指定的剂量可一天多次 给予。适宜的片剂可例如通过混合活性物质与已知的赋形剂而获得，该赋形剂例如为惰 性稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解质(例如玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(例如淀 粉或明胶)、润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)和/或用于延迟释放的试剂(例如羧甲基纤维 素、对苯二甲酸乙酸酯纤维素或聚乙酸乙烯酯)。片剂亦可包含多层。包衣片剂可通过通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、 二氧化钛或糖)涂覆类似片剂制得的片芯而制成。为了达到延迟释放或防止不兼容性，片 芯亦可由多个层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成以达到延迟释放，可利用上述的片剂 所述及的赋形剂。包含根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另包含甜味剂(例如糖精、 环磺酸盐、甘油或糖)与风味增强剂(例如香料，如香草醛或香橙提取物)。其亦可包含助 悬剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、润湿剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)，或 防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。注射与输注的溶液以常规方式制得，例如添加等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲 酸酯)，或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选地利用乳化剂和/或分散剂，如果 以水作为稀释剂，例如有机溶剂可任选地作为助溶剂或分散助剂；然后转移至注射瓶或安 瓿或输液瓶中。包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过混合活性物质与惰 性载体(例如乳糖或山梨糖醇)，并封装于明胶胶囊中而制得。根据本发明的化合物的尤 其适宜的药物制剂为软明胶胶囊。用于封装药物化合物的适宜的软明胶胶囊以及它们的 制备方法描述于，例如，GB专利395546、US专利2，720，463、US专利2，870，062、US专利 4，829，057，以及下列文献:AN0N (Verpack-Rundsch, Vol. 21，No. 1，1970 年 1 月，136-138
)、Lachman 等人(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第 13 $， Lea & Febiger 出版，1970)、Ebert (Soft Gelatine Capsules :A Unique Dosage Form, Pharmaceutical Technology 再版，1977年 10 月)与 R. F. Jimerson (Soft GelatineCapsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12(8 & 9), 1133-1144 页， 1986)。适宜的栓剂可例如通过混合用于该目的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍 生物)得到。可使用的赋形剂包括，例如水、药学上可接受的有机溶剂(例如石蜡(如石油馏 分))、植物油(例如花生或芝麻油)、单或多元醇(例如乙醇或甘油)、载体如天然矿物质粉 末(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成的矿物质粉末(例如高度分散的硅酸与硅酸酯)、糖 (例如蔗糖、乳糖与葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉与聚乙 烯吡咯烷酮)与润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸与月桂基硫酸钠)。制剂可依常规方法给药，优选为经口途径、通过注射或透皮给药。对于口服给药， 除上述载体外，片剂当然可包含添加剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙与磷酸二钙)与多种添加剂
13(例如淀粉，以马铃薯淀粉优选，明胶等)。此外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠与 滑石)可同时用于压片加工。在水性悬浮液的情况时，除上述赋形剂外，活性物质可组合使 用多种风味增强剂或着色剂。对于肠胃外给药，可使用活性物质与适宜的液态载体的溶液。静脉内给药的剂量为每小时1-lOOOmg，优选每小时5至500mg。然而，有时根据体重、给药途径、个体对药物的反应、其制剂的性质和给药药物的 次数或间隔，必须偏离规定的含量。因此，在一些情况中，可能小于以上所给的最小剂量即 已足够，而在其它情况中，可能不得不超过上限。当给药较大含量时，优选在一天内分成多 份更小剂量给药。下列制剂实施例示例性地说明本发明，其并不用于限制本发明的范围。A)片剂每片活性物质IOOmg乳糖140mg玉米淀粉240mg聚乙烯吡咯烷酮15mg硬脂酸镁5mg_500mg将精细粉碎的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉一起混合。将该混合物筛分，然后用 聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿、捏合、湿法制粒，并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸 镁筛分，并一起混合。将该混合物压制以制成适宜形状与大小的片剂。B)片剂每片活性物质80mg乳糖55mg玉米淀粉190mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮15mg羧甲基淀粉钠23mg硬脂酸镁2mg_400mg将精细粉碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起 混合，将该混合物筛分，并将其与剩余的玉米淀粉与水加工以形成颗粒，将其干燥并筛分。 添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并混合，并将该混合物压制以形成适宜大小的片剂。
权利要求
化合物4 [(Z) [[4 [(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6 氟 1，2 二氢 2 氧代 3H 吲哚 3 亚基)甲基] 苯丙酸的盐形式，该盐选自马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。
2.权利要求1的盐形式，其选自琥珀酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
3.权利要求1或2的盐形式，其选自4-[ (Z) - [ [4- [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐。
4.结晶形式的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二 氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸单盐酸盐半水合物。
5.权利要求4的结晶形式的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸单盐酸盐半水合物，其特 征在于熔点Tm.p. = 285士5°C (由差示扫描量热法测定；由峰最大值分析；加热速率10°C / 分钟)。
6.权利要求4的结晶形式的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_苯丙酸单盐酸盐半水合物，其特征在于X-射线粉末图中显示的强度超过25%的特征值d = 6.81 A、5.17 k、4.92 A, 4.00 A、3.92 A和 3.16
7.药物组合物，其包含化合物4-[[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基] (6-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐，以及一种或多 种惰性载体和/或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及一种适于医药开发的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式以及它们的制备方法。
文档编号A61P35/00GK101925577SQ200980102895
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月25日
发明者乌尔里克·沃思曼, 克里斯琴·库里纳, 沃纳·拉尔, 瓦尔德玛·弗伦格勒 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司