专利名称：5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的抑制剂5-[3-(2，5-二 氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基|-3-硝基苯-1，2-二醇的 新颖的多晶型物、用于制备它们的方法、以及包含上述新颖的多晶型物作为活性药物成 分的药物组合物。
背景技术：
尽管已用于临床实践数十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏症的症 状治疗的金标(gold standard)药物。这帮助人们保持开发儿茶酚_0_甲基转移酶(COMT) 抑制剂的强烈兴趣，这种开发是基于一种假设，即，此酶的抑制可以为遭受疾病例如帕 金森氏病痛苦并经受用L-DOPA和外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂进行治疗的患者提 供临床性改善。对于使用COMT抑制剂作为L-DOPA/AADC治疗辅助物的基本原理是基于它们 减少L-DOPA变为3-0-甲基-L-DOPA (3-0MD)的代谢O-甲基化的能力。L-DOPA 诱导的临床性改善的持续时间简要表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-0MD较 长的半衰期形成对照。另外，3-0MD与L-DOPA竞争输送穿过血脑屏障(BBB)，这意 味着仅极少量的口服给药剂量的L-DOPA能实际到达作用部位，即脑部。通常，在用普 通剂量开始L-DOPA治疗的仅几年之内，L-DOPA诱导的临床改善会在各剂量周期的末 尾下降，导致症状波动的所谓“疗效减退”模式。人们已叙述了 “疗效减退”现象和 3_0MD 的累积之间的密切关系(Tohgi，H.等，Neurosci丄etters，132 19-22, 1992) 据推测，这可能是由于对3-0MD穿过BBB的传输系统的竞争导致受抑制的L-DOPA的 脑部穿透性而引起的(Reches，A.et al.，Neurology, 32 887-888, 1982)，或者更简单 地讲，这是由可以到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt，J.G.，Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7 35-49，1984)。从效果上讲，COMT 的抑制保护了 L-DOPA免于在 外周组织外中通过O-甲基化的代谢损耗，因此用重复剂量(repeated doses)的L-D0PA可 提高平均血浆L-DOPA浓度。除了输送入脑部的竞争下降之外，显著地更大百分比的口 服给药剂量的L-DOPA能到达作用部位。因此，COMT的抑制增加了 L-DOPA的生物有 效率，并因此可用单剂量的L-DOPA来延长抗帕金森氏症作用的持续时间(Nutt，J.G.， Lancet, 351 1221—1222，1998)。5-[3_(2，5- 二氯-4，6- 二甲基 氧批啶 _3_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-5-基|-3-硝基苯-1，2-二醇是一种呈现出卓越长效作用以及生物活性、生物有效性 和安全性平衡性能的COMT抑制剂。该抑制剂显著提高了 L-DOPA的生物有效率，增加 了 L-DOPA至大脑的传输，并显著增加了在脑中经过长时间后多巴胺的水平。因而，5-[3_(2，5-二氯-4，6_二甲基 氧吡啶 _3_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基|-3-硝基苯-1，2- 二醇是一种用于治疗经受中枢或外周神经系统疾病痛苦的个体的潜在候选物，特别是用于治疗情感障碍、运动障碍例如帕金森氏病和帕金森氏 紊乱(parkinsonian disorders)以及多动腿综合症、消化道障碍、水肿形成状态(oedema formation states)禾口高血压。在WO 2007/013830 Al 中描述了生产 5-[3_ (2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡 啶-3-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的方法。存在一种以上晶型的物质(例如，5-[3_(2，5-二氯-4，6_ 二甲基氧吡 啶-3-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇)的能力被定义为多晶，并 且这些不同晶型可被称为“多晶型变体”或“多晶型物”。为说明目的，术语“多晶型 物”还可能包含伪多晶型物(pseudo-polymorphs)。一般说来，多晶型是由物质分子的能 力所引起，所述能力改变物质分子的构象或形成不同的分子间和分子内相互相用，特别 是氢键，导致在不同晶型物的晶格中不同的原子排列。物质的多晶型物拥有不同的晶格 能，并且因此还呈现出不同的固体物理性能例如形态、密度、熔点、颜色、稳定性、溶 解速率、研磨便利性(milling facility)、造粒性能、可压性能(compacting properties)等。存在多种用于表征多晶型物的方法。目前的本领域技术包括X射线类技术例如 X射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、显微镜法、差示扫描量热法、和光谱法例如IR、近 IR(NIR) >拉曼光谱、和固态NMR波谱。在药物组合物中，不同多晶型物的使用常常影响如下要素，例如药物组合物的 制备、它们的稳定性、溶解性能、生物有效率，当然以及它们的作用。换言之，多晶 型物的使用可调节活性药物成分(API)例如5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡 啶-3-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的性能以及影响API的剂型。
发明内容
因此，本发明的目标在于提供5-[3-(2，5-二氯-4，6_ 二甲基氧吡 啶-3-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的新颖多晶型物。本发明不仅涉及提供5-[3-(2，5-二氯-4，6_ 二甲基氧吡啶_3_基)-[1， 2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇(此后称为“发明化合物”)的新颖的多晶 型物，而且涉及用于制备它们的方法，并且涉及包含一种以上上述新颖多晶型物作为活 性成分的药物组合物。
具体实施例方式在一具体实施方式
中，本发明涉及发明化合物的一种多晶型物，在下述说明 中，该多晶型物被称为多晶型物A。用于制备多晶型物A的方法将在实验部分给出。多 晶型物A是一种晶状多晶型物，并且因此可通过其粉末X-射线衍射图形(XRPD)来表 征。该衍射图形可由多晶型物单位晶胞参数的测量结果来进行实验记录或计算。如下表 格中，给出本发明多晶型物的XRPDs的特征峰2 θ角度数(Cu-Kci辐射)。多晶型物A通过在如下表格中所给出的一个以上的峰来进行表征。表1-多晶型物A的XRPD
权利要求
1.5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基|-3-硝 基苯-1，2-二醇的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形呈现出 如下 2 θ 角6.6、13.2、17.9 禾口 23.8。
2.如权利要求1所述晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形还 呈现如下2 θ角:23.2和24.3。
3.如权利要求1至2中任意一项所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在差示 扫描量热法(DSC)温谱图中在251°C处出现放热曲线。
4.如上述任意一项权利要求中所述的晶体变体，其特征在于，通过位于810、1325、 1537、1589、和1628cm 1的拉曼峰来表征。
5.如上述任意一项权利要求中所述的晶体变体，其特征在于，通过在固态13C-NMR 中位于15.7、114.6、148.8、和174.0ppm的峰来表征。
6.如上述任意一项权利要求中所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在热台 分析中在238°C呈现熔融初始。
7.如上述任意一项权利要求中所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在6%相 对湿度和25°C的条件下经过3个月时间，不会重排为另一种多晶型物。
8.5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝 基苯-1，2-二醇的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形呈现出 如下 2 θ 角5.7、6.9、13.8、和 19.6。
9.如权利要求8所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形 还呈现如下2 θ角11.9和16.9。
10.如权利要求8或9中所述的晶体变体，其特征在于，通过位于505、1292、1385、 1583、和1630cm 1的拉曼峰来表征。
11.如权利要求8至10中任意一项中所述的晶体变体，其特征在于，通过在固态 13C-NMR 中位于 150.3、133.9、112.6、和 19.8ppm 的峰来表征。
12.如权利要求8至11中任意一项所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在差 示扫描量热法(DSC)温谱图中在237°C处出现放热曲线。
13.5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基|-3-硝 基苯-1，2-二醇的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形呈现出 如下 2 θ 角4.9、13.3、19.1、和 24.0。
14.如权利要求13所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图 形还呈现如下2 θ角7.3、21.9禾口 23.4。
15.如权利要求13或14中所述的晶体变体，其特征在于，通过位于1387、1406、 1537、1585、和1630cm 1的拉曼峰来表征。
16.如权利要求13至15中任意一项中所述的晶体变体，其特征在于，通过在固态 13C-NMR 中位于 150.7、133.5、114.0、和 20.2ppm 的峰来表征:。
17.如权利要求13至16中任意一项所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在 差示扫描量热法(DSC)温谱图中在203°C处出现放热曲线。
18.5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基|-3-硝 基苯-1，2-二醇的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形呈现出如下 2 θ 角12.3、20.0、20.7、和 21.4。
19.如权利要求18所述晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形 还呈现如下2 θ角11.6禾口 24.8。
20.5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基|-3-硝 基苯-1，2-二醇的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形呈现出 如下 2 θ 角9.8、12.2、19.8、和 24.5。
21.如权利要求20所述晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形 还呈现如下 2 θ 角7.8、15.6、16.2、17.6、21.7、和 22.9。
22.如权利要求20或21中所述晶体变体，其特征在于通过位于1356、1533、1556、 1583、和1635cm 1的拉曼峰来表征。
23.如权利要求20至22中任意一项中所述晶体变体，其特征在于，通过在固态 13C-NMR 中位于 151.8、133.6、105.1、和 19.4ppm 的峰来表征。
24.如权利要求20至23中任意一项所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在 差示扫描量热法(DSC)温谱图中在243°C处出现放热曲线。
25.如权利要求20至24中任意一项所述的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体在 差示扫描量热法(DSC)温谱图中在159°C处出现吸热曲线。
26.5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝 基苯-1，2-二醇的晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形呈现出 如下 2 θ 角10.7、12.6、16.4、和 25.4。
27.如权利要求20所述晶体变体，其特征在于，所述晶体变体的X射线粉末衍射图形 还呈现如下2 θ角8.2和13.5。
28.一种包含如权利要求1至27中任意一项所述的晶体变体的药物组合物。
29.—种包含 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基h3-硝基苯-1，2-二醇的药物组合物，其特征在于，所述组合物的X射线粉末 衍射图形呈现出选自以下所列2 θ角中的至少3个2Θ角6.6、6.9、11.8、13.2、17.2、 17.9、19.8、22.6、23.2、23.8、24.3、和25.3 ；并且所述组合物在差示扫描量热法(DSC) 温谱图中在251°C处出现放热曲线。
30.如权利要求29中所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的XRPD呈现出如 下峰6.6、23.2 和 24.3。
31.如权利要求29或30所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的拉曼光谱呈 现出选自如下所列峰[cm M中的至少3个峰145、170、216、237、256、285、339、 370、 420、 442、 465、 505、 526、 710、 810、 974、 1007、 1059、 1159、 1228、 1254、 1277、 1325、 1387、 1414、 1448、 1498、 1537、 1589、 1628、 2927。
32.如权利要求29至31中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物 的固态13C-NMR波谱(IOOMHz)呈现出选自如下所列峰[ppm]中至少3个峰174.0、 163.9、150.4、148.8、144.5、140.2、134.8、133.2、129.8、124.9、124.0、122.1、 114.6、22.5、和 15.7。
33.—种包含 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基h3-硝基苯-1，2-二醇的药物组合物，其特征在于，所述组合物的X射线粉末衍射图形呈现出选自以下所列2 θ角中的至少3个2Θ角5.7、6.9、8.0、9.8、11.3、 11.9、13.8、14.4、16.9、19.6和20.4 ；并且所述组合物在差示扫描量热法(DSC)温谱图 中在237°C处出现放热曲线。
34.如权利要求33中所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的XRPD呈现出如 下峰5.7、16.9 禾口 19.6。
35.如权利要求33或34所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的拉曼光 谱呈现出选自如下所列峰[cm M中的至少3个峰141、214、235、253、280、339、 361、 372、 399、 415、 440、 463、 505、 526、 710、 812、 887、 926、 970、 1001、 1059、 1157、 1227、 1292、 1317、 1385、 1406、 1444、 1504、 1537、 1583、 1630、和 2933。
36.如权利要求33至35中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的 固态13C-NMR波谱(IOOMHz)呈现出选自如下所列峰[ppm]中的至少3个峰174.4、 164.7、150.3、139.1、133.9、132.8、123.5、120.3、114.0、112.6、19.8 和 16.6。
37.如权利要求29至36中任意一项中所述的药物组合物，其特征在于，在根据美国 药典桨式试验法(美国药典，第30版；国家药典第25版，2007年；美国药典委员会， Rockville,第1卷，第711章)的试验条件下，在25°C和60%的相对湿度下贮藏至少3个 月时间后，直到80%的活性药物成分已经被释放所用时间的变化量为10%以下。
38.一种用于将如权利要求13至17中任意一项所述的晶体变体转变为如权利要求8 至12中任意一项中所述的变体的方法，包含如下步骤在真空下干燥如权利要求13至 17中任意一项所述的晶体变体。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述干燥在室温至60°C的温度范围内 进行。
40.一种用于将如权利要求20至25中任意一项所述的晶体变体转变为如权利要求1 至7中任意一项中所述的变体的方法，包含如下步骤在真空下干燥如权利要求20至25 中任意一项所述的晶体变体。
41.如权利要求40所述方法，其特征在于，所述干燥在室温至60°C的温度范围内进行。
42.一种用于将如权利要求8至27中任意一项所述的晶型转变为如权利要求1至7中 任意一项中所述的晶型的方法，包含如下步骤将如权利要求1至7中任意一项所述的晶 型作为晶种加入如权利要求8至27中任意一项所述晶型的浆液中。
43.一种如权利要求1至27中任意一项所述的多晶型物、或一种如权利要求28至37 中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗罹患中枢或外周神经系统疾病的 对象。
44.一种如权利要求43所述的多晶型物或药物组合物，其特征在于，用于治疗情感障 碍、帕金森氏病和帕金森氏紊乱、消化道障碍、水肿形成状态和高血压。
45.—种如权利要求43或44所述的多晶型物或药物组合物，其特征在于，用于在 L-DOPA/AADC治疗中使用。
全文摘要
本发明涉及(HO)2NO2(C6H2)-(C2N2O)-(C5N)(CH3)2Cl2O的新颖多晶型物、用于制备它们的方法、以及包含上述新颖多晶型物作为活性药物成分的药物组合物。
文档编号A61P25/16GK102015696SQ200980109926
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月16日 优先权日2008年3月17日
发明者A·科瓦奇, D·A·利尔蒙斯, K·W·迈耶, K·洛里默, T·埃塞尼 申请人:比艾尔-坡特拉有限公司