专利名称：用于治疗逆转录病毒性疾病的(吡唑基羰基)咪唑烷酮衍生物的制作方法
用干、冶疗逆转录病毒t生疾病的(卩比唑基羰基)P米唑烷西同衍
生物本发明涉及新的取代的(吡唑基羰基)咪唑烷酮，它们的制备方法，它们用于治疗 和/或预防疾病的应用，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的应用，所述疾 病尤其是在人和/或动物中的反转录病毒性疾病。HIV(人免疫缺陷病毒)导致慢性持续性进展的感染。所述疾病通过从无症状感染 到病理性疾病AIDS (获得性免疫缺陷综合征)的各个阶段进展。AIDS是由感染导致的疾病 的最后阶段。HIV/AIDS疾病特征在于具有持续性病毒血症的长期临床潜伏阶段，其在最后 阶段导致免疫防御的失效。引入抗-HIV组合疗法在20世纪90年代可以有效减缓疾病的进展并且由此导致 显著延长 HIV-感染患者的生命预期(Palella 等，N. Engl. J. Med. 1998，238，853-860)。目前市售的抗-HIV药物通过抑制关键性的病毒酶逆转录酶(RT)、蛋白酶或整 合酶，或抑制HIV进入靶细胞来抑制HI病毒的复制(在Flexner，Nature Reviews Drug Discovery (自然综述药物开发)2007，6，959-966中综述)。存在两类RT抑制剂核苷和核 苷酸RT抑制剂(NRTI)通过DNA聚合中的竞争性抑制或链终止作用起作用。非核苷RT抑 制剂(NNRTI)变构性地结合于RT的活性中心邻近的疏水袋并且带来酶中的构象变化。目 前获得的蛋白酶抑制剂(PI)封闭病毒蛋白酶的活性中心并由此防止新产生的颗粒成熟为 感染性的病毒体。仅有的目前批准的整合酶抑制剂Raltegravir在HIV整合酶的活性中心 中结合，并且防止原病毒DNA整合到宿主细胞基因组中。进入抑制剂(融合抑制剂和共同 受体拮抗剂)通过与HIV外壳蛋白相互作用或通过阻断细胞共同受体CCR5或CXCR4来防 止细胞的HIV感染。由于抗性病毒的选择，用目前可获得的抗-HIV药物进行的单一疗法在极短的时 间内导致治疗的失败，通常使用一些来自不同种类的抗-HIV药物进行组合疗法(highly active antiretroviral therapy (冑贞夕舌个生白勺)=HAART ；Carpenter 等，J. Am. Med. Assoc. 2000，283，381-390)。尽管在抗逆转录病毒化学疗法中取得进展，但是最近的研究显示用可获得的药物 预期不能根除HIV，并且与其相关，不能治愈HIV感染。潜伏的病毒保持在休眠的淋巴细 胞中，并且代表再激活的贮器，并因此用于病毒的重新传播(Finzi et al. , Nature Med. (自然医学)1999，5，512-517 ；Ramratnam 等，Nature Med.(自然医学)2000，6，82-85)。 HIV-感染的患者因此一生依赖于有效的抗病毒治疗。尽管有组合疗法，抗性病毒的选择 在一些时间后发生。由于对于每种治疗种类的抗性突变特征积累，一种疗法的失败通常 意味着整个类别的物质的效果的丧失。这种交叉抗性问题关于NNRTIs种类是最显著的， 因为在该情形中，在RT中的单一点突变可能通常足以带来所有NNRTIs效果的丧失(在 Kavlick&Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy) ( De Clercq Ε.)中综述，2001，ASM 出版社，279-312)。抗性的发展通常由患者的较差的顺应性促进，这是由副作用的不利性质和对于 抗-HIV药物的复杂给药方案导致的。
8
因此存在对于控制HIV感染的新的治疗选择的迫切需要。为此目的，HIV疗法研 究的迫切目的是鉴定新的化学先导结构，其涉及HIV复制中的一个新靶标和/或针对逐增 数量的临床HIV抗性分离株是有效的。US 5，624，941和EP 576357描述了作为大麻素受体拮抗剂的吡唑类，EP 418845， EP 554829和WO 04/050632将其特别用于治疗炎性和血栓疾病，WO 03/037274将其作为钠 离子通道抑制剂用于治疗疼痛，W006/015860将其作为腺苷受体配体，用于治疗炎性和阻塞 性呼吸系统疾病，EP 1762568和EP 1591443将其作为血小板聚集的抑制剂，WO 07/002559 将其作为核受体活性的调节剂，WO 07/020388和WO 05/080343将其作为大麻素受体调节 剂，特别用于治疗肥胖症和精神和神经疾病，W007/009701和EP 1743637将其用于治疗心 血管危险因子，WO 2005/002576将其作为各种激酶的抑制剂，DE 102004054666将其用于 控制有害植物或用于植物生长调节。因此，本发明的一个目的是提供具有相同或改善的抗病毒活性的新化合物，用于 治疗人和动物中的病毒感染疾病，所述人和动物不具有前述的缺陷。已经令人惊奇地发现本发明中所述的取代的(吡唑基羰基)咪唑烷酮类具有抗病
毒活性。本发明涉及下式的化合物
权利要求
下式的化合物其中R1表示苯基，其中苯基被1 3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，(C1 C4) 烷基和(C1 C4) 烷氧基，其中(C1 C4) 烷基和(C1 C4) 烷氧基又可以被选自以下系列的原子团相同或不同地取代1 3次卤素，氰基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，单 (C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，(C3 C7) 环烷基和4 到7 元杂环基，其中最后提及的环烷基和杂环基原子团每个又可以相同地或不同地被卤素，氰基，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单 (C1 C4) 烷基氨基和二 (C1 C4) 烷基氨基取代至多3次，R2表示苯基，其中苯基被1 3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，(C1 C4) 烷基和(C1 C4) 烷氧基，其中(C1 C4) 烷基和(C1 C4) 烷氧基又可以被选自以下系列的原子团相同地或不同地取代1 3次卤素，氰基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，单 (C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，(C3 C7) 环烷基和4 7元杂环基，其中最后提及的环烷基和杂环基原子团又可以分别相同地或不同地被卤素，氰基，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单 (C1 C4) 烷基氨基和二 (C1 C4) 烷基氨基取代至多3次，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。FPA00001228767800011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于 R1代表苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤 素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基， R2表示苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤 素，羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基， 其中(C1-C4)-烷氧基又可以被选自以下系列的原子团相同地或不同地取代1-3次商素，氰 基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，单-(C1-C4)-烷基氨基，二 - (C1-C4)-烷基氨基，(C3-C7)-环烷基和4-7元杂环基，其中最后提及的环烷基和杂环基原子团又可以分别被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基， 三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单-(C1-C4)-烷基氨基和 二 -(C1-C4)-烷基氨基相同地或不同地取代至多3次， 或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于 R1代表苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤素，氰基，三氟甲基和甲氧基， R2表示苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤 素，氰基，三氟甲氧基，甲基和(C1-C3)-烷氧基，其中(C1-C3)-烷氧基又可以由选自以下系列的原子团相同地或不同地取代1-3次轻基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，单-(C1-C4)-烷基氨基，二 - (C1-C4)-烷基氨基和4-7元杂环基，其中最后提及的杂环基基团可以分别又被(C1-C4)-烷基取代，或其盐，其溶剂合物或 其盐的溶剂合物之一。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于 R1代表苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤素，氰基，三氟甲基和甲氧基， R2表示苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤 素，氰基，三氟甲氧基，甲基和甲氧基，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于 R1代表苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤素和氰基，R2表示苯基，其中苯基被1-2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列组成的组卤素和氰基，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于它对应于下式
7.根据权利要求6的化合物，其特征在于R3表示卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，(C1-C4)-烷基或 (CfC4)-烷氧基， R4表示氢或卤素，R5表示卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷氧基又可以被选自以下系列的原子团相同地或不同地取代1-3次商素，氰 基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，单-(C1-C4)-烷基氨基，二 - (C1-C4)-烷基氨基，(C3-C7)-环 烷基和4-7元杂环基，其中最后提及的环烷基和杂环基原子团又可以分别被卤素，氰基，(C1-C4)-烷基， 三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单-(C1-C4)-烷基氨基和 二 -(C1-C4)-烷基氨基相同地或不同地取代至多3次， R6表示氢或卤素，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
8.根据权利要求6或7的化合物，其特征在于R3表示卤素，氰基，三氟甲基或甲氧基， R4表示氢或卤素，R5表示卤素，氰基，三氟甲氧基，甲基或(C1-C3)-烷氧基， 其中(C1-C3)-烷氧基又可以被选自以下系列的原子团相同地或不同地取代1-3次轻基， (C1-C4)-烷氧基，氨基，单-(C1-C4)-烷基氨基，二 - (C1-C4)-烷基氨基和4-7元杂环基， 其中最后提及的杂环基原子团又可以分别被(C1-C4)-烷基取代， R6表示氢或卤素，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
9.根据权利要求6-8任一项的化合物，其特征在于R3表示卤素，氰基，三氟甲基或甲氧基， R4表示氢，氯或氟，R5表示卤素，氰基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基， R6表示氢，氯或氟，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
10.根据权利要求6-9中任一项的化合物，其特征在于 R3表示卤素或氰基，R4表示氢或氟， R5表示卤素或氰基， R6表示氢或氟，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
11.根据权利要求6-10中任一项的化合物，其特征在于 R3表示氯或氰基，R4表示氟， R5表示氯或氰基， R6表示氟，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
12.根据权利要求6-10中任一项的化合物，其特征在于R3表示氯或氰基， R4表示氟， R5表示氯或氰基， R6表示氢，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
13.根据权利要求6-10中任一项的化合物，其特征在于R3表示氯或氰基， R4表示氢， R5表示氯或氰基， R6表示氢，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
14.根据权利要求6-10任一项的化合物，其特征在于R3表示氯或氰基， R4表示氢， R5表示氯或氰基， R6表示氟，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
15.根据权利要求6的化合物，其特征在于R3表示卤素，氰基，三氟甲基或甲氧基， R4表示氢或卤素， R5表示三氟甲基， R6表示氟，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
16.根据权利要求6的化合物，其特征在于 R3表示氢，R4表示氟或氯，R5表示卤素，氰基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基， R6表示氢或卤素，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
17.用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中使下式的化合物
18.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
19.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病。
20.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和 /或预防逆转录病毒性疾病。
21.根据权利要求20的应用，其特征在于所述逆转录病毒性疾病是HI病毒感染。
22.药物，其包含至少一种根据权利要求1-16中任一项的化合物以及至少一种另外的 活性成分。
23.药物，其包含至少一种根据权利要求1-16中任一项的化合物以及至少一种惰性、 非毒性的药用赋形剂。
24.根据权利要求22或23的药物，其用于治疗和/或预防逆转录病毒性疾病。
25.根据权利要求24的药物，其特征在于所述逆转录病毒性疾病是HI病毒感染。
26.用于控制人和动物中病毒性疾病的方法，所述方法通过施用抗病毒有效量的至少 一种根据权利要求1-16中任一项的化合物或根据权利要求22-25中任一项的药物来进行。
全文摘要
本发明涉及新的取代的(吡唑基羰基)咪唑烷酮，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，以及它们用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是在人和/或动物中的逆转录病毒性疾病。
文档编号A61P35/00GK101977908SQ200980109500
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月10日 优先权日2008年3月17日
发明者丹尼拉·保尔森, 凯·锡德, 斯特芬·怀尔德姆, 苏珊·格雷沙特 申请人:艾库里斯有限及两合公司