专利名称：眼用氟喹诺酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及眼用氟喹诺酮衍生物。本发明特别涉及具有提高的眼渗透性和/ 或抗微生物活性的氟喹诺酮衍生物。
背景技术：
认为使用氟喹诺酮化合物治疗感染，包括眼部感染，是现有的治疗技术。Alcon Laboratories, Inc.销售一种称为VIGAM0X 滴眼液的局部眼用组合物，其含有氟喹诺酮 抗生素莫西沙星(0. 5% )。其他可购得的氟喹诺酮抗生素包括加替沙星、左氧氟沙星、氧氟 沙星、环丙沙星、诺氟沙星和洛美沙星。然而，尽管通常可以获得氟喹诺酮治疗的一般功效， 但比现有抗生素能更有效地对抗关键眼病病原体的改良的基于抗生素的组合物和治疗方 法仍然存在着需求。通常希望能使用最小量来获得所需效果的抗微生物化合物。这是因为通过使用例 如高浓度组合物、更高频率的给药或较长持续时间的治疗，而在递送部位使用较高浓度的 抗微生物剂时，不利的副作用(如毒性或刺激)更有可能发生。不幸地，尽管使用较低浓度 的抗微生物化合物通常有助于降低不利影响的可能性，但这种操作增加了化合物不能获得 所需抗微生物作用水平的风险。此外，如果没有使用足够浓度的抗微生物化合物，很快会产 生微生物抗药性。因此，使用具有良好抗微生物活性的化合物是期望的，因为这些化合物相 对于具有较低活性的化合物可以以较低的浓度来使用，降低不利副作用的发生和风险，同 时防止产生微生物抗药性。抗微生物化合物具有良好的渗透特性(例如，快速扩散至施用的组织中)也是所 需的。不能渗透组织的抗微生物化合物作为局部药剂通常是无用的。此外，抗微生物剂的 渗透速率是重要的，因为抗微生物化合物应当具有快速治疗感染组织的表面和深层部位的 能力。发明名称为“作为抗菌剂和饲料添加剂的7-(1_吡咯烷基)-3_喹诺酮_和-萘 啶酮羧酸衍生物”的U. S.专利No. 4，990，571公开了用作抗微生物剂的特定氟喹诺酮化合 物。发明名称为“含有莫西沙星的眼用抗生素组合物”的U. S.专利No. 6，716，830公开了 用作眼用抗生素的喹诺酮化合物。这两个专利都没有公开这种化合物的结构与其活性和/ 或渗透性之间的关系。
发明内容
本发明涉及氟喹诺酮衍生物，以及这些衍生物治疗眼病的用途。本发明人出人意 料地发现了本发明的氟喹诺酮衍生物与已知的眼用氟喹诺酮化合物相比，在眼部组织中具有提高的抗微生物活性和/或渗透性。本发明的一种氟喹诺酮衍生物在眼部组织中具有可 测量的渗透性，比公知的抗感染剂莫西沙星大约高三倍。本发明公开的氟喹诺酮衍生物的 提高的抗微生物活性和/或渗透性使得该化合物非常适于用作眼部抗感染剂。相对于许多 其他眼部抗感染剂，本发明的化合物可以以较低浓度和降低的给药频率来使用。本发明的 具有良好渗透特性的化合物也是快速作用的并且可以用作急性感染中的头等抗感染剂。本发明的氟喹诺酮衍生物可以用于在此公开的各种眼用组合物中。这样的组合物 优选是无菌的，并且具有生理学上相容的特性，特别是与眼部组织相容。这样的眼用组合物 可以用于眼部感染的治疗中，包括但不限于，结膜炎、角膜炎、眼内炎和眼睑炎。角膜溃疡也 可以通过本发明的组合物来治疗。本发明的组合物除了氟喹诺酮衍生物以外可以任选含有抗炎剂。组织感染常常与 相关的浮肿和发炎一起存在，本发明的抗微生物和抗炎组合物在治疗这些感染中也是有用 的。本发明的组合物也可以用于组织创伤(包括由外科手术操作导致的创伤)后的感 染预防中。氟喹诺酮和抗炎剂组合物在该预防中特别有用，因为外科手术或物理创伤后的 组织中尤其会存在发炎。
具体实施例方式本发明的氟喹诺酮衍生物具有以下通式
权利要求
局部眼用药物组合物，包含药学有效量的一种或多种以下通式(I)的化合物其中R1是H、氨基、C1 C4烷基氨基或C1 C4二烷基氨基；R2是F、OMe或H；R3是甲基、C2 C4烷基或H；且R1和R3中的至少一个不是H；和药学可接受的载体。FPA00001228619600011.tif
2.权利要求1的局部用组合物，其中通式(I)的化合物是R1 ONCH,其中Rl是H、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4 二烷基氨基；且 R2 是 F、OCH3 或 H。
3.权利要求1的局部用组合物，其中通式(I)的化合物是NH2 O尺2是卩、0013或!1;且 R3 是 CH3、C2-C4 烷基或 H。
4.权利要求1的局部用组合物，其中通式(I)的化合物选自
5.权利要求1的局部用组合物，还包含抗炎剂。
6.权利要求5的局部用组合物，其中所述抗炎剂选自留体和非留体抗炎剂。
7.权利要求5的局部用组合物，其中所述抗炎剂选自地塞米松、泼尼松龙、利美索龙、 奈帕芬胺和西洛司特。
8.权利要求1的局部用组合物，其中所述化合物以0.05% -0. 3% w/v的浓度存在。
9.权利要求9的局部用组合物，其中所述化合物以约0.3% w/v的浓度存在。
10.治疗或预防眼部感染的方法，其包括将药学有效量的权利要求1的组合物局部施 用于眼部组织。
11.治疗或预防眼部感染的方法，其包括将药学有效量的权利要求4的组合物局部施 用于受感染的眼部组织。
12.权利要求10的方法，其中所述组合物包含0.05% -0. 3% w/v浓度的所述化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述组合物包含约0.3% w/v浓度的所述化合物。
14.权利要求10的方法，其中所述组合物每日施用1-3次。
15.权利要求10的方法，其中所述组合物一天施用一次。
16.权利要求10的方法，其中所述组合物包含抗炎剂。
17.权利要求10的方法，其中所述抗炎剂选自甾体和非甾体抗炎剂。
18.权利要求17的方法，其中所述抗炎剂选自地塞米松、泼尼松龙、利美索龙、奈帕芬 胺和西洛司特。
全文摘要
本发明涉及具有提高的眼部渗透特性和/或抗微生物活性的氟喹诺酮衍生物，并且涉及含有这些衍生物的组合物。这些衍生物和组合物特别适用于治疗眼部细菌感染。本发明更特别地涉及如下发现连接于喹诺酮环系上的二氮杂二环基团上的2-甲基取代产生了提高的渗透性特征，而氟喹诺酮环系上的5-氨基取代获得了提高的抗微生物活性。
文档编号A61K31/4709GK101977604SQ200980109680
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月16日 优先权日2008年2月15日
发明者A·C·布鲁克斯, D·W·斯托曼, G·R·欧文, J·J·达克斯, L·F·伯纳佩雷兹 申请人:爱尔康研究有限公司