专利名称：基于吡咯烷的化合物的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种式I化合物以及它们在治疗和预防HIV中的应用。
背景技术：
“人类免疫缺陷病毒”又称“HIV”，是一种逆转录病毒，是引起逐步破坏免疫系统的 疑难杂症的病原体。这种疾病被称为获得性免疫缺陷综合症或AIDS。截止2005年12月， 全世界大约有四千万艾滋病患者，每年有超过三百万人死于艾滋病。HIV感染的途径为通过病毒颗粒非特异性地影响宿主细胞表面的粘附蛋白后，再 与宿主细胞表面受体⑶4结合。HIV-lgpl20包膜糖蛋白与⑶4的结合导致了 gpl20的结构 发生改变，从而产生或者暴露出一个同时能作为CCR5受体(一种G蛋白偶联受体，也可称 为C-C家族趋化因子受体5 ；C-CCKR-5 ；CC-CKR-5 ；CCR-5 ；CCR5趋化因子受体；CD195抗原； CHEMRl3 ；HIV-I融合共受体；MIP-I α受体)的共受体的结合位点，最终导致病毒颗粒和细 胞融合物的生成。利用CCR5受体发生作用的HIV菌株被称为CCR5-tr0pic菌株或R5病毒 株。通过包含酪氨酸残基的受体位点，gpl20与CCR5受体或者CXCR4受体结合；此结 合导致整个gpl20/gp41三聚复合物发生构象变化并最终导致gp41融合肽插入宿主细胞膜 中，引起融合和进入。CCR5蛋白中N端的残基簇参与gpl20的结合过程，并对R5和R5X4病 毒株的融合和进入起着重要的作用。相反，分散在CXCR4细胞外的氨基酸残基参与了 gpl20 的锚定和病毒的融合与进入，但每个HIV-I病毒株会使用一个略有不同的CXCR4氨基酸残 基进入到目标细胞中去。与CCR5和CXCR4受体结合的gpl20上的结合位点含有阴离子基 团和酪氨酸残基。某些突变的CXCR4甚至对R5病毒株的入侵进行调节。CCR5与CXCR4和 gpl20结合位点的相似性可通过R5X4病毒株可以同时和两种共受体作用而得到证实。这些 相似性可以用来解释gpl20中少数残基的变化能够引起共受体作用的转变。值得注意的 是，CCR5和CXCR4的胞外环部分也在病毒进入过程中扮演了间接的角色，它影响了共受体 蛋白全部的构象和(或)寡聚。研究表明，通过阻断CCR5受体而阻止HIV病毒的进入，可以有效阻止病毒的进一 步复制。体内CCR5受体缺失的人群被HIV感染的几率较低。因此，在HIV进入时阻断CCR5 作为HIV共受体的作用将会有效地使人类细胞免受感染，从而有效地阻断了 HIV的复制。HIV病毒内含物被释放到胞浆中，其基因组在胞浆中发生逆转录。通过一系列的 步骤可以复制出一个双链的前病毒DNA。前病毒DNA通过前起始复合物的形式转运到细胞 核内，前起始复合物包含整合酶、其他病毒和可能的细胞蛋白。一旦进入细胞核后，前病毒 DNA就会通过整合酶的作用，整合到宿主细胞的基因中。整合完成后，病毒基因立刻进行复 制和转录，从而生成病毒蛋白和新的病毒RNA。这些新生成的病毒蛋白质和RNA根据细胞的 种类在细胞表面或者细胞内有膜结构的细胞器上进行组装。组装好的病毒颗粒从细胞中释 放出来，并在病毒蛋白酶的作用下逐步成为有感染性的HIV病毒颗粒。前病毒DNA通过整合酶的作用整合到宿主细胞的过程需要经过三到四个步骤。首先，病毒基因组会被整合到一个稳定的核蛋白络合物中；接着，DNA两条核苷酸的3’末端与 游离的3’-0H形成交错末端；然后，所形成的交错末端转运到到宿主细胞DNA中；最后在宿 主细胞DNA中进行间隙填补和插入位点修复。关于最后一步是否有整合酶的参与，以及是 否通过细胞修复酶来起作用，目前仍然还有一些关于此方面的推测。目前的市场上治疗HIV感染的药物主要是一些抑制剂，它们作用的靶点为逆转录 酶、蛋白水解酶、整合酶或者进入宿主细胞的位点。药物治疗被认为是治疗AIDS以及类似 疾病的最好的治疗手段，可以采取单一用药或者联合用药的方式进行治疗。但已有的这些 药物有着易产生耐药性以及副作用大的缺点，因此，本领域迫切需要寻找一种新的抑制剂。发明内容概述在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物
权利要求
一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或前药，其中，Z选自羰基或 CH(CO2H) ；R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，所述基团可被一种或一种以上基团取代；R2选自 OH， O C1 6烷基、 OC(O) C1 6烷基或NR8R9；R8、R9可以相同或不同，它们选自H，C1 6烷基， O(CO) C1 6烷基，或 S(O)2 R10；R10选自 C1 6烷基或芳基；R3选自H、C1 6烷基、芳基或杂芳基；R4选自H、C1 4烷基、烯基、芳基、环烷基或烷基环烷基；或者R4与R11和连接原子一起形成一个可被选择性取代的5至7元杂环；R5、R5’可以相同或不同，它们选自H、CH3、或OH，如果R5与R5’不同为OH，R5与R5’和连接碳原子一起形成羰基；R6为无或者为1 5个的取代基，取代基选自CF3、OCF3、NO2、SO2R12、NC(O)OC1 6烷基、C1 C3烷基、C3 C6环烷基、C6芳基、杂环基、杂芳基，C1 C3烷基OH、烷基芳基、OH、OC1 3烷基、卤素、CN、CO2H、CO2C1 3烷基、CONH2、CONH(C1 3烷基)、CON(C1 C3烷基)2、NH2、NH(C1 3烷基)或N(C1 3烷基)2；R12选自C1 6烯基或NR13R14；R13与R14可以相同或不同，它们选自H、烷基、或环烷基，或者R13与R14和连接氮原子一起形成一个可5至7员杂环；R7与R7’可以相同或不同，它们选自H、CH3、或OH，如果R7与R7’不都为OH，R7与R7’和连接碳原子一起形成羰基；A为无或选自 CH2CH2 、 CH2CH2CH2 、或 CH2OCH2 ；Y为无或选自羰基；L为无或选自烯基或烷撑；C选自环烷基、芳基或杂芳基；X为无或选自NR11或O；R11为H，或者R4与R11和连接氮原子一起形成一个可被选择性取代的5至7员杂环；当X为O，L为烷撑，C为芳基时，R6选自SO2R12或OCF3；或者C与R6，和连接原子一起形成FPA00001229537300011.tif,FPA00001229537300021.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自CV6烷基、C3_8环烷基、芳基、杂芳 基或杂环基，或其药学上可接受的盐或前药。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1为C3_8环烷基，或其药学上可接受的盐 或前药。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于,R1为环戊基，或其药学上可接受的盐或前药。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自羟基、-O-Ch烷基、-OC(O)-CH烷 基或NR8R9，R8与R9可以相同或不同，它们选自H、CV6烷基、-0 (CO) -C1^6烷基或-S (0) 2_R10 ； Rltl选自-Cp6烷基或芳基，或其药学上可接受的盐或前药。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自CV6烯基或环烷基，或其药学上可 接受的盐或前药。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R4选自烯丙基或环丙基亚甲基，或其药学 上可接受的盐或前药。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2OCH2-，或 其药学上可接受的盐或前药。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L选自C"烯基或Cy亚甲基，或其药学 上可接受的盐或前药。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，C选自苯并二噁唑，间甲氧基苯基、或至 少被一个取代基所取代的苯基，上述取代基选自SO2Ch6烷基或-OCF3,或其药学上可接受的 盐或前药。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为羰基，或其药学上可接受的盐或前药。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为Ch烷基； Z为羰基；R1选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；R2为羟基，R3选自CV6烷基、芳基或杂芳基； R4选自H、Ci_4烷基、烯基、芳基、环烷基或烷基环烷基；或者R4与R11和连接原子一起形 成一个可被选择性取代的5至7员杂环； R5与R5'为氢；R6为无或者为1到5个的取代基，取代基选自CF3、OCF3> NO2, SO2R12, NC(O) OC1^6烷基、 C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C6芳基、杂环基、杂芳基、C1-C3烷基0H、烷基芳基、OH、OC1^3烷基、 卤素、CN、CO2H, CO2CV3 烷基、CONH2、CONH((^3 烷基)、CON(C1-C3 烧基)2、NH2、NH(C1^3 烷基) 或N (Ch烷基)2 ;R12选自CV6烯基或NR13R14 ；R13与R14可以相同或不同，它们选自H，烷基， 或环烷基，或者R13与R14和连接氮原子一起形成一个可被选择性取代的5至7员杂环； R7与Rr为氢；Y为羰基； L为烯基； C为芳基；上述基团可被一个或多个合适的取代基所取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为无或为NR12；如X为NH，C为苯基，L 为无，则R6为无或者为1到5位取代基，取代基选自-CF3、-OCF3> -NO2, -SO2R12, -NC (0) OC1^6 烷基、C1-C3烷基、C3-C6环氧基、C6芳基、杂环、杂芳基、C1-C3烷基0H、烷基芳基、-OH、OC1-C3 烷基、卤素、氰基、羧基、CO2C1-C3 烷基、CONH2、CONH ((V3 烷基)、CON (C1^ 烷基)2、-NH2、NH ((^3 烷基)> N(C1^3烷基)2 ；或为其药学上可接受的衍生物、盐或前药。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下组4-(甲磺酰基)苄基烯丙基(l-(((3S，4R)-l-(环戊烷羰基)-4_羟基-4-苯基吡咯 烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；苯并[l，2，5-c]恶二唑-5-基-甲基烯丙基(1-(((35，4幻-1-(环戊烷羰基)-4-羟 基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；N-烯丙基-N- (1- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-2- (4- (N, N- 二甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；N-烯丙基-N- (1- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-2- (4- (N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；N-烯丙基-N- (1- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-2- (4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；1-烯丙基-1- (1- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲；4- ((3-烯丙基-3- (1- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)~4~羟基-4-苯基吡咯烷_3_基) 甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N, N- 二甲基苯磺酰胺；4- ((3-烯丙基-3- (1- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)~4~羟基-4-苯基吡咯烷_3_基) 甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；3-(l-(((3S，4R)-l-(环戊烷羰基)-4_羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌 啶-4-基)-1_(4-三氟甲基)苄基)-3，4-二氢嘧啶-2(1!1)-酮；外-1-烯丙基-l_(8-(((3S，4R)-l-(环戊烷羰基)-4-(3_氟苯基)-4_羟基吡咯 烷-3-基)甲基)-8_氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-三氟甲基)苄基)脲；外-4- ((3-烯丙基-3- (8- (((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)~4~ (3~氟苯基)~4~羟基吡咯 烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰 胺；外-4- ((3-烯丙基-3- (8- (((3S，4R)-1-(4，4- 二氟环己酮)-4- (3-氟苯基)-4-羟基 吡咯烷-3-基)_甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯 磺酰胺；外-4- ((3-烯丙基-3- (8- (((3S，4R) -4- (3-氟苯基)-4-羟基-1- (1H-吡咯-2-羰基) 吡咯烷-3-基)甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺 酰胺；外-1-烯丙基-l-(8-(((3S，4R)-l-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡唑 烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-氟苯基)脲；外-1-烯丙基-l-(8-(((3S，4R)-l-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡唑 烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；外-1-烯丙基-1-(8- (((3S，4R)-1-(4，4- 二氟环己酮)-4- (3-氟苯基)-4-羟基吡唑 烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；外-I-烯丙基-I- (8- (((3S，4R) -4- (3-氟苯基)-4-羟基-1- (1H-吡咯-2-羰基)吡 唑烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；外-4- ((3-丙烯基-3- (8- (((3S，4R) -1-(环丙酮)-4- (3-氟苯基)-4-羟基吡咯 烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰 胺；外-4- ((3-丙烯基-3- (8- (((3S，4R) -1-(环丙酮)-4- (3-氟苯基)-4-羟基吡咯 烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺；外-4-((3-丙烯基-3-(8-(((3S，4R)-l-(4，4-二氟环己酮)-4-(3_ 氟苯基)-4_ 羟 基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺，或 外-4- ((3-丙烯基-3- (8- (((3S，4R)-1-(环丙酮)-4- (3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基) 甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺。
15. 一种用于制备式(I)的化合物的式(II)中间体，其特征在于
16.一种药物组合物，其特征在于，它含有式(I)化合物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.—种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
全文摘要
本发明公开了一种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物、盐或前药；它们可用于抑制HIV病毒复制。
文档编号A61K31/46GK101990536SQ200980110077
公开日2011年3月23日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月21日
发明者乔纳森·阿伦·维克多·科茨, 埃里克·戴尔·琼斯, 大卫·伊恩·罗兹, 李本, 约翰·约瑟夫·戴德曼, 谢欣, 迪安·卡梅伦·贝利斯, 陈仁海, 陈力, 马大为 申请人:上海靶点药物有限公司;艾维萨有限公司