高氟离子回收率组合物的制作方法

专利名称：高氟离子回收率组合物的制作方法
高氟离子回收率组合物
背景技术：
龋齿是影响多数人群的主要牙科疾病。在二十世纪早期，调查者发现氟化物有效 降低龋齿发病率。自从那时开展了氟化物研究，并且现在充分接受的是氟化物处理有益于 牙齿健康。大多数洁齿剂组合物含有1，000至l，500ppm范围内的氟离子。然而，对于一 部分人群而言，更高量的氟化物可能甚至是更有益的。一些患者经常遭受侵袭性龋齿 (aggressive caries)，或相比一般人群以其它方式处于牙齿腐烂的较高风险下。其他患者 遭受口干燥症或牙齿敏感。这些患者可得益于掺有高水平氟离子的专用洁齿剂。例如，一些 此类洁齿剂掺有氟化钠作为氟离子源，其量超过1，500ppm，如约2，OOOppm或约5，OOOppm0然而，可能难以在口腔护理组合物中维持高水平氟化物的有效性能。氟离子源可 能具有低溶解度，氟离子可从洁齿剂组合物中沉淀出来，氟离子可与洁齿剂组合物中的其 它成分反应。另一方面，如果将较多溶剂加至组合物中以增加氟离子利用率，则该组合物发 生变化并且倾向于丧失与可接受的洁齿剂有关的合意物理特征，例如组合物的粘度可能太 稀薄且有流动倾向(runny)。粘膜粘附剂(mucoadhesive)聚合物与氟化物的组合使用在本领域是已知的。然 而，已知相互作用并变得捕获在多种聚合物中的离子盐(包括氟离子)引起可利用氟离子 的减少。另外，含有粘膜粘附剂聚合物的典型牙膏组合物在使用后在口中可能经历不合意 的“粘着(stickiness) ” 或“粘性(tackiness)”。因此，本领域对高氟化物含量的口腔护理组合物存在着需求，所述组合物例如用 于需要高水平氟化物的患者，例如那些遭受口干燥症和/或牙齿敏感的患者。进一步合意 的是开发这样的组合物，其中氟离子的防龋齿活性随时间而成功得以保持。还合意的是开 发在使用后不产生粘着或粘性感觉并在刷牙期间和刷牙后提供光滑感的组合物。发明概述本发明基于以下惊人发现氟离子利用率在高水平氟化物组合物中维持，所述 氟化物组合物包含水胶体(hydrocolloid)、杂多糖和聚乙烯基甲基醚/马来酐(PVME/ MA)共聚物。本发明的一方面涉及组合物，其提供大于90%的氟离子回收率(fluoride recovery)，例如大于95%的氟离子回收率。本发明包括组合物1. 0，即一种包含水胶体、杂多糖和PVME/MA共聚物的组合物。本发明的另外组合物包括以下组合物1. 1组合物1. 0，其包含足以提供约1，OOOppm至约25，OOOppm氟离子的氟离子源；1. 2组合物1. 0或1. 1，其包含提供至少约4，OOOppm氟离子(例如约4500ppm、约 5000ppm或约5500ppm)的氟离子源。1. 3前述组合物中的任何种，其中所述水胶体选自阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、卡拉 胶、瓜尔胶、葡聚糖、明胶或它们的组合；1. 4前述组合物中的任何种，其包含黄原胶；1.5前述组合物中的任何种，其包含约0.05%至约5% (例如约0. 1 %至约4%、约0. 2%至约 3%、约 0. 5%,0. 6%,0. 7%,0. 8%或 0. 9% )的水胶体；1. 6前述组合物中的任何种，其中所述杂多糖是果胶；1. 7前述组合物中的任何种，其包含约0. 01%至约4% (例如约0. 05%至约3%、 约0.08%、约0. 或约0. 12% )的杂多糖；1.8前述组合物中的任何种，其包含约0. 至约10% (例如约0.2%至约5%、约 0. 5%至约2%、约0. 5%、约或约2% )的PVME/MA共聚物；1. 9前述组合物中的任何种，其提供高氟离子回收率；1. 10前述组合物中的任何种，其包含有效量的抗菌剂；1. 11前述组合物中的任何种，其包含卤代二苯醚，例如三氯生；1. 12前述组合物中的任何种，其包含有效量的脱敏剂；1. 13前述组合物中的任何种，其包含钾盐、辣椒碱、丁子香酚、锶盐、锌盐、氯化盐 或它们的组合；1. 14前述组合物中的任何种，其包含硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、草酸钾 或它们的组合；1. 15前述组合物中的任何种，其中氟离子源以约0. 5重量％至约5重量％的量存 在；1. 16前述组合物中的任何种，其中所述氟离子源是氟化钠、氟化钾、氟化钙、 氟化锌、氟化铵锌、氟化锂、氟化铵、氟化亚锡、氟锆酸亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、月 桂胺氢氟酸盐(laurylamine hydrofluoride)、二乙基氨基乙基辛酰基酰胺氢氟酸盐 (diethylaminoethyloctoylamide hydrofluoride)、二癸基二 甲基氟化铵、十六烧基氟 化吡啶鐵、二月桂基氟化吗啉锡(dilaurylmorpholinium f luoride)、肌氨酸氟化亚锡 (sarcosine stannous fluoride)、甘氛酸氣化钟(glycine potassium fluoride)、甘氛酸 氢氟酸盐(glycine hydrofluoride)、氟化胺或它们的组合；1. 17前述组合物中的任何种，其包含至少约40重量％水；1. 18前述组合物中的任何种，其包含亚锡离子剂(stannous ion agent)、三 氯生、一磷酸三氯生(triclosan monophosphate)、氯己定(chlorhexidine)、阿来西定 (alexidine)、海克替啶(hexetidine)、血根碱、苯扎氯铵、水杨苯胺、精氨酸酯(arginate esters)、精氨酸乙基月桂酯(ethyl lauryl arginate)、双酚、度米芬、十四烷基氯化吡啶 纖、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鐵(N-tetradecyl-4-ethylpyridinium chloride)、奥 替尼啶(octenidine)、地莫匹醇、辛哌醇、乳链菌肽(nisin)、锌离子剂、铜离子剂、精油、呋 喃酮、细菌素、碱性氨基酸或它们的组合；1. 19前述组合物中的任何种，其包含二氧化硅磨料、无定形二氧化硅、湿润剂、稳 定剂、抗菌剂、甜味剂、表面活性剂或它们的组合；1. 20前述组合物中的任何种，其基本不含聚乙二醇；1. 21前述组合物中的任何种，其是洁齿剂，例如牙膏；1. 22前述组合物中的任何种，其提供高氟离子回收率；1. 23组合物1. 21，其具有约95%至约120%的氟离子回收率；1. 24组合物1. 21，其具有约100%的氟离子回收率；1. 25组合物1. 22或1. 23，其中制备所述组合物后3、6、9或12个月回收氟离子。
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本发明还涉及用于治疗口干燥症和/或牙齿敏感的方法，其包括例如通过刷牙向 口腔施用组合物1. 0-1. 25中的任一种。本发明还涉及组合物1. 0-1. 22中的任一种维持洁齿剂组合物中高氟离子回收率 (high fluoride recovery)的用途。发明详述贯穿本公开内容，范围用作简略表达(shorthand)，用于描述在该范围内的每个 值。可选择该范围内的任何值作为该范围的端点。本发明组合物含有口腔可接受的聚乙烯基甲基醚/马来酐(PVME/MA)共聚物。所 述PVME/MA共聚物以约0. 1重量％至约20重量％ (例如约0. 5重量％至约10重量％ )存 在。一般地，共聚物中甲基乙烯基醚与马来酐之比是约1 4至约4 1，并且该共聚物的 平均分子量为约30，000至约1，000, 000，例如约30，000至约500，000。优选的PVME/MA共 聚物包括以GANTREZ为商标来自ISP(Wayne，NJ)的那些共聚物。如果以抗菌增强有效量存 在的话，PVME/MA共聚物还充当抗菌增强剂。本发明组合物还包含水胶体，其可以用作乳化剂、增稠剂和/或胶凝剂，并且是 能够进一步有助于随时间维持氟离子的防龋齿活性的物质。优选的水胶体包括植物渗 出物，例如阿拉伯胶；海藻提取物，例如黄原胶、琼脂和卡拉胶；植物种子胶或植物粘液 (mucilages)，例如瓜尔胶；谷类胶，例如淀粉；发酵胶，例如葡聚糖；动物产品，例如明胶； 或这些水胶体的任何组合。优选的水胶体是黄原胶。本发明组合物还包含例如衍生自植物细胞壁的杂多糖。杂多糖可以被酯化(例如 部分甲基酯化)，并且可以用作乳化剂、增稠剂和/或胶凝剂。优选的杂多糖是果胶。优选 的果胶可以商品名GENU 果胶USP/100得自CP Kelco (San Diego, CA) 0本发明组合物能够提供高氟离子回收率。一般地，该组合物能够提供约90%至约 120% (例如约90%至约110%、约95%至约110%、或约100% )的高氟离子回收率。术语 “氟离子回收率”、“氟离子的回收率”等描述了组合物中的理论可利用氟离子量与制备组合 物时或之后任何给定时间(例如制备后1周、1个月、2个月、3个月、6个月或1年)处存在 的实际可利用氟离子量之间的关系。“高”氟离子回收率表示组合物中实际可利用氟离子量 为理论可利用氟离子量的约90%或更大，例如约95%或更大。的确，高氟离子回收率还可 表示实际可利用氟离子量为理论可利用氟离子量的超过100%，例如约100%至约120%， 例如约100%至约110%，或约105%。可以基于离子氟化物测试来确定氟离子利用率的实 际量，所述测试涉及氟化物用离子选择性电极(ion specific electrode)以及核磁共振成 像。此类技术是本领域技术人员已知的，而且可以按照本领域已知且接受的标准程序来实 施。计算氟离子理论量的方法在本领域也是已知的，并且可以依赖于很多因素，包括具体氟 离子源的选择以及组合物中所用的溶剂。氟离子可以由氟离子源提供。氟离子源可以是在水性环境中能够释放氟离子的 任何物质。典型来源包括氟离子的可溶性盐；例如氟化钠、氟化钾、氟化钙、氟化锌、氟化 铵锌、氟化锂、氟化铵、氟化亚锡、氟锆酸亚锡和复合氟化物、其单氟磷酸盐和其盐(如单 氟磷酸钠或单氟磷酸钾)、月桂基胺氢氟酸盐、二乙基氨基乙基辛酰基酰胺氢氟酸盐、二癸 基二甲基氟化铵、十六烷基氟化吡啶输、二月桂基氟化吗啉输、肌氨酸氟化亚锡、甘氨酸氟 化钾、甘氨酸氢氟酸盐和氟化胺。参见例如美国专利3，538，230,3, 689，637,3, 711，604、
53，911，104,3, 935，306和4，040，858，通过引用将其内容整体并入本文。氟离子源最优选以一定量存在，以使能够在组合物中维持高水平氟离子，所述 高水平是至少约5，OOOppm,在一些情况中至多达25，OOOppm。优选地，氟离子以至少约 5，OOOppm的量存在。为了提供最佳ppm范围内的此类浓度，组合物中氟离子源的确切重量 百分比可以根据不同氟离子源的化学计量性质而变化。优选地，组合物中存在的氟离子的 量使得该组合物能够在制备该组合物后3或6个月提供高氟离子回收率，优选地，在制备该 组合物后3或6个月之后提供100%氟离子回收率。还可以发现，与最初制备组合物时的氟 离子含量相比，本发明组合物在贮存后例如3或6个月后维持氟离子利用率。本发明组合物可以包含一定量水，其高于通常与传统口腔护理组合物相关的含水 量。水胶体、杂多糖和PVEME/MA共聚物形成膏，其捕获(trap)配制物中的水，以获得所需 的流变学，同时在组合物中维持高氟离子浓度。口腔护理组合物优选为洁齿剂形式。优选的洁齿剂包括但不限于各类牙膏、亮牙 剂(tooth polish)、牙凝胶(tooth gel)、漱口剂和口腔清洗剂、义齿粘附剂或霜(denture adhesive or cream)等。在一个实施方式中，提供口腔护理组合物，其可掺有(incorporate)高水平的氟 化物，用于防龋齿治疗、牙齿敏感和口干燥症。该组合物还可以掺有一种或多种敏感治疗剂 (sensitivity treatment agent)，例如钾盐，如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾和草 酸钾；辣椒碱；丁子香酚；锶盐；锌盐；氯化盐及其组合。这类药剂可以以有效量添加，基于 组合物的总重量计，所述有效量优选在约0. 01重量％至约10重量％之间变化，这取决于所 选择的药剂。优选地，脱敏剂是钾盐，基于组合物的总重量计，其量为至少约5重量％。最优选 地，该组合物包含约5重量％至约10重量％的钾盐。此类钾盐的有效量及其应用描述在例 如下述专利中美国专利3，863，006,4, 631，185和4，751，072，通过引用将其内容整体并入 本文。最优选地，脱敏剂是硝酸钾。本发明口腔护理组合物优选还包含基于组合物总重量计的至少约40重量％的 水，例如至少50重量％，或约40重量％至约60重量％的水。这通常比在标准敏感牙齿或 防龋洁齿剂(如牙膏)中使用的水更多，因为本领域普通技术人员将预期更大量的水，以得 到呈高度液态的组合物。其它增稠剂可以用于本发明的口腔护理组合物中。其它增稠剂在本领域是已知 的，并且包括但不限于二氧化硅增稠剂；甘油剂(glycerites)；海藻酸钠；羧甲基纤维素； 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；羟甲基纤维素；羟甲基羧丙基纤维素；甲基纤维素；乙基纤 维素；硫酸化纤维素；以及这些化合物的混合物和组合。基于组合物的总重量计，此类另外 增稠剂可以以占组合物至多约15wt%的量使用。本发明组合物还可以包含通常用于口腔护理配制物中的各种常见的另外活性剂， 其包括但不限于三氯生；一磷酸三氯生；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯 铵；水杨苯胺；精氨酸酯；精氨酸乙基月桂酯；双酚；度米芬；十四烷基氯化吡啶鐵；N-十四 烷基-4-乙基氯化吡啶输；奥替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；乳链菌肽；锌离子剂；铜离子剂； 精油；呋喃酮；细菌素；前述活性剂的盐以及它们的混合物和组合。还可以使用用于本发明口腔护理组合物的任选添加剂，例如通常用于形成洁齿剂
6的那些添加剂，其包括但不限于二氧化硅磨料和/或无定形二氧化硅、湿润剂、稳定剂、抗 菌剂、甜味剂、着色剂、表面活性剂、治愈剂(healing agent)、其它龋齿预防剂、螯合剂/多 价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、防牙菌斑剂、防牙石剂(anti-calculus agents)、遮光 剂、抗生素、抗酶、酶、PH控制剂、氧化剂、抗氧化剂、增白剂和防腐剂。还可以将一种或多种磨料或磨光材料包含在本发明口腔护理组合物中。磨料或磨 光材料可以是可接受用于洁齿剂中、不过度磨损牙本质并且与口腔护理组合物中的其它组 分相容的任何材料。示例性磨料或磨光材料包括但不限于二氧化硅、氧化铝、磷酸盐、碳酸 盐，及它们的混合物、衍生物和盐，以及树脂研磨材料(resinous abrasive materials)。可以向本发明口腔护理组合物中添加一种或多种湿润剂，用于向配制物提供实体 (body)或质地(texture)以及用于保持配制物中的水分。有用的湿润剂包括但不限于各 种聚合二醇(polymeric glycols)和其它基于羟基的湿润剂，例如丙二醇、甘油、赤藓糖醇、 木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、乳糖醇、氢化淀粉水解产物以及这些组分的组合。本发明组合物 也可以基本不含聚乙二醇，例如小于组合物重量的1 %、小于0. 5 %，或0 %或约0 %。如果需要减少微生物，则可以使用抗菌剂，并且可以包括在洁齿剂配制物中使用 的已知抗菌剂，例如苯甲酸；苯甲酸钠；苯甲酸钾；硼酸；及酚类化合物，如β-萘酚、氯代 百里酚、百里酚、茴香脑、桉叶醇、香芹酚、薄荷醇、苯酚、戊基苯酚、己基苯酚、庚基苯酚、辛 基苯酚、己基间苯二酚；十二烷基氯化吡啶纖；十四烷基氯化吡啶鶴；十六烷基氟化吡啶 输；十六烷基氯化吡啶输和十六烷基溴化吡啶输。本发明组合物还可以包含一种或多种 游离碱或盐形式的碱性氨基酸，例如精氨酸。如果需要，可以在本发明口腔护理组合物中使用甜味剂，并且可以包含通常在洁 齿剂中使用以赋予产品令人愉悦的味道的那些甜味剂中的任何种。合适的甜味剂包括但不 限于糖精及其衍生物、环己基氨基磺酸盐及其衍生物、安赛蜜(acesulfane-K)、索马甜、 新橘皮苷二氢查尔酮(neohisperidin dihydrochalcone)、含氨甘草甜素、右旋糖、果糖、蔗 糖、甘露糖、葡萄糖和任何其它合适的甜味剂。还可以在本发明口腔护理组合物中包含一种或多种表面活性剂。有用于本发明口 腔护理配制物的表面活性剂包括例如阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表 面活性剂、两性表面活性剂和阳离子表面活性剂。优选的表面活性剂是椰油酰胺基丙基甜 菜碱。本领域技术人员将意识到，一种成分在组合物中可以用于各种目的。例如，聚乙二 醇在洁齿剂组合物中可以充当增稠剂、粘度改进剂、表面活性剂和/或湿润剂。所述的其它成分可以是通常在洁齿剂配制物中使用的那些成分中的任何种，并且 可以基于该配制物的预期最终用途以及以最优化该配制物的物理和美学特征对其进行选 择。现在就以下非限制性实施例对本发明进行描述实施例1制备五种洁齿剂组合物，将其配制为达到5，OOOppm的理论可利用氟离子浓度。组 合物的成分显示在表1中。表 权利要求
洁齿剂组合物，其包含a)水胶体；b)杂多糖；c)PVME/MA共聚物；和d)氟离子源，其足以提供约5,000ppm至约25,000ppm的可利用氟离子。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述水胶体选自阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、卡拉胶、瓜 尔胶、葡聚糖、明胶或它们的组合。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述水胶体是黄原胶。
4.权利要求1所述的组合物，其包含约0.05%至约5%的水胶体。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述杂多糖是果胶。
6.权利要求1所述的组合物，其包含约0.01%至约4%的杂多糖。
7.权利要求1所述的组合物，其包含约0.至约10%的PVME/MA共聚物。
8.权利要求1所述的组合物，其提供高氟离子回收率。
9.权利要求1所述的组合物，其在制备后6个月提供高氟离子回收率。
10.权利要求1所述的组合物，其提供大于约90%的氟离子回收率。
11.权利要求1所述的组合物，其还包含有效量的抗菌剂。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述抗菌剂选自卤代二苯醚、十六烷基氯化吡啶 鐵以及它们的组合。
13.权利要求1所述的组合物，其还包含有效量的脱敏剂。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述脱敏剂选自钾盐、辣椒碱、丁子香酚、锶盐、锌 盐、氯化盐或它们的组合。
15.权利要求1所述的组合物，其中所述氟离子源选自氟化钠、氟化钾、氟化钙、氟化 锌、氟化铵锌、氟化锂、氟化铵、氟化亚锡、氟锆酸亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、月桂胺氢 氟酸盐、二乙基氨基乙基辛酰基酰胺氢氟酸盐、二癸基二甲基氟化铵、十六烷基氟化吡啶像 、二月桂基氟化吗啉像、肌氨酸氟化亚锡、甘氨酸氟化钾、甘氨酸氢氟酸盐、氟化胺以及它 们的组合。
16.权利要求1所述的组合物，其还包含亚锡离子剂、三氯生、一磷酸三氯生、氯己定、 阿来西定、海克替啶、血根碱、苯扎氯铵、水杨苯胺、精氨酸酯、精氨酸乙基月桂酯、双酚、度 米芬、十四烷基氯化吡啶鐵、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶條、奥替尼啶、地莫匹醇、辛哌醇、乳链菌肽、锌离子剂、铜离子剂、精油、呋喃酮、细菌素、碱性氨基酸或它们的组合。
17.权利要求1所述的组合物，其还包含二氧化硅、湿润剂、稳定剂、抗菌剂、甜味剂、表 面活性剂或它们的组合。
18.权利要求1所述的组合物，其为牙膏。
19.治疗口干燥症和/或牙齿敏感的方法，其包括向口腔施用权利要求1所述的任何组 合物。
20.权利要求19所述的方法，其中通过刷牙向口腔施用所述组合物。
全文摘要
具有高氟离子回收率的组合物及其例如在治疗口干燥症和/或敏感牙齿中的用途，所述组合物包含水胶体、杂多糖、PVME/MA共聚物和氟离子源。
文档编号A61K8/81GK101977584SQ200980110686
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月21日
发明者J·内斯塔, M·乔齐亚克 申请人:高露洁-棕榄公司