专利名称：环状吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途的制作方法
环状吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途本发明涉及式I的环状吲哚-3-甲酰胺，
权利要求
式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中A选自O、S、N((C1 C4) 烷基)和C(Ra)2；Ra选自氢、氟和(C1 C4) 烷基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra一起为二价(C2 C8) 烷基；R选自氢、氟、(C1 C4) 烷基、羟基 (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C4) 烷基 、苯基 (C1 C4) 烷基 、杂芳基 (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O CO CuH2u 、R1 NH CO CuH2u 和(C1 C4) 烷基 O ，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；R1选自氢、(C1 C4) 烷基、羟基 (C1 C4) 烷基 和H2N CO (C1 C4) 烷基 ；R10选自氢、(C1 C6) 烷基 O CO 和(C3 C7) 环烷基 CvH2v O CO ；R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、(C1 C4) 烷基、(C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 S(O)m 、羟基和氰基；R30选自(C3 C7) 环烷基、(C5 C7) 环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代氟、(C1 C4) 烷基和羟基，且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、(C1 C6) 烷基、(C3 C7) 环烷基 CvH2v 、羟基 (C1 C6) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C6) 烷基 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v O (C1 C6) 烷基 、(C1 C4) 烷基 CO NH (C1 C6) 烷基 、羟基、(C1 C6) 烷基 O 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v O 、羟基 (C1 C6) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C6) 烷基 O 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v O (C1 C6) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 CO NH (C1 C6) 烷基 O 、(C1 C6) 烷基 S(O)m 和氰基；R40选自卤素、(C1 C4) 烷基、(C3 C7) 环烷基 CvH2v 、苯基 (C1 C4) 烷基 、杂芳基 (C1 C4) 烷基 、羟基 (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C4) 烷基 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v O (C1 C4) 烷基 、苯基 O (C1 C4) 烷基 、杂芳基 O (C1 C4) 烷基 、二((C1 C4) 烷基)N (C1 C4) 烷基 、HO CO (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O CO (C1 C4) 烷基 、H2N CO (C1 C4) 烷基 、羟基、(C1 C4) 烷基 O 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v O 、苯基 (C1 C4) 烷基 O 、杂芳基 (C1 C4) 烷基 O 、羟基 (C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C4) 烷基 O 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v O (C1 C4) 烷基 O 、苯基 O (C1 C4) 烷基 O 、杂芳基 O (C1 C4) 烷基 O 、二((C1 C4) 烷基)N (C1 C4) 烷基 O 、HO CO (C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 O CO (C1 C4) 烷基 O 、H2N CO (C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 CO O 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v CO O 、(C1 C4) 烷基 NH CO O 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v NH CO O 、(C1 C4) 烷基 S(O)m 、硝基、氨基、(C1 C4) 烷基氨基、二((C1 C4) 烷基)氨基、(C1 C4) 烷基 CO NH 、(C3 C7) 环烷基 CvH2v CO NH 、(C1 C4) 烷基 S(O)2 NH 、HO CO 、(C1 C4) 烷基 O CO 、H2N CO 、((C1 C4) 烷基) NH CO 、二((C1 C4) 烷基)N CO 、氰基、HO S(O)2 、H2N S(O)2 、((C1 C4) 烷基) NH S(O)2 和二((C1 C4) 烷基)N S(O)2 ，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；杂芳基为芳族单环、5 元或6 元杂环基，其包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子之一可携带氢原子或(C1 C4) 烷基，且其中该杂芳基通过环碳原子键合；m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同；n选自0、1、2、3和4；p和q，其彼此独立且可相同或不同，选自2和3；u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；v选自0、1和2，其中所有数值v彼此独立且可相同或不同；其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；其中所有环烷基彼此独立地任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代氟和(C1 C4) 烷基，除非另有所述；其中R和R40中存在的所有苯基和杂芳基彼此独立地任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、(C1 C4) 烷基、(C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 S(O)2 和氰基。FPA00001230987800011.tif
2.权利要求1所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构 形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中P为2 且q选自2和3。
3.权利要求1和2的1个或多个所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或 任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们的任一种的生理可接受 的溶剂化物，其中R4tl选自卤素、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、羟基-(C1-C4)-烷 基-、(C1-C4)-烷基-ο- (C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-ο-、羟基-(C1-C4)-烷基-ο-、 (C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-ο-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-ο-、二((C1-C4)-烷基) N- (C1-C4)-烷基-O-、HO-CO- (C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-0-C0- (C1-C4)-烷基 _0_、 (C1-C4)-烷基-C0-0-、(C1-C4)-烷基-NH-C0-0-、(C1-C4)-烷基-S (0) m-、H0_C0-、(C1-C4)-烷 基-0-C0-、H2N-CO-和氰基，其中所有取代基R4°彼此独立且可相同或不同。
4.权利要求1至3的1个或多个所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任 何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶 剂化物，其中A 选自 0、SfPC(Ra)2 ；Ra选自氢、氟和甲基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra — 起为二价(C2-C5)-烷基；R 选自氧、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯 基 _ (C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和 R1-NH-CO-CuH2u-,其中所有基团 R 彼此独 立且可相同或不同；R1 选自(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和 H2N-CO- (C1-C4)-烷基-； R1。选自氢、(C1-C6)-烷基-0-C0-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-； R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤 素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-s(o)m-、羟基和氰基；R3tl选自(C3-C7)-环烧基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和 环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代氟、(C1-C4)-烷基和羟基， 且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、(C1-C6)-烧 基、(C1-C4)-烷基-ο- (C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-ο-、(C1-C4)-烷基-ο- (C1-C6)-烷 基-ο-、(C1-C6)-烷基-S (0) m-和氰基；R40选自卤素、(c「c4)-烷基、羟基-(C「C4)-烷基-、(C「C4)-烷基-0- (C1-C4)-烷基-、 羟基、(C1-C4)-烷基-0-、羟基-(C1-C4)-烷基-ο-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-ο-、苯 基-O- (C1-C4)-烷基-O-、二( (C1-C4)-烷基)N- (C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C0-0-、 (C1-C4)-烷基-NH-C0-0-、HO-CO-, (C1-C4)-烷基-0-C0-和 H2N-CO-,其中所有取代基 R4q 彼 此独立且可相同或不同；杂芳基选自噻吩基和吡啶基；m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同； η选自0、1禾口 2 ； P禾口 q为2 ；u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同； ν选自0、1和2 ；其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；其中该环烷基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代氟和 (C1-C4)-烷基，除非另有所述；其中R和R4°中存在的所有苯基，彼此独立地，任选被1个或多个相同或不同的选自以 下的取代基取代卤素、(C「C4)-烷基、(C「C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-S (O)2-和氰基。
5.权利要求4所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异 构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中基团 R的1个、2个或3个，彼此独立且可相同或不同，选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷 基-、(C1-C4)-烷基-0- (C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和 R1-NH-CO-CuH2u-,且所有其它基团R为氢。
6.权利要求5所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异 构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中R2° 为任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基卤素、(C1-C4)-烷基、 (C1-C4)-烷基-ο-、(C1-C4)-烷基-S (o)m-、羟基和氰基。
7.制备权利要求1-6的1个或多个所述的式I的化合物或其盐或其溶剂化物的方法， 包括将式XIV的化合物与式X的化合物反应以得到式XIII的化合物，
8.权利要求1至6的1个或多个所述的式I的化合物或其生理可接受的盐或它们任一 种的生理可接受的溶剂化物，其用作药物。
9.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至6的1个或多个所述的式I的化合物或 其生理可接受的盐或它们任一种的生理可接受的溶剂化物以及药物可接受的载 >体。
10.权利要求1至6的1个或多个所述的式I的化合物或其生理可接受的盐或它们任 一种的生理可接受的溶剂化物在制备用于治疗高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心机 能不全、心脏肥大、心脏纤维化、血管肥厚、左心室功能紊乱、再狭窄、肾纤维化、肾缺血，、肾 衰竭、肾机能不全、肾病、视网膜病、缺血性或阻塞性外周循环疾病、青光眼或终末器官损伤 的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的环状吲哚-3-甲酰胺，其中A、R、R10、R20、R30、R40、n、p和q具有权利要求中所表明的意义，其为有价值的药物活性化合物。具体地，它们抑制酶肾素且调节肾素-血管紧张素体系的活性，且可用于治疗疾病如高血压，例如。本发明进一步涉及制备式I的化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。
文档编号A61P13/00GK101981006SQ200980110542
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月17日 优先权日2008年1月31日
发明者亨宁·斯坦哈根, 加里·麦科特, 博多·沙伊珀, 汉斯·U·斯蒂尔兹, 汉斯·马特 申请人:赛诺菲-安万特