专利名称：氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途的制作方法
氮杂双环羧酰胺衍生物，及其制备和治疗用途W02006/024776,W02006/072736,ff02007/010144 和 W02007/010138 公开了双环羧 酰胺衍生物，其对TRPVl (或VRl)型的受体具有体外和体内拮抗剂或激动剂活性。对于TRPVl型的受体，仍然存在寻求新的配体的需求，其在机能活性、代谢状况和
/或安全性方面有所改善。本发明通过提供氮杂双环羧酰胺衍生物满足了这种需求。该类衍生物在体外和体 内对TRPVl (或VRl)型受体具有拮抗剂或激动剂活性。本发明的一方面涉及下面的通式(I)化合物。本发明另一方面涉及通式(I)化合物的制备方法。本发明另一方面是涉及通式(I)化合物的用途，尤其在药物或药物组合物中的用 途。本发明的化合物对应于通式(I)化合物
权利要求
通式(I)化合物其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C R1；其应当理解为当X1、X2、X3和X4中一个表示氮原子时，则其余的表示基团C R1；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C R2，Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个为氮原子，且Z1、Z2、Z3和Z4中一个为碳原子，其键接到式(I)酰胺或硫代酰胺的氮原子上；Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包括氮原子和碳原子，该环是部分地饱和或不饱和的且任选被一个或多个取代基R3取代；W表示氧或硫原子；n为0、1、2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、羟基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O 、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1 C6 烷硫基、巯基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O)2 C1 C6 烷基、SO2NR4R5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、 Si (C1 C6 烷基)3、 SF5、芳基 C1 C5 亚烷基或芳基、杂芳基 C1 C5 亚烷基或杂芳基；所述基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O 任选被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R9取代基取代；R1选自氢原子、卤素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 烷基、杂芳氧基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C6 烷基、杂芳基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C6 烷基、芳硫基 C1 C6 烷基、杂芳硫基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亚烷基 硫基 C1 C6 烷基、杂芳基 C1 C3 亚烷基 硫基 C1 C6 烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1 C6 硫烷基、C3 C7 环烷基硫基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 硫基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O) C3 C7 环烷基、S(O) C1 C3 亚烷基 C3 C7 环烷基、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 (SO)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、SO2NR4R5、 Si (C1 C6 烷基)3、 SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、芳基、杂芳基、芳基 C1 C5 亚烷基、杂芳基 C1 C5 亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R9取代基取代；R2表示选自氢原子，卤素原子或基团C1 C6 烷基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基，C1 C6 氟烷基，C1 C6 烷氧基，C3 C7 环烷基氧基，C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O ，羟基，巯基或C1 C6 氟烷氧基；R3表示，当其连接到碳原子时，氢原子、羟基、巯基、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C(O)NR4R5、C(O)O C1 C6 烷基、CO2H，或氧代基团或硫代基团；所述C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C3 亚烷基可被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；或R3表示，当其连接到氮原子时，氢原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、芳基 C(O) 、C1 C6 烷基 C(O) 、C3 C7环烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) 、C1 C6 氟烷基 C(O) 、芳基 S(O)、C1 C6 烷基 S(O) 、C1 C6 氟烷基 S(O) 、芳基 S(O)2 、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、C1 C6 烷基 O C(O) 、芳基 C1 C3 烷基 O C(O) 、C3 C7 环烷基 O C(O) 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O C(O) 、C1 C6氟烷基 O C(O) 、芳基 O C(O) 、杂芳基 O C(O) 、杂芳基或芳基；所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R9取代基取代；所述C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6氟烷基可被羟基、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；R4和R5彼此独立地表示氢原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，或R4和R5与其结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪；所述NR4R5任选被C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基、芳基、杂芳基、芳基 S(O)2 、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2、C3 C7 环烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、芳基 C(O) 、C1 C6 烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) 、C1 C6 氟烷基 C(O) 、羟基、C1 C6 烷基氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 亚烷基、芳氧基、杂芳氧基 C1 C6 亚烷基或杂芳氧基取代；R6和R7彼此独立地表示氢原子或C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基取代；或R6和R7一起形成4 至7 元内酰胺，其包含氮原子和与其连接的C(O)基团；R8表示C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基取代；或R6和R8一起形成4 至7 元磺内酰胺，其包含氮原子和与其连接的S(O)2基团；R9表示卤素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基；这些取代基任选被OH、C1 C6 烷氧基或NR4R5取代；或者R9表示硝基、氰基或NR4R5；通式(I)化合物的硫可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮可以是氧化形式；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。FPA00001229479900011.tif,FPA00001229479900031.tif
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于Χ”X2> X3和X4彼此独立地表示C-R1 如权利要求1中通式(I)所定义；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于XpX2、X3和X4中，X3和X4之一表示氮原 子，且其余的彼此独立地表示C-R1 如权利要求1中通式(I)所定义；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
4.权利要求1至3中任一项的通式(I)化合物，其特征在于R1选自氢原子、卤素原子、 C1-C6-氟烷基或-Si- (C1-C6-烷基)3 ；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
5.权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物，其特征在于η等于1； 该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
6.权利要求1至5中任一项的通式(I)化合物，其特征在于Y表示苯基，其任选被一个 或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基取代；或者Y表示吡啶基或噻唑基；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
7.权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物，其特征在于W表示氧原子； 该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
8.权利要求1至7中任一项的通式(I)化合物，其特征在于
9.权利要求1至8中任一项的通式(I)化合物，其特征在于选自
10.权利要求1至8任一项的通式(I)化合物，其特征在于Xi、X2、X3*X4彼此独立地表 示C-R1 ；或，W X3和X4中，X3和X4中一个表示氮原子，且其余的彼此独立地表示C-R1 ； R1选自氢原子、卤素原子和C1-C6-氟烷基或-Si- (C1-C6-烷基)3 ； η等于1 ；Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子，C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基取代；或 者Y表示吡啶基或噻唑基； W表示氧原子；
11.通式⑴化合物，其选自N-(l-乙酰基-2，3-二氢-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-氟-ι-(3-氟苯 基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苯基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； N- (2，3- 二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)_5_氟-1- (3-氟苯基)-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苯基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-l-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6_三甲基硅基-l-[((3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三甲基硅基-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[[(3-氟苯基)甲基]-IH-吡咯 并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-(7-氧化-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(l-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(l-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-(l-甲基_2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(l-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(l-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_氟-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-l-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6_三氟甲基-l-[(3-甲基苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-l-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-l-[ (3-甲基苯基)甲基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-l-[ (3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6_三氟甲基-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6_氟-l-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(l-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_氟-l-[(卩比啶-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_氟-l-[(卩比啶-3-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6_三氟甲基-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6_氟-l-[(噻唑-2-基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(批啶-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6_三氟甲基-l-[(批啶-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-l-[(吡啶-4-基)甲基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-l-[(吡啶-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6_氟-l-[(卩比啶-4-基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-(2-氧代-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N- (1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吡咯并[2， 3-c]吡啶-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-羧酰胺；N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5_氟-l-[(卩比啶-4-基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(l-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5_三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺。
12. —种制备权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物的方法，其特征在于通式 (II)化合物
13. 一种制备通式(II)化合物的方法
14.通式(IIa)、(lib)、(He)、(lid)、(He)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的化合物，
15.药物，其特征在于其包含权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物，或所述化合物与药学可接受的酸形成的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
16.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物，或所 述化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，以及至少一个药学可接受的赋形剂。
17.权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及TRPVl型 受体的疾病的药物中的用途。
18.权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药 物中的用途疼痛，炎症，代谢紊乱，泌尿科疾病，妇科疾病，胃肠道疾病，呼吸疾病，银屑病， 瘙痒症，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹，带状疱疹，多发性硬化，抑郁症和癌症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或C-R1；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子或基团C-R2；Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包括氮原子和碳原子，该环是部分地饱和或不饱和的且任选被一个或多个取代基R3取代；W表示氧或硫原子；n为0、1、2或3；Y表示任选取代的芳基或杂芳基，该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式，以及涉及其制备方法和治疗用途。
文档编号A61P31/00GK101977911SQ200980110002
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者劳伦特·杜博伊斯, 安德烈·马兰达, 戴维·马科尼克, 扬妮克·伊万诺 申请人:赛诺菲-安万特