专利名称：具有增加的抗体依赖性细胞毒性(adcc)的ⅱ型抗cd20抗体与环磷酰胺、长春新碱和多柔 ...的制作方法
具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的I I型抗CD20抗 体与环磷酰胺、长春新碱和多柔比星联合治疗非霍奇金淋
巴瘤的应用本发明涉及具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗体在制备 用于与选自由环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组成的组的化疗剂联合治疗癌症，尤其是表 达⑶20的癌症的药物中的应用。
背景技术：
⑶20分子(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B (pre_B) 和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine，Μ. Α.，等人，J.Biol. Chem.(生物化学杂志)264 (19) (1989) 11282-11287 ；和 Einfield, D，A，，等人，EMBO J. (ΕΜΒ0杂志)7 (3) (1988)711-717)。CD20见于90%以上的来自外周血或淋巴样器官的 B细胞的表面上，其在早期前B细胞发育期间表达并且一直存在直至浆细胞分化。CD20存 在于正常B细胞以及恶性B细胞上。具体地，⑶20在90%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)上表达(Anderson, K. C.等人，Blood (血液)63 (6) (1984) 1424-1433)，但不存在于造 血干细胞、原B细胞(pro-B cells)、正常浆细胞或其他正常组织中(Tedder，T.F.等人，J， Immunol.(免疫学杂志)135 (2) (1985) 973-979)。CD20蛋白的85个氨基酸羧基末端区位于胞质中。此区的长度与其他B细胞特异 的表面结构相反，上述表面结构诸如IgM、IgD和IgG重链或组织相容性抗原Il类α或β 链，它们具有相对短的胞质内区域，分别具有3、3、28、15和16个氨基酸(Komaromy，Μ.等 人，NAR (核酸研究)11 (1983)6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残 基，而仅有2个是碱性残基，表明该区具有很强的净负电荷。GenBank登记号为ΝΡ-690605。 CD20被认为可能参与调节B细胞活化和分化过程中的(多个)早期步骤(Tedder，T.F.等 人，Eur. J. Immunol.(欧洲免疫学杂志)16(1986)881-887)并且可具有钙离子通道的功能 (Tedder, Τ. F.等人，J. Cell. Biochem.(细胞生物化学杂志)14D(1990) 195)。存在有两种不同类型的抗CD20抗体，两者在其CD20结合模式和生物学活性方面 明显不同(Cragg, M. S.等人，Blood (血液)103 (2004) 2738-2743 ；和 Cragg，M.S.等人， Blood (血液)101 (2003) 1045-1052)。I型抗体，例如，利妥昔单抗(rituximab)，在补体介 导的细胞毒性中发挥作用，而II型抗体，例如，托西莫单抗(Tositumomab) (Bi)、11B8、AT80 或人源化B-Lyl抗体，能有效地经胱天蛋白酶(caspase)非依赖性凋亡启动靶细胞死亡并 伴随着磷脂酰丝氨酸的暴露。I型和II型抗⑶20抗体共有的通用特性总结在表1中。表1 I型和II型抗⑶20抗体的特性
权利要求
具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗体用于制备用于与一种或多种选自由环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组成的组的化疗剂联合治疗表达CD20的癌症的药物的应用。
2.具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗体用于制备用于与一 种或多种选自由环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组成的组的化疗剂联合治疗患有表达CD20 的癌症的患者的药物的应用。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的应用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗体 的治疗与环磷酰胺和长春新碱联合。
4.根据权利要求1或2任意一项所述的应用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗体 的治疗与多柔比星联合。
5.根据权利要求1或2任意一项所述的应用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗体 的治疗与环磷酰胺联合。
6.根据权利要求1或2任意一项所述的应用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗体 的治疗与环磷酰胺、长春新碱和多柔比星联合。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的应用，其特征在于所述II型抗CD20抗体是糖 基化改造的、人源化B-Lyl抗体。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的应用，其特征在于所述表达CD20的癌症是B细 胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述的应用，其特征在于施用一种另外的皮质类固 醇，优选泼尼松。
10.药物组合物，其用于表达CD20的癌症特别是B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，所述药 物组合物包括具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的II型抗⑶20抗体和一种或多种 选自由环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组成的组的化疗剂。
11.具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗体，其与一种或多种选 自由环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组成的组的化疗剂联合用于治疗患有表达CD20的癌 症的患者。
12.根据权利要求11所述的II型抗⑶20抗体，其特征在于所述II型抗⑶20抗体是 糖基化改造的、人源化B-Lyl抗体。
13.根据权利要求12所述的II型抗⑶20抗体，其特征在于所述表达⑶20的癌症是B 细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
全文摘要
本发明涉及具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗体在制备用于与一种或多种选自由环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组成的组的化疗剂联合治疗癌症，尤其是表达CD20的癌症的药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK101983071SQ200980110181
公开日2011年3月2日 申请日期2009年3月23日 优先权日2008年3月25日
发明者克里斯蒂安·克莱因, 巴勃罗·乌马纳, 弗兰克·赫廷, 托马斯·弗里斯, 查理·迪蒙泰 申请人:罗氏格黎卡特股份公司