专利名称：具有改善功效的磷酸盐缓冲的眼用溶液的制作方法
具有改善功效的磷酸盐缓冲的眼用溶液相关专利申请本专利申请要求美国临时专利申请序列号61/037894的优先权，该专利全文以引 用方式并入本文中。
背景技术：
目前有多种市售眼用溶液。用于清洁和护理隐形眼镜之类的眼科装置的溶液应对 接触眼睛以及眼睛所佩戴的装置(例如隐形眼镜)的多种细菌和真菌具有消毒作用。眼用 溶液在其使用期限内必须保持不受污染。为了满足此要求，眼用溶液可以包含防腐剂组分， 也可以以单次使用的用量进行无菌包装。对于隐形眼镜清洁护理液和非处方眼药水，普遍 采用多剂量容器。这些溶液要求含有防腐剂(用于眼药水)和消毒组合物(用于隐形眼镜 清洁护理液)。过氧化氢已经作为消毒剂或防腐剂用于眼用溶液中。然而，过氧化氢并不稳定，其 必须的浓度会对眼睛造成刺痛，或者眼用溶液必须含有另外的组分以使过氧化氢稳定。本 发明所公开的用作过氧化物稳定剂的化合物包括瞵酸盐、磷酸盐和锡酸盐，具体例子包括 瞵酸的生理相容性盐，例如二亚乙基三胺五亚甲基膦酸。还公开了氨基聚羧酸螯合剂，例如 乙二胺四乙酸。二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(PTPPA)和1，2-乙二胺四乙酸(EDTA)的细胞毒性处 于相对较低的水平并且PH值较低。因此，可以只加入少量此类稳定剂，并且需要添加中和 剂来形成与人眼相容的眼用溶液。为了在储存和使用过程中保持所需的pH值，许多此类溶液都经过缓冲。已知许多 缓冲溶液都可用于眼用溶液中。因此，对于直接滴入眼中的溶液或者对于无需在隐形眼镜戴到眼睛上之前冲洗掉 的隐形眼镜清洁护理液来说，还需要附加的过氧化氢稳定剂。
发明内容
本发明涉及的眼用组合物pH值介于约6和约8之间，包含至少一种磷酸盐缓冲剂 和约50ppm至约IOOOppm的过氧化氢。在另一个实施例中，本发明涉及的眼用组合物pH值 介于约6和约8之间，包含至少一种磷酸盐缓冲剂、约50ppm至约1，OOOppm的过氧化氢和 约50ppm至约1，500ppm的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐。在另一个实施例中，本发明涉及的眼用组合物pH值介于约6和约8之间，包含至 少一种磷酸盐缓冲剂、约50ppm至约1，OOOppm的过氧化氢和约IOOppm至约2000ppm的至 少一种亚氯酸盐化合物。在另一个实施例中，本发明涉及的眼用组合物PH值介于约6和约 8之间，包含至少一种磷酸盐缓冲剂、约50ppm至约1，OOOppm的过氧化氢、约IOOppm至约 2，OOOppm的至少一种亚氯酸盐化合物和约20ppm至IOOppm的至少一种饱和聚合季铵盐。本发明还涉及包含表1所列组分(组分的含量列于表1中)的眼用溶液。
具体实施例方式本发明涉及包含低浓度过氧化氢和磷酸盐缓冲剂的新型眼用溶液。本发明还涉及 包含低浓度过氧化氢的眼用溶液，该溶液储存稳定性好，并且能够有效抗细菌和真菌。如本文所用的“储存稳定性好”是指在储存条件下，例如低于约40°C的温度，三十 天内溶液的损失率少于所述溶液中过氧化氢的30%，在一些实施例中，三十天内损失率少 于约25%。眼用组合物是可以直接滴入眼中的任何组合物，或者是可用于浸泡、清洁、冲洗、 储存或处理任何可以用于或置于眼睛内或眼睛上的眼科装置的任何组合物。眼用组合物的 例子包括眼科装置包装液、清洗液、调和液、储存液、眼药水、洗眼剂、以及眼用混悬液、胶体 和药膏等。在本发明的一个实施例中，眼用组合物为眼用溶液。眼科装置包括可以放置在眼睛上或眼睛任何部位上(例如，但不限于眼睑下或者 泪点里)的任何装置。眼科装置的例子包括隐形眼镜、眼用绷带、眼用植入物、泪管塞等。本发明的眼用组合物包含约50ppm至约IOOOppm的过氧化氢。在一些实施例中， 过氧化氢以约IOOppm至约500ppm的浓度存在，并且在其他实施例中，以约IOOppm至约 300ppm的浓度存在。作为另外一种选择，组合物可包含过氧化氢源。合适的过氧化氢源是已知的，并且 包括在水中可水解的过氧化合物。过氧化氢源的例子包括碱金属过硼酸盐或过碳酸盐，例 如过硼酸钠和过碳酸钠。本发明的组合物还包含至少一种磷酸盐缓冲剂。合适的磷酸盐缓冲剂衍生自磷 酸，选自KOH、NaOH的碱，磷酸的钾盐或钠盐以及它们的混合物等。合适的盐包括磷酸氢二 钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾以及它们的混合物。缓冲剂的总磷酸盐浓度为约5mmol至约 IOOmmol，在一些实施例中为约25mmol至约50mmol。磷酸和碱或盐的浓度可以变化，以达到 所需的PH值。本发明的溶液pH值为约6至约8(优选为约7)。对于这些溶液，磷酸盐缓冲 溶液包含约0. 05重量％至约0. 4重量％的一元磷酸盐和约0. 1重量％至约0. 8重量％的 二元磷酸盐。按组合物中包括水在内的所有组分的重量计，本发明的眼用组合物中存在的 总磷酸盐缓冲剂为约0. 15重量％至约1重量％。令人吃惊的是，当采用磷酸盐缓冲剂代替硼酸盐缓冲剂来配制包含过氧化氢的 眼用溶液时，所得溶液在抗假丝酵母白色念珠菌(Candidas albicans)和茄病镰刀菌 (fusarium solani)之类的真菌方面表现出意想不到的改善功效。更让人吃惊的是，磷酸盐 缓冲的溶液相比具有相同组分的硼酸盐缓冲的溶液对化学稳定性几乎没有初期改善作用。 此外，通常认为硼酸盐缓冲的溶液对细菌有抑制作用，而磷酸盐则被认为是微生物的营养 物质。本发明则恰恰表现出相反的效果。通过加入约0. 005重量％ (50ppm)至约0. 15重量％ (1，500ppm)(在一些实施例 中从约IOOppm至约IOOOppm)的至少一种眼用相容性稳定剂，例如加入包含可溶于磷酸盐 缓冲剂的至少一种眼用相容性盐的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，可以稳定包含上述含 量过氧化氢的眼用组合物。合适的盐包括二亚乙基三胺五乙酸的一钙盐或锌盐。例子包 括DTPA的一钙盐、DTPA的一锌盐以及它们的混合物等。本发明的盐还可以包括任何附加 的眼用相容性阳离子，例如钠、镁以及它们的组合等，前提是所述可盐溶于磷酸盐缓冲剂。 在一个实施例中，DTPA盐包括DTPA —钙。二亚乙基三胺五乙酸盐的浓度为约50ppm至约IOOOppmoDTPA盐可以单独形成并加入溶液或喷替酸(二亚乙基三胺五乙酸)，并且可以在 溶液中加入化学计量的所需阳离子的氢氧化物盐，以便在原溶液中形成所需的DTPA盐。本发明的眼用组合物还具有约6和8之间的pH值，在一些实施例中，pH值介于约 6. 5和约7. 5之间。这使得本发明的组合物可以直接滴入眼中，并且可用于放置在眼部环境 中的眼科装置。眼用组合物还可包含至少一种附加的过氧化物稳定剂。可以使用任何已知的过氧 化物稳定剂，只要该稳定剂在使用浓度下无细胞毒性，并且与其他眼用组合物组分相容。例 如，附加的过氧化物稳定剂不应妨碍其他任何包含在此组合物中的组分的作用，并且不应 与任何其他组分发生反应。合适的附加的过氧化物稳定剂的例子包括瞵酸盐、磷酸盐、乙二 胺四乙酸、次氮基三乙酸、上述任何化合物的眼用相容性水溶性盐和它们的混合物等。在一 个实施例中，附加的过氧化物稳定剂包括DTPPA或DTPPA的至少一种可药用盐。至少一种附加的过氧化物稳定剂以高达约IOOOppm的浓度存在，并且在一些实施 例中，为约IOOppm至约500ppm。当附加的过氧化物稳定剂包含DTPPA或DTPPA的至少一 种可药用的盐时，其以高达约IOOOppm的浓度存在，并且在一些实施例中，为约IOOppm至约 500ppmo本发明的眼用组合物还可包含其他组分，例如，但不限于pH调节剂、张力调节剂、 缓冲剂、活性剂、润滑剂、消毒剂、粘性调节剂、表面活性剂和它们的混合物。当眼用组合物 为眼用溶液时，本发明的眼用溶液中所有组分都应是水溶性的。如本文所用，“水溶性”是指 单独的或者与其他组分结合的组分不会在所选浓度下以及在整个制备、消毒和储存眼用溶 液时常用的温度和PH值范围内形成肉眼可见的沉淀物和凝胶颗粒。眼用组合物的pH值可使用酸和碱进行调节，例如，诸如但不限于盐酸之类的无机 酸和诸如氢氧化钠之类的碱。眼用组合物的张力可通过包含张力调节剂进行调节。在一些实施例中，期望眼用 组合物相对于正常人的眼泪为等渗压的，或者为近等渗压的。合适的张力调节剂在本领域 中是已知的，包括碱金属卤化物、磷酸盐、磷酸氢盐和硼酸盐。张力调节剂的具体例子包括 氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌和它们的组合等。眼用组合物还可包含至少一种缓冲剂，该缓冲剂与二亚乙基三胺五乙酸盐相容。 合适的缓冲剂的例子包括硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、硫酸盐缓冲剂和它们的组合等。在 一个实施例中，缓冲剂包括硼酸盐缓冲剂。在另一个实施例中，缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。 具体例子包括硼酸缓冲盐溶液和磷酸缓冲盐溶液。眼用组合物还可包含至少一种除过氧化氢外的消毒剂。消毒剂在使用浓度下不应 该对眼睛造成刺痛或伤害，并且相对于其他组合物组分应是惰性的。合适的消毒组分包括 多聚合双胍、季铵聚合化合物、亚氯酸盐、二双胍、季铵化合物和它们的混合物。在一个实施例中，消毒组分包含至少一种亚氯酸盐化合物。合适的亚氯酸盐化合 物包括水溶性碱金属亚氯酸盐、水溶性碱性金属亚氯酸盐和它们的混合物。亚氯酸盐化合 物的具体例子包括亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁和它们的混合物。在一个实施 例中，亚氯酸盐化合物包括亚氯酸钠。亚氯酸盐化合物的合适浓度包括介于约IOOppm和约2000ppm之间的浓度，在一些实施例中介于约IOOppm和约IOOOppm之间，在其他实施例中介于约IOOppm和约500ppm之 间，并且在其他实施例中介于约200ppm和约500ppm之间。合适的过氧化物/亚氯酸盐消毒剂的组合在US6，488，965、US6, 592，907、 US20060127497、US2004/0037891、US 2007/0104798中有所公开。这些专利以及本文所公 开的所有其他专利均全文以弓I用方式并入本文中。本发明的眼用组合物还可以包含至少一种其他的消毒化合物，该消毒化合物选自 完全饱和的聚合季铵盐，例如US 5，300, 296和US5380，303中公开的聚氧化乙烯二(氯化 亚乙基二甲基铵)(CAS编号31512-74-0，本文称为“聚季铵盐-42”)。有利的是，聚合季铵 盐完全饱和，以确保其在存在过氧化氢的情况下稳定。完全饱和的聚合季铵盐可以约IOppm 至约IOOppm之间的含量存在于溶液中，在一些实施例中为约25ppm至约lOOppm。已经发 现的是，当眼用溶液中包含至少一种完全饱和的聚合季铵盐(例如聚季铵盐-42)以及过 氧化氢和亚氯酸盐时，所得溶液表现出令人吃惊的良好抗真菌性质，尤其是抗茄病镰刀菌 (fusarium solani)。眼用组合物中还可包含一种或多种润滑剂。润滑剂包括水溶性纤维质化合物、透 明质酸及透明质酸衍生物、脱乙酰壳多糖、包括水溶性聚氨酯、聚乙二醇的水溶性有机聚合 物和它们的组合等。合适的润滑剂的具体例子包括聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素、甘油、丙二醇、1，3_丙二醇、聚乙二醇以及它们的混合物等。通常， 润滑剂的分子量在100,000以上。当使用甘油、丙二醇和1，3-丙二醇作为润滑剂时，它们 的分子量可以低于100,000。使用润滑剂时，其含量可以为高达约5重量％，并且在一些实施例中，介于约 IOOppm至约2重量％之间。眼用溶液中也可掺入一种或多种活性剂。可以使用多种治疗剂，只要所选的活性 剂在过氧化物的存在下处于惰性的状态。合适的治疗剂包括治疗或靶向眼睛环境的任何部 位，包括眼睛的前部和后部的那些治疗剂，所述治疗剂包括药剂、维生素、营养物质和它们 的组合等。合适的活性剂类别包括抗组胺剂、抗生素、青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、抗病毒 剂、抗炎剂、非留体抗炎药物、抗真菌药、麻醉剂、缩瞳剂、散瞳剂、免疫抑制剂、抗寄生虫药、 抗原生虫剂和它们的组合等。当含有活性剂时，其含量足以产生所需的治疗效果(“有效治 疗量”)。本发明的眼用组合物还可包含一种或多种表面活性剂或洗涤剂。合适的例子包括 泰洛沙泊、泊洛沙姆(聚(环氧乙烷)_b-聚(环氧丙烷)_b-聚(环氧乙烷))型表面活性 剂，可从BASF商购获得；以及泊洛沙胺型表面活性剂(基于环氧乙烷/环氧丙烷，终止于伯 羟基的非离子型四官能嵌段共聚物，可以商品名Tetronic从BASF商购获得)。具体的例子 为Pluronic F-147和Tetronic 1304。表面活性剂的用量可高达约5重量％，并且在一些 实施例中，可高达约2重量％。泰洛沙泊为非离子低分子量的表面活性剂，可充分溶解于本 发明的组合物中所包含的磷酸盐缓冲剂中。泰洛沙泊为可从Pressure Chemical Company 商购获得的洗涤剂。在包含泰洛沙泊的实施例中，其含量在约500ppm至约2000ppm之间。—些表面活性剂也可以充当消毒剂增强剂。本专利申请的溶液的消毒剂增强剂包 括C5_2(l多元醇，例如，1，2_辛二醇(辛乙二醇)、单辛酸甘油酯、脱水山梨醇单月桂酸酯(吐 温80)以及它们的组合等。消毒剂增强剂的含量为从约50ppm至约2000ppm。
本发明的组合物还可以包含附加的任选组分，例如螯合剂、缓和剂、湿润剂等。例 子包括柠檬酸盐、琥珀酸盐、纤维质材料、两性表面活性剂、非离子表面活性剂以及它们的 混合物等。另外，眼用组合物可包含一种或多种粘度调节剂或增稠剂。合适的粘度调节剂在 本领域中是已知的，包括聚乙烯醇、聚乙二醇、瓜耳胶和它们的组合等。粘度调节剂可以采 用实现期望的粘度所需的用量。应当理解，本文所用浓度的所有组分都将溶于缓冲溶液中，可与其他溶液组分相 容并且不会造成眼部疼痛或损害。表1公开了根据本发明的眼用溶液的例子。表 权利要求
一种眼用组合物，所述组合物的pH值介于约6和约8之间，包含约50ppm至约1000ppm的过氧化氢、磷酸盐缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包含约5mmol至约 IOOmmol的总磷酸盐浓度。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包含约25mmol至约 50mmol之间的总磷酸盐浓度。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包含约0.05重量％至约 0. 4重量％的一元磷酸盐和约0. 1重量％至约0. 8重量％的二元磷酸盐。
5.根据权利要求1所述的眼用组合物，按所述溶液中所有组分的重量计，所述组合物 包含约0. 15重量％至约0. 5重量％之间的磷酸盐缓冲剂。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述过氧化氢以介于约IOOppm和约500ppm之 间的浓度存在。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述过氧化氢以介于约IOOppm和约300ppm之 间的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PH值介于约6.5至约7. 5之间。
9.根据权利要求1所述的组合物，还包含约IOOppm至约2000ppm的至少一种亚氯酸盐 化合物。
10.根据权利要求1或9所述的组合物，还包含约IOppm至IOOppm的至少一种饱和聚合季铵盐。
11.根据权利要求1所述的组合物，还包含至少一种稳定剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自二亚乙基三胺五乙 酸盐，选自二亚乙基三胺五乙酸的一钙盐或锌盐以及它们的混合物。
13.根据权利要求11所述的溶液，其中所述二亚乙基三胺五乙酸盐以介于约50ppm和 约1，500ppm之间的浓度存在。
14.根据权利要求11所述的溶液，其中所述二亚乙基三胺五乙酸盐以介于约IOOppm和 约1，OOOppm之间的浓度存在。
15.根据权利要求1所述的组合物，还包含水。
16.根据权利要求1或12所述的组合物，还包含至少一种稳定剂，所述稳定剂包括二亚 乙基三胺五亚甲基膦酸盐。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述二亚乙基三胺五亚甲基膦酸盐以最高约 IOOOppm的浓度存在。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述二亚乙基三胺五亚甲基膦酸盐以约 IOOppm至约IOOOppm的浓度存在。
19.根据权利要求11所述的组合物，包含至少两种稳定剂。
20.根据权利要求1所述的组合物，还包含至少一种附加组分，所述附加组分选自张力 调节剂、活性剂、润滑剂、消毒剂、表面活性剂以及它们的混合物。
21.根据权利要求10所述的组合物，其中所述至少一种饱和的聚合季铵盐包括聚氧化 乙烯二(氯化亚乙基二甲基铵)。
22.根据权利要求10所述的组合物，其中所述至少一种亚氯酸盐化合物以约IOOppm至约IOOOppm的含量存在。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述亚氯酸盐化合物选自水溶性碱金属亚氯 酸盐、水溶性碱性金属亚氯酸盐以及它们的混合物。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述亚氯酸盐化合物选自亚氯酸钾、亚氯酸 钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁以及它们的混合物。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述亚氯酸盐化合物包括亚氯酸钠。
26.根据权利要求22所述的组合物，其中所述亚氯酸盐化合物以介于约IOOppm和约 500ppm之间的含量存在。
27.根据权利要求25所述的组合物，其中所述亚氯酸盐化合物以介于约200ppm和约 500ppm之间的含量存在。
28.根据权利要求1所述的组合物，还包含约0.1重量％至约1重量％的至少一种润滑剂。
29.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为眼用溶液。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中所述润滑剂包括聚乙烯基吡咯烷酮。
31.根据权利要求1所述的组合物，还包含至少一种消毒增强剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种消毒增强剂选自C5_2(l多元醇。
33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种消毒增强剂以介于约50ppm和 约2000ppm之间的含量存在，并且选自1，2_辛二醇、单辛酸甘油酯、脱水山梨醇单月桂酸酯 (吐温80)以及它们的混合物。
34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述消毒增强剂包括泰洛沙泊。
35.根据权利要求1所述的眼用组合物，还包含至少一种亚氯酸盐化合物、至少一种饱 和的聚合季铵盐、PVP、至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐和至少一种表面活性剂。
36.根据权利要求1所述的眼用组合物，还包含柠檬酸钠、泰洛沙泊、泊洛沙胺型表面 活性剂和至少一种消毒增强剂。
全文摘要
本发明涉及眼用组合物，所述组合物的pH值介于约6和约8之间，并包含约50ppm至约1000ppm的过氧化氢和至少一种磷酸盐缓冲剂。本发明的所述眼用组合物对包括假丝酵母白色念珠菌(candidas albicans)和茄病镰刀菌(fusarium solani)在内的真菌表现出改善的抗真菌功效。
文档编号A61K47/02GK101977591SQ200980110653
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月9日 优先权日2008年3月19日
发明者G·L·科林斯, M·哈吉斯, M·拉达, R·T·麦基 申请人:庄臣及庄臣视力保护公司