药物制剂的制作方法

专利名称：：药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有肾素抑制剂和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-C0A)还原酶抑制剂的药物制剂。
背景技术：
：高脂血症或血清脂质水平升高涉及心血管疾病和动脉硬化发病率的上升。高脂血症的例子包括高胆固醇血症、家族性血β脂蛋白异常症、糖尿病血脂异常、肾病血脂异常和家族性复合高脂血症。高胆固醇血症的特征是血清中低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平和总胆固醇水平升高，血清脂质水平(特别是LDL-胆固醇水平)降低能减小心血管疾病患病风险并且延缓动脉硬化的进展或恶化(AmericanDiabetesAssociation,DiabeticCare,23(supple.),S57-S65，2000)。BP,高胆固醇血症和高脂血症参与动脉粥样硬化的早期进展，动脉粥样硬化的特征是动脉包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉内脂质沉着的不均勻分布。而且，不规则的粥样斑分布因此成为冠状动脉损害和心血管疾病的特征，风险因素还包括糖尿病的存在、性别、吸烟和由于高血压的并发症导致的左心室肥大[Wilson等人，Am.J.Cardiol.，vol.59(14)，91G-94G,1987]。高血压经常与冠状动脉疾病一起存在，两者都是心脏病形成的主要致病因素。这些风险因素的表现有可能由共同的机制导致。由于高血压和高脂血症而发生的动脉硬化是一种临床病症，在这两种症状共同存在时，动脉硬化会变得更加严重。具体地，当血压升高时，动脉硬化变得更严重，当动脉硬化变得更严重时，血压升高，由此动脉硬化和高血压可相互加剧彼此的症状[Amm.J.Cardiol；198759(14)，91-94]。因此，早已众所周知的是，接受联合治疗以治疗这些病症对病人会是有利的，而且这样的联合治疗在临床上成为了基本的治疗策略。已经众所周知的是，HMG-CoA还原酶抑制剂与常规抗高血压药物的联合给药对于治疗心血管疾病和肾疾病是有利的。然而，目前不存在单制剂形式的用于HMG-CoA还原酶抑制剂和肾素抑制剂的联合使用和联合给药的复方药品，而且，也没有介绍因考虑到药理学机制包括吸收、分布和代谢作用而控制其释放的复方组合物。肾素在肾脏中合成，迁移至至血流中，催化血管紧张素转化酶(ACE)裂解血管紧张素原，这导致血管紧张素I的释放。然后，血管紧张素-I在肺、肾和其它器官中被裂解，由此形成血管紧张素-II。血管紧张素-II能通过动脉血管收缩直接增加血压，并且结合钠离子保留激素醛固酮，可以造成血压上升、左心室肥大、血管肥大、动脉粥样硬化、肾衰竭、脑卒中等。抑制高血压病人体内肾素的酶促活性引起血管紧张素I形成减少。因此，产生更少量的血管紧张素-II。该肽类激素的浓度减小可能是抗高血压作用的直接原因。基于上述生物机制研发的肾素酶促活性的抑制剂(下文中被称为“肾素抑制剂”)可用于通过控制血压和血量治疗舒张期功能障碍和舒张期心力衰竭，并且被广泛地用作治疗高血压的治疗性药物，因为所述肾素抑制剂可以延缓左心室肥大和由此引起的心脏纤维化的发生或者可以通过抑制血管紧张素-II的产生逆转其进展。而且，已证明，通过单独给药肾素抑制剂以及与利尿剂(诸如氢氯噻嗪)、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂的联合给药，肾素抑制剂具有更可靠的降压作用和附加作用[JHypertens2007；Jan25(1)217-26，JManagCarePharm2007；Oct13(8SupplB)21-33，CardiolRev2007；Nov-Dec15(6)316-23，AmJHypertens2006；Feb24(2)243-56]。大多数现有的肾素抑制剂诸如瑞米吉仑、伊那吉仑和占吉仑是基于通过抑制血管紧张素原经与肾素结合而裂解来抑制血管紧张素原转化为血管紧张素-I的机制而开发的，其半衰期短、生物利用度低，因此表现出差的降压作用[PharmacolTher1994;61:325-44，ExpertOpinTherPatents2003；13589-603，JCardiovascPharmacol1989；14:221-26，Lancet2006；3681449-56]。在肾素抑制剂中，阿利吉仑具有24小时的长半衰期并因此可以一日给药一次，尽管生物利用度较低(2%或更小)[JHypertens2005；23417-26]。而且，阿利吉仑是抗高血压药，其已被公认为，通过将其单独给药以及与氢氯噻嗪、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂联合给药，具有降压作用和附加作用[JHypertens2007；Jan25(1)217-26，JManagCarePharm2007；Oct13(8SupplB)21—33，CardiolRev2007；Nov-Dec15(6)316-23，AmJHypertens2006；Feb24(2)243-56]。阿利吉仑在化学上定义为2(S)，4(S),5(S),7(S)-N-(3-氨基-2，2_二甲基-3-氧代丙基)_2，7-二(1-甲基乙基)-4_羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺，具体地公开于EP678503A中。优选阿利吉仑的半富马酸盐[RecentpatentsonCardiovascularDragDiscovery2006；Nov1(3)233—40]。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂中最常用的并且典型的药剂。阿托伐他汀用于强有力地抑制HMG-CoA还原酶将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化为甲羟戊酸的催化作用，因此它抑制肝脏中胆固醇的生物合成，由此降低低密度脂蛋白_胆固醇(LDL-C)的水平。由于具有此类作用，所以，阿托伐他汀可优异地治疗混合性高脂血症和临床上标准的动脉硬化症并阻止这些病症的进展。而且，实验上已证明，阿托伐他汀降低LDL-胆固醇水平的活性对于冠心病非常有效[“ReductioninCardiovascularEventsWithAtorvastatinin2,532PatientsWithType2Diabetes"DiabetesCare2005281151-1157，"DifferentTimeCourseforPreventionofCoronaryandStrokeEventsbyAtorvastatinintheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial-Lipid-LoweringArm(ASCOT-LLA)"TheAmericanJournalofCardiology2005;96:39-44]。众所周知，HMG-CoA还原酶抑制剂是预防和治疗因冠状动脉硬化引起的心脏疾病诸如心绞痛和心肌梗死的首选药物[Liincet1995；346750-753，AmJCardiol1998；8257T-59T,AmJCardiol1995；76107C-112C，HypertensRes2003；26699-704，HypertensRes2003；26273-280,BrMedBull2001；593-16，AmJMed1998；104(Suppll)6S-8S，ClinPharmacokinet2002；41:343-370]。这样的作用是由于以下事实阿托伐他汀强有力地抑制在肝脏中的胆固醇合成中起关键作用的HMG-CoA还原酶，同时阿托伐他汀对炎症因子施加抑制作用[Effectsofatorvastatinoninflammationandoxidativestress"HeartandVessels,2005,20(4),133-136]。具体地，低剂量的阿托伐他汀减少罹患心绞痛和低胆固醇水平的病人的炎症[IntJCardiol2006；10948-52]。在傍晚进餐后，肝脏中脂质的合成活跃，所以建议在傍晚给药HMG-CoA还原酶抑制剂[ArteriosclerThromb11816-826，ClinicPharmacolTher40338-343]。如果接受预定的血管成形术的病人在晚间服用阿托伐他汀，那么，内皮细胞功能相比早晨给药阿托伐他汀要改善许多。晚间给药阿托伐他汀显示出更大的总胆固醇水平、LDL-胆固醇水平和甘油三酯水平的下降，并且显示出更高的HDL-胆固醇水平[AmJCardiol2006；9744-47]ο已经众所周知的是，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素-II受体阻断剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的联合使用和联合给药对于治疗心血管疾病和肾疾病是有利的。关于作为肾素抑制剂的阿利吉仑，预期阿利吉仑与HMG-CoA还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀的联合使用和联合给药也具有降压作用和附加作用。然而，阿利吉仑与阿托伐他汀的联合给药导致血液阿利吉仑水平的增加，因而可能造成副作用。阿托伐他汀强有力地抑制HMG-CoA还原酶将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化为甲羟戊酸的催化作用，因此它抑制肝脏中胆固醇的生物合成，由此降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的水平。为了显示这样的降低脂质的作用，阿托伐他汀应该在肝脏中起作用。同时，阿托伐他汀是这样的药物，当给药阿托伐他汀时，它被小肠吸收并进入肝脏，通过首过代谢被代谢。阿托伐他汀在肝脏中主要通过细胞色素P4503A4进行代谢，在肝脏中起作用，随后被排泻。阿利吉仑在给药后1-3小时显示出最高血液水平。然而，当摄入高脂肪饮食时，阿利吉仑明显受到饮食影响，诸如生物利用率减少71%以及最高血液水平下降85%。另一方面，已经报道，阿利吉仑在体外实验中通过细胞色素P4503A4进行代谢，但是其不抑制或诱导肝酶细胞色素P450。然而，已知同时给药阿利吉仑和阿托伐他汀表现出血液阿利吉仑水平增加50%。从这个角度看，应该避免同时给药阿托伐他汀和阿利吉仑，并且，给药这两种药物时应该间隔药物的溶解和吸收的时间，该时间间隔的范围能避免药物的相互作用[Circulation2007；115e69_el71,USFDAdragapprovalsPDR(Tekturna[packetinsert]EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorporation；2007)]。作为改善各种疾病状态的联合治疗，有人已经提出如下的包含HMG-CoA还原酶抑制剂和肾素抑制剂的联合治疗。国际专利公开WO2002/40007号公开了使用HMG-CoA还原酶抑制剂和肾素抑制剂的用于治疗心血管疾病的协同组合物。阿利吉仑被描述成可用的肾素抑制剂。上述关于联合治疗的发明是基于药物的简单组合的药物组合物，因此，仅仅是简单复方制剂，没有考虑单独的药物的特征和吸收原理。作为为了解决有关肾素抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的简单联合给药的问题而进行的各种广泛而深入的研究的结果，发明人完成了如下的发明。
发明内容技术问题因此，本发明旨在提供这样的制剂，其能够降低联合给药肾素抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂时发生的副作用、诱导最佳药理效果、通过在表现单独药物的药理效果的时间点将药物给药来获得临床协同效应，以及增强患者依从性。技术方案本发明提供了药物制剂，其包含含有作为药理活性成分的肾素抑制剂的隔室，以及含有作为药理活性成分的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的隔室，其中一个隔室是在先释放(prior-release)隔室，而另一隔室是缓释隔室。本文所用的术语“肾素抑制剂”旨在包括其异构体或其药学可接受的盐，并且术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”也旨在包括其异构体或其药学可接受的盐。对所述肾素抑制剂没有具体限制，只要它受HMG-CoA还原酶抑制剂的影响。肾素抑制剂可以选自阿利吉仑、瑞米吉仑、依那吉仑、占吉仑、地替吉仑(detikiren)、特拉吉仑、它们的异构体或它们的药学可接受的盐。阿利吉仑的药学可接受的盐可以为阿利吉仑半富马酸盐。所述HMG-CoA还原酶抑制剂可以选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、罗舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、它们的异构体或它们的药学上可接受的盐。阿托伐他汀的异构体包括(R，R)异构体、(R，S)异构体、(S，S)异构体、(S，R)异构体和它们的外消旋物。没有特别的限制，优选地，本发明的制剂中的肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“阿托伐他汀”)；或者所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“辛伐他汀”)；或者所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是氟伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“氟伐他汀”)；或者所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是罗舒伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“罗舒伐他汀”)；或者所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是匹伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“匹伐他汀”)；或者所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“普伐他汀”)；或者所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐(在下文中称为“阿利吉仑”)，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐(下文中称为“洛伐他汀”)。本发明的制剂通过提供用于控制两种药理活性成分间的释放性质的物理隔室来提供了更有用的疗效，因而改善了常规联合给药或单一药物的同时给药的问题。本发明的制剂中的在先释放隔室的药理活性成分以如下水平释放在开始释放所述药理活性成分后1小时内，释放量高于所述制剂中的在先释放隔室的药理活性成分总重量的80%。优选地，在1小时内释放高于所述制剂中的药理活性成分总重量的90%。另外，本发明的制剂中的缓释隔室的药理活性成分以如下水平释放至开始释放在先释放隔室的药理活性成分后2小时为止，释放量低于所述制剂中的缓释隔室的药理活性成分总重量的40%。优选地，缓释隔室的药理活性成分以如下水平释放至开始释放在先释放隔室的药理活性成分后2小时为止，释放量低于缓释隔室的药理活性成分总重量的20%。本发明提供了药物制剂，其中在在先释放隔室的药理活性成分被代谢后，以2小时的延时间隔(time-laginterval)在肝中代谢缓释隔室的药理活性成分。相对于100重量份的所述肾素抑制剂诸如阿利吉仑，本发明的制剂可以含有1重量份至3000重量份的所述HMG-CoA还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀。如果所述HMG-CoA还原酶抑制剂的含量低于1重量份，那么可能难以显示作为降脂质药剂的明显药理活性。另一方面，如果所述HMG-CoA还原酶抑制剂的含量大于3000重量份，那么，考虑对象疾病的性质安排长期给药，这可能会由于其高剂量给药而产生引起该药物的固有副作用的风险。本发明的制剂中的肾素抑制剂(如阿利吉仑)在所述药物制剂中的含量可以为IOmg至lOOOmg，优选为35mg至600mg。本发明的制剂中的HMG-CoA还原酶抑制剂(如阿托伐他汀)在所述药物制剂中的含量可以为0.5mg至160mg，优选为Img至80mg，并且更优选为40mg至320mg。在下文中会更详细地描述本发明的药物制剂的各自的隔室。1.在先释放隔室“在先释放隔室”是指在本发明的药物制剂中先于“缓释隔室”而释放的隔室。除了“药理活性成分以外”，在先释放隔室还可以视需要含有“药学可接受的添加剂”。(1)药理活性成分在先释放隔室的药理活性成分为1)肾素抑制剂，或2)HMG-CoA还原酶抑制剂。(2)药学可接受的添加剂本发明的制剂还可以含有在不损害本发明的效果且不损害药理活性成分的释放的范围内的常用添加剂，如药学可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、pH调节剂和增溶剂。所述稀释剂的例子可以包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、磷酸二钙和它们的混合物。在本发明的在先释放隔室中，相对于1重量份的活性成分，所述添加剂的含量为0.1重量份至300重量份。可用于本发明的在先释放隔室中的稀释剂的实例可以包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、磷酸二钙及它们的混合物。可用于本发明的在先释放隔室中的粘合剂的实例可以包括淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮(copovidone)、聚维酮、明胶及它们的混合物。可用于本发明的在先释放隔室中的崩解剂的实例可以包括淀粉或改性淀粉，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉；粘土，如膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝；纤维素，如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；藻胶，如藻酸钠和海藻酸；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠；树胶，如瓜尔胶和黄原胶；交联聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)；发泡剂，如碳酸氢钠和和柠檬酸；以及它们的混合物。可用于本发明的在先释放隔室中的润滑剂的实例可以包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)禾Π聚乙二醇。可用于本发明的在先释放隔室中的稳定剂的实例可以包括抗坏血酸、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯和生育酚衍生物。稳定剂的其它实例可以包括碱化剂，如碱金属盐、碱土金属盐或它们的混合物。优选地，可以使用碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸镁和柠檬酸钠。可用于本发明的在先释放隔室中的ρΗ调节剂的实例可以包括酸化剂，如乙酸、己二酸、抗坏血酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和柠檬酸；以及碱化剂，如沉淀碳酸钙、氨水和葡甲胺。可用于本发明的在先释放隔室中的增溶剂的实例可以包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯如聚山梨酯和多库酯钠。另外，本发明的制剂可以任选地含有药学可接受的添加剂，如选自着色剂和芳香剂的各种添加剂。可用于本发明的添加剂的范围不限于上述添加剂，并且可以本领域技术人员能够适当选择的常规剂量使用所述添加剂。2.缓释隔室在本发明中，“缓释隔室”是指这样的隔室，其活性成分在“在先释放隔室”的活性成分释放后，以特定的时间间隔释放。缓释隔室可以含有(1)“药理活性成分”；和(2)“释放控制材料”或(3)渗透调节剂和半透膜包衣基质；以及⑷若需要，“药学可接受的添加剂”。(1)药理活性成分缓释隔室的药理活性成分为1)肾素抑制剂，或2)HMG-CoA还原酶抑制剂。此处，缓释隔室的药理活性成分为与在先释放隔室的药理活性成分不同的成分。例如，当在先释放隔室的药理活性成分为1)肾素抑制剂时，缓释隔室的药理活性成分为2)HMG-CoA还原酶抑制剂；反之亦然。本发明的制剂中的缓释隔室的活性成分以如下水平释放至开始释放在先释放隔室的活性成分后2小时为止，释放量低于所述制剂中的缓释隔室的活性成分总重量的40%。优选地，缓释隔室的活性成分以如下水平释放至开始释放在先释放隔室的活性成分后2小时为止，释放量低于缓释隔室的活性成分总重量的20%。(2)释放控制材料本发明的药物制剂中的缓释隔室可以含有至少一种选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物、亲水聚合物及它们的混合物的释放控制材料。所述释放控制材料的优选实例为选自肠溶聚合物、亲水聚合物和水不溶性聚合物中的至少一种，特别是选自水不溶性聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和羧乙烯聚合物中的至少一种。在本发明的缓释隔室中，相对于1重量份的活性成分，所述释放控制材料的含量为0.01重量份至100重量份。如果释放控制材料的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的延时。另一方面，如果释放控制材料的含量高于100重量份，则可能难以实现由于药物缓释所引起的明显临床效应。在本发明的缓释隔室中，所述肠溶聚合物是指这样的聚合物，其在pH小于5的酸性条件下不溶或者稳定，并且在pH为5或更高的特定pH条件下溶解或降解。可用于本发明的肠溶聚合物选自肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸共聚物、肠溶马来酸共聚物、肠溶聚乙烯基(polyvinyl)衍生物及它们的混合物。优选地，所述肠溶纤维素衍生物为选自琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶丙烯酸共聚物为选自苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(如EudragitL100或EudragitS,Degussa,Germany)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(如EudragitL100-55,Degussa,Germany)、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶马来酸共聚物为选自乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物及它们的混合物中的至少一种；并且所述肠溶聚乙烯基衍生物为选自邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙醛酯(polyvinylacetalphthalate)、邻苯二甲酸聚丁酸乙烯酯(polyvinylbutyratephthalate)、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙酰乙醛酯(polyvinylacetacetalphthalate)及它们的混合物中的至少一种。相对于1重量份的活性成分，所述肠溶聚合物的含量可以为0.1重量份至20重量份，优选为0.5重量份至10重量份。如果肠溶聚合物的含量低于0.1重量份，则肠溶聚合物在pH小于5的条件下可以容易地溶解。另一方面，如果肠溶聚合物的含量高于20重量份，则这样可能导致制剂总重的不必要的增加或其过度延缓的释放。在本发明的缓释隔室中，所述水不溶性聚合物是指控制药物释放的药学可接受的水不溶性聚合物。优选地，可用于本发明的水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。相对于1重量份的活性成分，所述水不溶性聚合物的含量可以为0.1重量份至30重量份，优选为0.5重量份至20重量份。如果水不溶性聚合物的含量低于0.1重量份，则可能无法控制药物的释放。另一方面，如果水不溶性聚合物的含量高于30重量份，则药物的释放可能被过度延缓。在本发明的缓释隔室中，所述疏水化合物是指控制药物释放的药学可接受的水不溶性材料。可用于本发明的疏水化合物可以为选自脂肪酸和脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物中的至少一种。优选地，所述脂肪酸或脂肪酸酯为选自棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸十六酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物中的至少一种；所述脂肪酸醇为选自十八醇十六醇混合物、十六醇、十八醇及它们的混合物中的至少一种；所述蜡为选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物中的至少一种；并且所述无机材料为选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝及它们的混合物中的至少一种。相对于1重量份的活性成分，所述疏水化合物的含量可以为0.1重量份至20重量份，优选为0.5重量份至10重量份。如果疏水化合物的含量低于0.1重量份，则可能无法控制药物的释放。另一方面，如果疏水化合物的含量高于20重量份，则药物的释放可能被过度延缓。在本发明的延缓隔室中，所述亲水聚合物是指控制药物释放的药学可接受的水溶性聚合物。可用于本发明的亲水聚合物可以为选自糖类、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯共聚物及它们的混合物中的至少一种。优选地，所述糖类为选自糊精、聚糊精(polydextrin)、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉及它们的混合物中的至少一种；所述纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)>羟乙基甲基纤维素及它们的衍生物中的至少一种；所述树胶为选自瓜尔胶、豆角胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢树胶(gumacacia)、阿拉伯胶(gumarabic)、结冷胶、黄原胶及它们的混合物中的至少一种；所述蛋白质为选自明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯基衍生物为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)及它们的混合物中的至少一种；所述聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯衍生物为选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及它们的混合物中的至少一种；并且所述羧乙烯聚合物为卡波姆。相对于1重量份的活性成分，所述亲水聚合物的含量可以为0.05重量份至30重量份，优选为0.5重量份至20重量份。如果亲水聚合物的含量低于0.05重量份，则可能无法控制药物的释放。另一方面，如果亲水聚合物的含量高于30重量份，则药物的释放可能被过度延缓。本发明的药物制剂中的缓释隔室含有至少一种选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物、亲水聚合物及它们的混合物的释放控制材料，并且优选地含有肠溶聚合物和亲水聚合物或者含有水不溶性聚合物。此外，在本发明的缓释隔室中，作为释放控制材料的水不溶性聚合物的优选实例为选自聚乙酸乙烯酯、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。在本发明的缓释隔室中，相对于1重量份的活性成分，所述释放控制材料的含量为0.01重量份至100重量份。如果所述释放控制材料的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的延时。另一方面，如果所述释放控制材料的含量高于100重量份，则可能导致无法释放药物或过长的延时。(3)渗透调节剂和半透膜包衣基质本发明的缓释隔室可以为含有渗透调节剂并被半透膜包衣基质所包覆的隔室。在本发明的缓释隔室中，所述渗透调节剂优选为选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂及它们的混合物中的至少一种。相对于1重量份的活性成分，所述渗透调节剂的含量可以为0.01重量份至10重量份，优选为0.05重量份至0.5重量份。如果渗透调节剂的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的时间治疗释放。另一方面，如果渗透调节剂的含量高于10重量份，则可能难以实现由于药物缓释所引起的明显临床效应。在本发明中，所述半透膜包衣基质是共混于药物制剂的包衣层中的材料，并且意指用于形成膜的材料，所述膜能够被某些成分通过，而其它成分则不能通过。本发明中的半透包衣基质可以使用上述水不溶性聚合物。相对于1重量份的活性成分，所述半透膜包衣基质的含量可以为0.01重量份至10重量份，优选为0.05重量份至1.25重量份。如果半透膜包衣基质的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的延时。另一方面，如果半透膜包衣基质的含量高于10重量份，则存在与不释放药物或过长延时有关的问题。(4)药学可接受的添加剂除了(2)所述释放控制材料以外，本发明的制剂还可以包含在不损害本发明的效果且不危害缓释性质的范围内的常用添加剂，例如药学可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、消泡剂和增溶剂。可用于本发明的稀释剂的实例可以包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、磷酸二钙及它们的混合物。可用于本发明的粘合剂的实例包括淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、聚维酮、明胶及它们的混合物。可用于本发明的崩解剂的实例可以包括淀粉或改性淀粉，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉；粘土，如膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝；纤维素，如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；藻胶，如藻酸钠和海藻酸；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠；树胶，如瓜尔胶和黄原胶；交联聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)；发泡剂，如碳酸氢钠和柠檬酸；以及它们的混合物。可用于本发明的润滑剂的实例可以包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和聚乙二醇。作为药学可接受的添加剂，可用于本发明的pH控制剂的实例可以包括酸化剂，如乙酸、己二酸、抗坏血酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和柠檬酸；以及碱化剂，如沉淀碳酸钙、氨水和葡甲胺。作为本发明的药学可接受的添加剂，所述消泡剂的实例可以包括二甲硅油、油醇、藻酸丙二醇酯和西甲硅油(如西甲硅油乳剂)。作为本发明的药学可接受的添加剂，所述增溶剂的实例可以包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(如聚山梨酯)和多库酯钠。另外，本发明的制剂可以含有药学可接受的添加剂，如选自着色剂和芳香剂的各种添加剂。可用于本发明的添加剂的范围不限于上述添加剂，并且可以本领域技术人员能够适当选择的常规剂量使用所述添加剂。此外，在本发明的缓释制剂中，作为结合溶剂和用于缓释添加剂的溶剂，可以使用纯净水、乙醇、二氯甲烷等。更优选纯净水和乙醇。在本发明中的药学可接受的添加剂中，有用的添加剂的范围不限于上述添加剂，并且可以本领域技术人员能够适当选择的常规剂量使用所述添加剂。可以将本发明的药物制剂制备成多种制剂，例如片剂(如未包衣片剂、包衣片剂、多层片剂或压制包衣片剂)、散剂、颗粒剂或胶囊剂。本发明的药物制剂可以为双相骨架片剂(two-phasematrixtablet)的形式，所述双相骨架片剂通过以下方式获得将缓释隔室与在先释放隔室均勻地混合，然后进行压片。此外，本发明的药物制剂可以为薄膜衣片剂的形式，所述薄膜衣片剂包含由缓释隔室组成的片剂以及由包封该片剂的外部的在先释放隔室组成的薄膜包衣层，由此在薄膜包衣层溶解时首先释放薄膜包衣层的阿托伐他汀。此外，本发明的药物制剂可以为多层片剂的形式，所述多层片剂具有缓释隔室和在先释放隔室的多层结构，其每一隔室均通过以下方式获得将构成缓释隔室和在先释放隔室的颗粒与药物添加剂混合，并且利用多层压片机将混合物压制成双层或三层片剂。所得的制剂为用于口服给药的片剂，其被配制为根据单独的层而实现药物的在先释放和缓释。此外，本发明的药物制剂可以为压制包衣片剂的形式，所述压制包衣片剂包含由缓释隔室形成的内芯以及由包封该内芯的外表面的在先释放隔室形成的外层。所述压制包衣片剂可以为渗透压制包衣片剂(osmoticpress-coatedtablet)。所述渗透压制包衣片剂是这样的制剂，其中通过为了药物缓释而掺入渗透调节剂的方式将片剂混合物压制成片剂，将片剂表面用半透膜包衣基质包覆以制备内芯，将构成在先释放隔室的颗粒与药物添加剂混合以制备外层，然后进行压片以形成具有缓释内芯和包封该内芯的表面的在先释放层的制剂。本发明的药物制剂可以为胶囊剂的形式，所述胶囊剂含有由缓释隔室形成的微粒(particle)、颗粒(granule)、小丸或片，以及由在先释放隔室形成的微粒、颗粒、小丸或片。本发明的制剂还可以包含缓释隔室和/或在先释放隔室外面的包衣层。换言之，为了药物的控制释放或制剂的稳定性，可以将由缓释隔室和/或在先释放隔室形成的微粒、颗粒、小丸或片进行包覆。此外，本发明的药物制剂可以为药盒的形式，所述药盒包含缓释隔室和在先释放隔室。特别地，所述药盒包含(a)在先释放隔室、(b)缓释隔室，以及(c)用于填充在先释放隔室和缓释隔室的容器。可以将药盒制备为这样的药盒形式，其中制备构成在先释放隔室的微粒、颗粒、小丸或片，另外制备构成缓释隔室的颗粒、小丸或片，并将由此制备的两种释放隔室填充进箔、泡(blister)或瓶中以制备用于将不同药物同时给药的剂型。本发明的制剂可以为没有另外包衣的未包衣片剂形式的制剂；或者可以视需要提供为包衣片剂的形式，所述包衣片剂还包含在制剂外面形成的包衣层。包衣层的制剂可以提供能够进一步保证药理活性成分的稳定性的制剂。本领域技术人员可以从能够在片剂层的表面形成膜样包衣层的方法中适当选择形成包衣层的方法，例如流化床包衣法和锅包衣法。优选地使用锅包衣法。可以利用成膜剂、成膜助剂或它们的混合物制备包衣层。具体地，所述成膜剂可以为纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、糖类衍生物、聚乙烯基衍生物、蜡、脂肪、明胶及它们的混合物，并且所述成膜助剂可以为聚乙二醇、乙基纤维素、甘油酯、氧化钛、滑石、邻苯二甲酸二乙酯及它们的混合物。所述包衣层的含量可以为基于片剂总重的0.5重量％至15重量％(%w/w)。如果包衣层的含量低于0.5重量％，则可能难以实现产品的保护及其取决于制剂的稳定性。另一方面，如果包衣层的含量高于15重量％，则可能影响药理活性成分的释放曲线。此外，本发明提供根据本发明用于晚间给药的药物制剂。本发明的制剂可以一天给药一次，特别地在晚间(17-23点)给药，由此提供最大化的单种药理活性成分的作用和最小化的副作用。由于胆固醇的生物合成在晚间活跃，所以在晚间给药HMG-CoA还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀是有效的。此外，肾素抑制剂诸如阿利吉仑的作用期是24小时，所以晚间给药肾素抑制剂可有效对抗在早晨达到的峰值血压。因此，这两种药物都应该在晚间给药，但是，由于联合给药单种药物后它们之间的相互作用，存在产生副作用的风险。本发明的复方制剂的给药减小这种副作用的风险，加强药物效力，并改善病人的顺应性。因此，本发明的制剂可以设计成用于晚间给药。此外，还可以将本发明的缓释隔室与可商购的在先释放隔室的药理活性成分同时给药。本发明提供了预防和治疗至少一种选自代谢综合征、心血管疾病和肾病的疾病的方法，其包括向包括人在内的哺乳动物给药本发明的药物制剂。心血管疾病包括患有代谢综合征并具有高血压联合表现或患有糖尿病、肥胖症、高脂血症的人的高血压及其并发症、和冠状动脉病。优选地，可以通过本领域已知的方法(例如，利用在Chronotherapeutics(2003，PeterRedfern,PhP)中所公开的按时时间治疗的原理)，特别是通过包括以下步骤的方法，取决于单独的疾病或成分而将本发明的药物制剂配制为期望的剂型。步骤1是通过以下方法来获得缓释颗粒或片剂的步骤将缓释隔室的药理活性成分与一种或两种选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物和亲水聚合物的释放控制材料以及药学可接受的常规添加剂进行混合、捏合、干燥、造粒或包衣，以及压片来获得缓释颗粒剂或片剂；或者通过将所述药理活性成分和渗透调节剂以及常规药学可接受的添加剂进行混合、捏合、干燥、造粒或压片，然后用半透膜包衣基质进行包衣。步骤2是通过以下方法来获得在先释放颗粒或片剂的步骤通过将在先释放隔室的药理活性成分以及常规药学可接受的添加剂进行诸如混合、捏合、干燥、造粒或包衣以及压片的制备口服固体制剂的常规方法。步骤3是通过以下方法来获得口服给药制剂的步骤通过将步骤1和步骤2各自得到的颗粒或片剂与药学可接受的赋形剂混合，并将混合物压制成片剂或将混合物填充于用于口服给药的胶囊中。步骤1可以在步骤2之后进行，或者步骤1可以与步骤2同时进行。可以根据上述操作来制备本发明的药物制剂，并且下文中将更为详细的描述步骤3的配制方法，但是本发明并不限于此。1.双相骨架片剂的制备将步骤1中制备的微粒或颗粒任选地用释放控制材料包衣，然后与步骤2中制备的颗粒混合，然后压制成均勻的重量，从而制备片剂。为了改进稳定性或形状，可以视需要将所得的片剂进行薄膜包衣。2.含有药理活性成分的薄膜衣片剂的制备将步骤1中制备的包衣片或颗粒任选地用释放控制材料包衣，并干燥，然后压制成均勻的重量，并且还任选地进行包衣以制备片剂。另外，将在先释放隔室的药理活性成分溶于并分散于水溶性薄膜包衣溶液中，并包覆在步骤1中获得的片剂的外层上，从而制备在薄膜包衣中含有药理活性成分的口服薄膜衣片剂。3.多层片剂的制备将步骤1中制备的颗粒任选地用释放控制材料包衣，并且干燥。利用多层压片机将干燥的颗粒与步骤2中制备的颗粒进行压片，从而获得双层片剂。根据制剂设计或者视需要，还可以通过在双层片剂上另外添加释放佐剂层来制备三层或更多层的片剂。可以通过将多层片剂包衣来制备包衣多层片剂。4.压制包衣片剂的制备将在步骤1中制备的包衣片剂任选地用释放控制材料包衣并且干燥，然后压制成均勻的重量。任选地进行另外的包衣后，将所得的颗粒用作内芯，并利用压制包衣压片机将其与步骤2中制备的颗粒进行压片，从而提供压制包衣片剂，其中步骤1的片剂的表面被在先释放层所包封。可以通过将压制包衣片剂包衣来制备包衣的压制包衣片剂。5.胶囊剂(含有颗粒或片)的制备将步骤1中制备的颗粒任选地用释放控制材料包衣，并且干燥。可以将干燥的颗粒与步骤2中制备的颗粒置于装胶囊机中，并以每种主要成分的有效量填充于具有给定大小的胶囊中，从而制备胶囊剂。6.胶囊剂(小丸)的制备(1)将缓释隔室的药理活性成分、释放控制材料以及视需要添加的药学可接受的添加剂溶于或悬浮于水、有机溶剂或混合溶剂中。将该溶液或悬浮液包覆于糖丸上并干燥，并且若需要，用溶于水、有机溶剂或混合溶剂的一种或多种释放控制材料进行包衣，然后干燥。可以将混合物与步骤2中制备的颗粒或步骤3中获得的片剂混合，然后利用装胶囊机将其填充于胶囊中，从而制备胶囊剂。(2)可以将在先释放隔室的药理活性成分与药学可接受的添加剂溶于或悬浮于水、有机溶剂或混合溶剂中，包覆在糖丸上，然后干燥，并与含有缓释隔室的药理活性成分的(1)部分的控释小丸混合，并利用装胶囊机填充于胶囊中以制备胶囊剂。7.药盒的制备可以将含有缓释隔室的药理活性成分的步骤1的制剂与含有在先释放隔室的药理活性成分的步骤2的制剂填充于箔、泡或瓶中，以制备用于将不同药物同时给药的药品.ο有益效果本发明的复方制剂可以特定速度经时间间隔来递送肾素抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，从而降低不期望的副作用，改善药效，并促进患者依从性。此外，与单独或同时服用药物成分的复合药物方案相比，本发明的药物制剂在预防或治疗代谢综合征、心血管疾病、肾病等中具有药理、临床、科学和经济上的优势。图1为表示实施例1中制备的阿利吉仑_阿托伐他汀制剂，以及作为对照药物的单一药物Tektuma和Lipitor的阿利吉仑和阿托伐他汀成分的比较溶出曲线的图。图2为表示实施例4中制备的阿利吉仑_阿托伐他汀制剂，以及作为对照药物的单一药物Tektuma和Lipitor的阿利吉仑和阿托伐他汀成分的比较溶出曲线的图。图3为表示实施例10中制备的阿利吉仑_辛伐他汀多层片剂，以及作为对照药物的单一药物Tektuma和Zocor的阿利吉仑和辛伐他汀成分的比较溶出曲线的图。图4为表示实施例9中制备的阿利吉仑_辛伐他汀多层片剂，以及作为对照药物的单一药物Tektuma和Zocor的阿利吉仑和辛伐他汀成分的比较溶出曲线的图。图5为表示实施例12至15的溶出曲线的图。图6为表示实施例14和16至18的溶出曲线的图。图7为表示实施例21中制备的阿利吉仑_普伐他汀钠胶囊(小丸_片)制剂，以及作为对照药物的单一药物Tektuma和Pravachol的阿利吉仑和普伐他汀成分的比较溶出曲线的图。图8为表示实施例23中制备的阿利吉仑_洛伐他汀复方控释胶囊(颗粒_颗粒)制剂，以及作为对照药物的单一药物Tektuma和Mevacor的阿利吉仑和洛伐他汀成分的比较溶出曲线的图。发明实施方式现在，将参照以下实施例更为详细地描述本发明。这些实施例仅为示例本发明而提供，而不应解释为对本发明的范围和精神的限制。实施例1阿利吉仑-阿托伐他汀双相骨架片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素、交聚维酮和氯化钠通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟来制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32%)、乙酸纤维素(乙酰基39.8%)和羟丙基甲基纤维素溶于并分散于220mg的乙醇和980mg的二氯甲烷中以制备包衣溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中包覆于颗粒上以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备将阿托伐他汀钙、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉和羟基乙酸淀粉钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中进行混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中以制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。加入丁羟茴醚并与筛分的材料混合。3)压片和包衣将过程1)的阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒和2)的阿托伐他汀钙在先释放颗粒置于双锥体混合器中并混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong，SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。^MM2阿禾U吉仑-戈他,汀双相骨架片齐I丨的泡丨备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，加入然后，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯与羟丙基甲基纤维素溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，随后将该包衣溶液在流化床包衣机(GPCG-1:Glatt,Germany)中包覆在颗粒上，以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)辛伐他汀在先释放颗粒的制备将辛伐他汀和微晶纤维素及乳糖、玉米淀粉和羟基乙酸淀粉钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。加入丁羟茴醚并与筛分的材料混合。3)压片和包衣将过程1)的阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒和2)的辛伐他汀在先释放颗粒置于双锥体混合器中并混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong，SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。实施例3阿利吉仑-氟伐他汀双相骨架片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟来制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将KollicoatSR30D溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，然后将该包衣溶液在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中包覆在颗粒上，以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)氟伐他汀在先释放颗粒的制备将氟伐他汀钠、微晶纤维素、D-甘露醇和羟基乙酸淀粉钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。加入丁羟茴醚并与筛分的材料混合。3)压片和包衣将过程1)的阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒和2)的氟伐他汀钙在先释放颗粒置于双锥体混合器中并混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong，SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.，Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。实施例4阿托伐他汀-阿利吉仑双相骨架片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿托伐他汀缓释颗粒的制备将阿托伐他汀钙、微晶纤维素、交聚维酮和氯化钠通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟来制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32%)、乙酸纤维素(乙酰基39.8%)和羟丙基甲基纤维素溶于并分散于220mg的乙醇和980mg的二氯甲烷中以制备包衣溶液，然后在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中将其包覆在颗粒上。向被包衣的颗粒中添加丁羟茴醚，然后进行混合以制备阿托伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素及乳糖、玉米淀粉和羟基乙酸淀粉钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液(10w/w%)。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。3)压片和包衣将过程1)阿托伐他汀钙缓释颗粒和2)的阿利吉仑半富马酸盐在先释放颗粒置于双锥体混合器中并混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong，SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.，Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。实施例5辛伐他汀-阿利吉仑双相骨架片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)辛伐他汀缓释颗粒的制备将辛伐他汀和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯与羟丙基甲基纤维素溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，随后将该包衣溶液在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中包覆在颗粒上。向包衣的材料中加入丁羟茴醚，随后进行混合以制备辛伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素、D-甘露醇及羟基乙酸淀粉钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液(10w/w%)。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，随后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。3)压片和包衣将过程1)的辛伐他汀钙缓释颗粒和2)的阿利吉仑半富马酸盐在先释放颗粒置于双锥体混合器中并混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong，SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.，Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。实施例6氟伐他汀_阿利吉仑双相骨架片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)氟伐他汀缓释颗粒的制备将氟伐他汀钠和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。同时，将KollicoatSR30D溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，随后将该包衣溶液在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中包覆在颗粒上。向包衣的材料中加入丁羟茴醚，随后进行混合以制备氟伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉及羟基乙酸淀粉钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，随后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。3)压片和包衣将过程1)的氟伐他汀钙缓释颗粒和2)的阿利吉仑半富马酸盐在先释放颗粒和胶态二氧化硅置于双锥体混合器中并混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong，SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。^MM7-阿利吉片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿托伐他汀缓释颗粒的制备将阿托伐他汀钙、微晶纤维素、交聚维酮和氯化钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32%)、乙酸纤维素(乙酰基39.8%)和羟丙基甲基纤维素溶于220mg的乙醇和980mg的二氯甲烷中以制备溶液，然后在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中将该其包覆在颗粒上。完成包衣过程后，添加丁羟茴醚，并与包衣颗粒混合，向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中最终混合4分钟以制备阿托伐他汀缓释层。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素及D-甘露醇(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。将筛分的材料与羟基乙酸淀粉钠混合，向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。3)压片和包衣利用多层压片机(MRC-37TSejong，SouthKorea)进行压片。将过程1)的含阿托伐他汀钙的组合物置于第一粉末进料器中，并将过程2)的阿利吉仑半富马酸盐缓释层组合物置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的组合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N,SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的持续释放片剂。实施例8=阿托伐他汀_阿利吉仑多层片剂的制备根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿托伐他汀缓释颗粒的制备将阿托伐他汀钙和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯素与羟丙基甲基纤维素溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，随后将该包衣溶液在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中包覆述颗粒上。向包衣的材料中加入丁羟茴醚，然后混合，向其中加入硬脂酸镁，随后在双锥体混合器中最后混合4分钟，以制备辛伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素及D-甘露醇(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。将筛分的材料与羟基乙酸淀粉钠混合，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。3)压片和包衣利用多层压片机(MRC-37TSejong，SouthKorea)进行压片。将过程1)的含阿托伐他汀钙的组合物置于第一粉末进料器中，并将过程2)的阿利吉仑半富马酸盐缓释层组合物置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的组合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N,SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的持续释放剂。^mm9戈他々丁-MM^^m^mmm^根据下表1中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)辛伐他汀缓释颗粒的制备将辛伐他汀、交聚维酮和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中。同时，将KollicoatSR30D溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，随后将该包衣溶液在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中包覆在颗粒上。向包衣的材料中加入丁羟茴醚，然后混合，向其中加入硬脂酸镁，随后在双锥体混合器中最后混合4分钟，以制备辛伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素及D-甘露醇(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液(10w/w%)o将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有20号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过18号筛进行筛分。将筛分的材料与羟基乙酸淀粉钠混合，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。3)压片和包衣利用多层压片机(MRC-37TSejong,SouthKorea)进行压片。将过程1)的含辛伐他汀的组合物置于第一粉末进料器中，并将过程2)的阿利吉仑半富马酸盐缓释层组合物置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的组合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi_coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的持续释放剂。实施例10=多层片剂的制备根据下表2中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素、交聚维酮及氯化钠(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32%)、乙酸纤维素(乙酰基39.8%)和羟丙基甲基纤维素溶于220mg的乙醇和980mg的二氯甲烷中以制备溶液，然后在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中将其包覆在颗粒上。完成包衣过程后，向其中添加硬脂酸镁，然后混合4分钟以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)辛伐他汀在先释放颗粒的制备将辛伐他汀和微晶纤维素及D-甘露醇(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。将筛分的材料与丁羟茴醚和羟基乙酸淀粉钠混合，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。3)压片和包衣利用多层压片机(MRC-37TSejong,SouthKorea)进行压片。将过程2)的含辛伐他汀的组合物置于第一粉末进料器中，并将过程1)的阿利吉仑半富马酸盐缓释层组合物置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的组合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的持续释放片剂。实施例11=阿利吉仑-辛伐他汀多层片剂的制备根据下表2中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备如以下表2中所示，将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素溶解并分散在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备包衣溶液，随后在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中将该包衣溶液包覆在颗粒上。完成包衣过程后，向其中添加硬脂酸镁，然后混合4分钟以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)罗舒伐他汀在先释放颗粒的制备如以下表2中所示，将罗舒伐他汀、微晶纤维素和D-甘露醇(作为赋形剂通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有20号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过18号筛进行筛分。将筛分的材料与丁羟茴醚和羟基乙酸淀粉钠混合，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。3)压片和包衣利用多层压片机(MRC-37TSejong，SouthKorea)进行压片。将过程2)的含罗舒伐他汀的组合物置于第一粉末进料器中，并将过程1)的阿利吉仑半富马酸盐缓释层组合物置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的组合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N,SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的持续释放片剂。^MM12阿禾U吉仑-阿扮戈他沉多Hl片剂的制备根据下表2中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和预胶化淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将胶体二氧化硅、乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物C型溶解在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备溶液，随后在流化床包衣机(GPCG-1:Glatt，Germany)中将该溶液包覆在颗粒上。完成包衣过程后，向其中添加硬脂酸镁，随后混合4分钟以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备将阿托伐他汀、微晶纤维素、乳糖和玉米淀粉(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。将筛分的材料与丁羟茴醚和羟基乙酸淀粉钠混合，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。3)压片和包衣利用多层压片机(MRC-37TSejong，SouthKorea)进行压片。将过程2)的含阿托伐他汀的组合物置于第一粉末进料器中，并将过程1)的阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的产物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛和滑石溶于并分散于64.8mg的乙醇和16.2mg的纯净水中以制备包衣溶液。将压制片在Hi-coater(SFC-30N，SejongMachineryCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的持续释放片剂。实施例13=阿利吉仑_阿托伐他汀多层片剂的制备根据下表2中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例12的阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例12的阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。3)压片和包衣按照与实施例12的压片和包衣相同的方式进行压片和包衣。实施例14=阿利吉仑_阿托伐他汀多层片剂的制备根据下表2中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和预胶化淀粉和交聚维酮用35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将胶体二氧化硅、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物C型溶解在220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制备溶液，随后在流化床包衣机(GPCG-1Glatt,Germany)中将该溶液包覆在颗粒上。完成包衣过程后，向其中加入硬脂酸镁，随后混合4分钟以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备基于表2的成分和含量，按照与实施例12的过程2)相同的方式制备阿托伐他汀在先释放颗粒。3)压片和包衣按照与实施例12的3)压片和包衣相同的方式进行压片和包衣。实施例15=阿利吉仑_阿托伐他汀多层片剂的制备根据以下表2中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例12的1)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例12的2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。3)压片和包衣按照与实施例12的3)压片和包衣相同的方式进行压片和包衣。实施例16=阿利吉仑_阿托伐他汀多层片剂的制备根据以下表2中显示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例14的1)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备基于表2的成分和含量，按照与实施例12的2)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。3)压片和包衣按照与实施例12的3)压片和包衣相同的方式进行压片和包衣。^MM17阿禾U吉仑-阿扮戈他沉多Hl片剂的制备根据以下表2中显示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例14的1)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放层的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例12的2)阿托伐他汀在先释放层的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。3)压片和包衣按照与实施例12的3)压片和包衣相同的方式进行压片和包衣。实施例18=阿利吉仑_阿托伐他汀多层片剂的制备根据以下表2中显示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例14的1)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放层的制备基于表2的组成和含量，按照与实施例12的2)阿托伐他汀在先释放层的制备相同的方式制备阿利吉仑缓释颗粒。3)压片和包衣按照与实施例12的3)压片和包衣相同的方式进行压片和包衣。实例19阿利吉仑—匹伐他汀胶囊剂的制备(小丸—颗粒)根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG1Glatt)中。同时，将羟丙基甲基纤维素和阿利吉仑半富马酸盐溶于水与乙醇中以制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有阿利吉仑半富马酸盐的小丸，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在220mg乙醇与980mg二氯乙烷中的溶液喷洒于小丸上以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释小丸。2)匹伐他汀在先释放颗粒的制备如以下表5中所示，将匹伐他汀钙、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。向筛分的材料中加入丁羟茴醚，随后在双锥体混合器中进行最终混合。3)混合与胶囊填充将过程1)和2)的最终组合物在双锥体混合器中混合。向混合物中添加羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器中进行混合。加入硬脂酸镁并与所述混合物进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机(SF-40N，SejongMachineryCo.,Ltd.,ScmthKorea)填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。实施例20胶囊剂的制备(小丸_颗粒)根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)辛伐他汀缓释小丸的制备将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG1Glatt)中。同时，将羟丙基甲基纤维素、柠檬酸和辛伐他汀溶于水与乙醇中以制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有阿利吉仑半富马酸盐的小丸，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在220mg乙醇与980mg二氯乙烷中的溶液喷洒于小丸上以制备HMG-CoA还原酶抑制剂缓释小丸。2)阿利吉仑颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。3)混合与胶囊填充将过程1)和2)的最终组合物在双锥体混合器中混合。向混合物中添加羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。棚列21_丨絲-纏·_(/丨、为,-片)根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释小丸的制备将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG1Glatt)中。同时，将羟丙基甲基纤维素和阿利吉仑半富马酸盐溶于水与乙醇中以制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有阿利吉仑半富马酸盐的小丸，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在220mg乙醇与980mg二氯乙烷中的溶液喷洒于小丸上以制备阿利吉仑半富马酸盐缓释小丸。2)普伐他汀在先释放片的制备如表5中所示，将普伐他汀钠、微晶纤维素和D-甘露糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。向筛分的材料中添加丁羟茴醚和羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器中混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong,SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。3)胶囊填充利用装胶囊机将过程1)和2)的最终组合物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。实施例22=匹伐他汀_阿利吉仑胶囊剂(小丸_片)的制备根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)匹伐他汀缓释小丸的制备将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG1Glatt)中。同时，将羟丙基甲基纤维素、柠檬酸和匹伐他汀钙溶于水与乙醇中以制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有HMG-CoA还原酶抑制剂的小丸，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在220mg乙醇与980mg二氯乙烷中的溶液喷洒于小丸上以制备HMG-CoA还原酶抑制剂缓释小丸。2)阿利吉仑在先释放片的制备如表5中所示，将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。向筛分的材料中加入羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong,SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。3)胶囊填充利用装胶囊机将过程1)和2)的最终组合物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。实施例23阿利吉仑-洛伐他汀胶囊剂(颗粒-颗粒)的制备根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。将KollicoatSR30D和主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛进行筛分来制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)洛伐他汀在先释放颗粒的制备将洛伐他汀、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。加入丁羟茴醚并与筛分的材料混合。3)混合与胶囊填充将过程1)和2)的最终组合物在双锥体混合器中混合。向混合物中添加羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。实施例24=罗舒伐他汀_阿利吉仑胶囊剂(颗粒_颗粒)的制备根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)罗舒伐他汀缓释颗粒的制备将罗舒伐他汀和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。将KollicoatSR30D和柠檬酸与主要成分的混合物一起捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的颗粒再次通过20号筛进行筛分来制备罗舒伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。3)混合与胶囊填充将过程1)和2)的最终组合物在双锥体混合器中混合。向混合物中添加羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。棚列25_丨絲-隨碰纏_(碰_P)根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)阿利吉仑缓释颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，置于流化床造粒机(GPCG1Glatt)中，然后混合。同时，将羟丙基甲基纤维素溶于水中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有阿利吉仑半富马酸盐的颗粒，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在220mg乙醇与980mg二氯乙烷中的溶液喷洒于颗粒上，由此制备阿利吉仑半富马酸盐缓释颗粒。2)阿托伐他汀在先释放片的制备将阿托伐他汀钙、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液(10w/w%)。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。向筛分的材料中添加丁羟茴醚和羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器中混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong,SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。3)胶囊填充利用装胶囊机将过程1)和2)的最终组合物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。^MM26氟/戈他,汀-阿禾U吉仑胶囊布丨(立-片)的泡丨备根据下表3中所示的成分组成和含量，如下进行制备。1)氟伐他汀缓释颗粒的制备将氟伐他汀和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG1:Glatt)中，然后进行混合。同时，将羟丙基甲基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在220mg乙醇与980mg二氯乙烷中的溶液喷洒于颗粒上，由此制备HMG-CoA还原酶抑制剂缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放片的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。向筛分的材料中添加羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器中进行混合。向混合物中添加硬脂酸镁，随后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33Sejong,SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。3)胶囊填充利用装胶囊机将过程1)和2)的最终组合物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。实施例27=辛伐他汀_阿利吉仑压制包衣片剂的制备根据以下表3中显示的成分组成和含量，如下进行制备。1)辛伐他汀缓释内芯片剂的制备将辛伐他汀、微晶纤维素和预胶化淀粉通过第35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸溶解在水中以制备粘合溶液，随后将该粘合溶液喷洒于其上以形成含有HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒，随后干燥。向该颗粒混合物中加入硬脂酸镁，随后最后混合4分钟。使用旋转式压片机(MRC-33Sejong,ScmthK0rea)将最终混合物压缩成片。所得片用作内芯。同时，将羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸共聚物(C2型)溶解并分散在132mg乙醇和33mg纯净水中，以制备包衣溶液。在Hi-包衣机(SFC-30N，Sejong,SouthKorea)中用包衣溶液包覆在压制的内芯片剂上以形成缓释内芯。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备将阿利吉仑半富马酸盐、微晶纤维素和D-甘露醇通过第35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶解在水中以制备粘合溶液。将粘合溶液和主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，使用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20筛子进行筛分。向筛分的材料中加入羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行混合。向混合物中加入硬脂酸镁，随后进行最终混合。3)压片和包衣使用压制包衣压片机(RUD-1Kilian)制备压制包衣片剂，其包含作为内芯的包衣的辛伐他汀内芯片剂和作为外层的含阿利吉仑半富马酸盐的组合物。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛和滑石溶解和分散在132mg乙醇和33mg纯净水中，以制备包衣溶液。在Hi-包衣机(SFC-30N，Sejong,SouthKorea)中将包衣溶液包覆在压制的压制包衣片剂上，以形成薄膜包衣层，由此制备压制包衣片剂。实施例28=阿利吉仑_辛伐他汀泡罩包装药盒1)阿利吉仑缓释颗粒的制备按照与实施例10的阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的组成和含量，制备阿利吉仑缓释颗粒。2)辛伐他汀在先释放颗粒的制备按照与实施例10的辛伐他汀在先释放颗粒的制备相同的组成和含量，制备辛伐他汀在先释放颗粒。3)压片和包装使用旋转式压片机(MRC-33Sejong,SouthKorea)将过程1)和2)的颗粒压制成片，并包装在泡罩包装容器中以便它们能同时给药。实施例29=阿利吉仑_阿托伐他汀泡罩包装药盒1)阿托伐他汀缓释颗粒的制备按照与实施例7的1)阿托伐他汀缓释颗粒的制备相同的组成和含量，制备阿托伐他汀缓释颗粒。2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备按照与实施例7的2)阿利吉仑在先释放颗粒的制备相同的组成和含量，制备阿利吉仑在先释放颗粒。3)压片和包装使用旋转式压片机(MRC-33Sejong,SouthKorea)将过程1)和2)的颗粒压制成片，并使用吸塑包装机(MinisterA，Heung-AEngineering,SouthKorea)包装在泡罩包装容器(银箔，Dong-ilCorporation,PVDC,JeonMinIndustryCo.,Ltd.,SouthKorea)中以便它们能同时给药。t施例30和31m^mm-阿利吉仑双相骨M片剂的制各1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备对于实施例30，根据表4中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素(Vivapur，JRS)、玉米淀粉和沉淀碳酸钙(HwailPharmaCo.,Ltd.,SouthKorea)(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素(Klucel，BASF)溶于水(50mg)中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛(KYK-60，KoreaMediCo.,Ltd.,SouthKorea)进行筛分。对于实施例31，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放颗粒。2)阿利吉仑缓释颗粒的制备对于实施例30，根据表4中给出的含量，将阿利吉仑、乳糖、D-甘露醇(Pearlitol160C，Roquette)和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP,Diosna,Germany)中混合5分钟以制备混合物。将混合物置于流化床包衣机(GPCG-1，Glatt,Germany)中。同时，将羟丙基甲基纤维素溶于水中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成颗粒，然后进行干燥。将EudragitRSPO在乙醇与二氯甲烷的11混合物中的溶液(5%w/w)喷洒并包覆于颗粒上。对于实施例31，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述缓释颗粒的制备相同的方式制备缓释颗粒。3)压片与包衣对于实施例30和31，根据以下步骤进行压片和包衣。首先在双锥体混合器(DasanPharmatech,SouthKorea)中混合过程1)禾Π2)的最终产物。向第一混合物中加入羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行第二次混合。向第二混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910(HP-55，Shin-Etsu)>羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于乙醇与纯净水的82混合溶液中来制备包衣溶液(20%w/w)。将压制片在Hi-coater(SFC_30N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备双相骨架片剂。实施例32和33=阿托伐他汀_阿利吉仑多层片剂的制备1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备对于实施例32，根据表4中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素、玉米淀粉和沉淀碳酸钙(作为赋形剂)通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP,Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60，KoreaMediCo.,Ltd.,SouthKorea)进行筛分。将筛分的材料与羟基乙酸淀粉钠混合，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器(DasanPharmatech,SouthKorea)中进行最终混合。对于实施例33，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放颗粒半成品。2)阿利吉仑缓释颗粒的制备对于实施例32，根据表4中给出的含量，将阿利吉仑、乳糖、D-甘露醇和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合5分钟以制备混合物。将混合物置于流化床包衣机(GPCG-1，Glatt,Germany)中。同时，将羟丙基甲基纤维素溶于水(50mg)中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成颗粒，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在乙醇与二氯甲烷的11混合物中的溶液(5%w/w)喷洒并包覆于颗粒上。向颗粒中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中进行最终混合。对于实施例33，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述缓释颗粒的制备相同的方式制备缓释层的颗粒半成品。3)压片与包衣对于实施例32和33，根据以下步骤进行压片和包衣。使用多层压片机(MRC-37TSejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)进行压片。将含有阿托伐他汀在先释放颗粒的组合物置于第一粉末进料器中，并将含有阿利吉仑缓释颗粒的组合物置于第二粉末进料器中。在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的组合物压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于乙醇与纯净水的82混合物中来制备包衣溶液(20%w/w)。将压制片在Hi-coater(SFC_30N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)中用包衣溶液包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂形式的制剂。实施例34和35=阿托伐他汀_阿利吉仑胶囊剂(颗粒_小丸)的制备1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备对于实施例34，根据表4中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)混合。同时，将羟丙基纤维素和葡甲胺(Sigma)溶于水(50mg)中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60，KoreaMediCo.，Ltd.,SouthKorea)进行筛分。对于实施例35，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放层的颗粒半成品。2)阿利吉仑缓释小丸的制备对于实施例34，根据表4中给出的含量，将阿利吉仑、D-甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸的混合物通过35号筛进行筛分。将混合物分散于乙醇与二氯甲烷的11混合物中来制备分散体(20w/w%)，将其随后用作药物层包衣溶液。同时，将糖丸置于流化床包衣机(GPCG-1，Glatt,Germany中，并将药物包衣溶液喷射并包覆于其上。然后，再将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液(5%w/w)包覆于其上来制备阿利吉仑小丸。对于实施例35，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述缓释小丸的制备相同的方式制备缓释层的小丸。3)混合与胶囊填充对于实施例34和35，根据以下步骤进行混合与胶囊填充。首先将过程1)和过程2)的最终产物在双锥体混合器(DasanPharmatech,SouthKorea)中混合。向第一混合物中添加羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器中进行第二次混合。向第二混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)填充于胶囊中，从而制备胶囊剂。^MM36和37MMMl二MM^lMML片-1Mm1)阿托伐他汀在先释放片的制备对于实施例36，根据表4中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素、玉米淀粉和沉淀碳酸钙通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60，KoreaMediCo.，Ltd.,SouthKorea)进行筛分。向筛分的材料中添加羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将最终混合物压制成片。对于实施例37，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述在先释放片的制备相同的方式制备在先释放片。2)阿利吉仑缓释小丸的制备对于实施例36，根据表4中给出的含量，将阿利吉仑、D-甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸的混合物通过35号筛进行筛分。将混合物分散于乙醇与二氯甲烷的11混合物中来制备分散体(20%w/w)，将其随后用作药物层包衣溶液。同时，将糖丸置于流化床包衣机(GPCG-1，Glatt,Germany)中，并将药物包衣溶液喷洒并包覆于其上。然后，再将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液(5%w/w)包覆于其上来制备阿利吉仑小丸，随后将其置于双锥体混合器中并向其中加入硬脂酸镁，随后进行最终混合。对于实施例37，根据表4中给出的组成和含量，按照与上述缓释小丸的制备相同的方式制备缓释层的小丸。3)胶囊填充对于实施例36和37，根据以下步骤进行胶囊填充。利用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终产物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂。实施例38-39M^Mm~阿利吉仑胶囊剂(颗粒-颗粒)的制各1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备对于实施例38，根据表5中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素和D-甘露醇通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素和葡甲胺溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60,KoreaMediCo.，Ltd.,SouthKorea)进行筛分。对于实施例39，根据表5中给出的组成和含量，按照与上述在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放颗粒。2)阿利吉仑缓释颗粒的制备对于实施例38，根据表5中给出的含量，将阿利吉仑、D-甘露醇和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合5分钟以制备混合物。将混合物置于流化床包衣机(GPCG-1，Glatt，Germany)中。同时，将羟丙基甲基纤维素溶于水中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成颗粒，然后进行干燥。然后，将KOlliCOatSR30D喷洒并包覆于颗粒上。对于实施例39，根据表5中给出的组成和含量，按照与上述缓释颗粒的制备相同的方式制备缓释颗粒。3)混合与胶囊填充对于实施例38和39，根据以下步骤进行混合与胶囊填充。首先，将过程1)和过程2)的最终产物在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中混合。向第一混合物中添加羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器中进行第二次混合。向第二混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的控释制剂。实施例40和41=阿托伐他汀_阿利吉仑胶囊剂(颗粒-片)的制备1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备对于实施例40，根据表5中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素、D-甘露醇和沉淀碳酸钙通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60,KoreaMediCo.，Ltd.,SouthKorea)进行筛分。对于实施例41，根据表5中给出的组成和含量，按照与上述在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放层的颗粒半成品。2)阿利吉仑缓释包衣片的制备对于实施例40，根据表5中给出的含量，将阿利吉仑、D-甘露醇和微晶纤维素通过35号筛(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。将混合物置于流化床造粒机中。同时，将羟丙基甲基纤维素溶于水中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成颗粒，然后进行干燥。然后，向颗粒中添加粉状卡波姆71G，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器(DasanPharmatech,SouthKorea)中进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33SejongPharmatechCo.，Ltd.,SouthKorea)，以30rpm将最终混合物压制成硬度为7kp至9kp、厚度为3.0mm且直径为5.5mm的片剂。然后，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液(5%w/w)包覆于该片剂上以制备阿利吉仑缓释包衣片。对于实施例41，根据表5中给出的组分和含量，按照与上述缓释包衣片的制备相同的方式制备缓释包衣片。3)胶囊填充对于实施例40和41，根据以下步骤进行胶囊填充。利用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终产物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂。t施例42和43M^Mm~阿利吉仑胶囊剂(片-片)的制各1)阿托伐他汀在先释放片的制备对于实施例42，根据表5中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素和葡甲胺溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60,KoreaMediCo.，Ltd.,SouthKorea)进行筛分。向筛分的材料添加羟基乙酸淀粉钠，然后在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将最终混合物压制成片。对于实施例43，根据表4中给出的组分和含量，按照与上述在先释放片的制备相同的方式制备在先释放片。2)含有阿利吉仑的缓释层的制备对于实施例42，根据表5中所示的含量，将阿利吉仑、D-甘露醇和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合5分钟以制备混合物。将混合物置于流化床颗粒机中。同时，将羟丙基甲基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合溶液，然后将该粘合溶液喷洒于其上以形成颗粒，然后进行干燥。随后，向颗粒中加入粉状卡波姆71G，并向其中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-33SejongPharmatechCo.，Ltd.,SouthKorea)，以30rpm将最终混合物压制成硬度为7kp至9kp、厚度为3.0mm且直径为5.5mn的片剂。然后，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液(5%w/w)包覆于其上以制备阿利吉仑缓释包衣内芯。对于实施例43，根据表5中给出的组分和含量，按照与上述缓释包衣片的制备相同的方式制备缓释包衣片。3)胶囊填充对于实施例42和43，根据以下步骤进行胶囊填充。使用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终产物填入胶囊，由此制备胶囊剂。实施例44=阿托伐他汀_阿利吉仑压制包衣片剂的制备1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备对于实施例44，根据表5中给出的含量，将阿托伐他汀、微晶纤维素、玉米淀粉和及沉淀碳酸钙通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab-PharmaMixerP,Diosna,Germany)中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于水中来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60°C的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将干燥的材料再次通过20号筛(KYK-60，KoreaMediCo.,Ltd.,SouthKorea)进行筛分。向筛分的材料中加入羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中进行混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。2)阿利吉仑缓释包衣片的制备对于实施例44，根据表5中给出的含量，将阿利吉仑、D-甘露醇和微晶纤维素通过35号筛进行筛分，并在高速混合器(Lab.PharmaMixerP，Diosna,Germany)中混合5分钟以制备混合物。将混合物置于流化床颗粒机中。同时，将羟丙基甲基纤维素和柠檬酸溶解在水中以制备粘合溶液，随后将粘合溶液喷洒于其上以形成颗粒，随后干燥。随后，向颗粒中加入粉状卡波姆71G，并向其中加入硬脂酸镁，随后在双锥体混合器(DasanPharmatech，SouthKorea)中进行最终混合。利用旋转式压片机(MRC-30SejongPharmatechCo.，Ltd.,SouthKorea)将最终混合物压制成片剂。然后，在其上包覆羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液(5%w/w),以制备阿利吉仑缓释包衣片。3)压片与包衣使用压制包衣压片机(RUD-1Kilian)制备压制包衣片剂，其包含作为内芯的包衣的阿利吉仑内芯和作为外层的阿托伐他汀颗粒。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛和滑石溶解和分散在乙醇和纯净水的82混合溶液中，以制备包衣溶液(20%w/W)。在Hi-包衣机(SFC_30N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)中将包衣溶液包覆在压制的压制包衣片剂上，以形成薄膜包衣层，由此制备压制包衣片剂。实施例45=阿托伐他汀_阿利吉仑泡罩包装药盒1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备根据表5的组成和含量，按照与实施例38的1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放颗粒。2)阿利吉仑缓释颗粒的制备根据表5的组成和含量，按照与实施例38的2)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备缓释颗粒。3)压片和包装使用旋转式压片机(MRC-33，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终产物压制成片，并使用吸塑包装机(MinisterA，Heung-AEngineering,SouthKorea)包装在泡罩包装容器(银箔，Dong-ilCorporation，PVDC,JeonMinIndustryCo.,Ltd.,SouthKorea)中，以它们能同时给药。实施例46阿利吉仑-阿托伐他汀双相骨架片剂根据以下表6的组成，按照与实施例30中双相骨架片剂的制备相同的方式制备双相骨架片剂，不同之处在于，在先释放隔室的药理活性成分是阿利吉仑，而缓释隔室的药理活性成分是阿托伐他汀。1)阿利吉仑在先释放颗粒的制备根据以下表6中给出的实施例46的组成和含量，按照与实施例30的1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备在先释放颗粒，不同之处在于，不使用沉淀碳酸钙并且药理活性成分是阿利吉仑。2)阿托伐他汀缓释颗粒的制备根据表6中给出的实施例46的组成和含量，按照与实施例30的2)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备缓释颗粒，不同之处在于，加入沉淀碳酸钙并且药理活性成分是阿托伐他汀。3)压片和包装首先在双锥体混合器(DasanPharmatech,SouthKorea)中混合过程1)禾Π2)的最终产物。向第一混合物中加入羟基乙酸淀粉钠，随后在双锥体混合器中进行第二次混合。向第二混合物中加入硬脂酸镁，随后进行最终混合。同时，将羟甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶解和分散在乙醇和纯净水的82混合溶液中，以制备包衣溶液(20%w/w)。在Hi-包衣机(SFC-30N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)中将包衣溶液包覆于压制的片剂上以形成薄膜包衣层，由此制备双相骨架制剂。实施例47=阿利吉仑_阿托伐他汀胶囊(片-片)的制备根据以下表6的组成，按照与实施例42中胶囊(片-片)的制备相同的方式制备胶囊(片-片)形式的制剂，不同之处在于，在先释放隔室的药理活性成分是阿利吉仑，而缓释隔室的药理活性成分是阿托伐他汀。1)阿利吉仑在先释放片的制备根据以下表6中给出的实施例18的组成和含量，按照与实施例42的1)阿托伐他汀在先释放片的制备相同的方式制备在先释放片，不同之处在于，不添加葡甲胺并且药理活性成分是阿利吉仑。2)阿托伐他汀缓释包衣片的制备根据以下表6中给出的实施例47的组成和含量，按照与实施例42的2)阿利吉仑缓释包衣片的制备相同的方式制备包衣片，不同之处在于，将羟丙基纤维素和葡甲胺的水溶液用作粘合溶液，并且药理活性成分是阿托伐他汀。3)胶囊填充使用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终产物填充于胶囊中，由此制备胶囊剂。实施例48=阿利吉仑_阿托伐他汀多层片剂根据以下表6的组成，按照与实施例32中多层片剂的制备相同的方式制备多层片形式的制剂，不同之处在于，在先释放隔室的药理活性成分是阿利吉仑，而缓释隔室的药理活性成分是阿托伐他汀。1)阿利吉仑在先释放颗粒的制备根据以下表6中给出的实施例48的组成和含量，按照与实施例32的1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑在先释放颗粒，不同之处在于，不使用沉淀碳酸钙并且药理活性成分是阿利吉仑。2)阿托伐他汀缓释颗粒的制备根据表6中给出的实施例48的组成和含量，按照与实施例32的2)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备阿托伐他汀缓释颗粒，不同之处在于，加入沉淀碳酸钙并且药理活性成分是阿托伐他汀。3)压片和包衣将过程1)的产物置于第一粉末进料器中，将过程2)的产物置于第二粉末进料器中，随后使用多层压片机(MRC-37T，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)压制。同时，将羟甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶解和分散在乙醇和纯净水的82混合溶液中，以制备包衣溶液(20%w/w)。在Hi-包衣机(SFC-30N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)中将包衣溶液包覆在压制的片上以形成薄膜包衣层，由此制备多层片形式的制剂。实施例49=阿利吉仑_阿托伐他汀胶囊(颗粒_颗粒)根据以下表6的组成，按照与实施例38中胶囊(颗粒_颗粒)的制备相同的方式制备胶囊(颗粒-颗粒)，不同之处在于，在先释放隔室的药理活性成分是阿利吉仑，而缓释隔室的药理活性成分是阿托伐他汀。1)阿利吉仑在先释放颗粒的制备根据以下表6中给出的实施例49的组成和含量，按照与实施例38的1)阿托伐他汀在先释放颗粒的制备相同的方式制备阿利吉仑在先释放颗粒，不同之处在于，不添加葡甲胺并且药理活性成分是阿利吉仑。2)阿托伐他汀缓释颗粒的制备根据以下表6中给出的实施例49的组成和含量，按照与实施例38的2)阿利吉仑缓释颗粒的制备相同的方式制备缓释颗粒，不同之处在于，将羟丙基纤维素和葡甲胺的水溶液用作粘合溶液，并且药理活性成分是阿托伐他汀。3)胶囊填充使用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终产物填入胶囊，由此制备胶囊形式的控释制剂。实施例50=阿利吉仑_阿托伐他汀胶囊(颗粒-片)根据以下表6的组成，按照与实施例40中胶囊(颗粒-片)的制备相同的方式制备胶囊(颗粒-片)形式的控释制剂，不同之处在于，在先释放层的药理活性成分是阿利吉仑，而缓释隔室的药理活性成分是阿托伐他汀。1)阿利吉仑在先释放颗粒的制备根据以下表6中给出的实施例50的组成和含量，按照与实施例40的过程1)相同的方式来制备阿利吉仑在先释放颗粒，不同之处在于，将阿利吉仑(而不是阿托伐他汀)、D-甘露醇、微晶纤维素和羟基乙酸淀粉钠通过35号筛进行筛分并在高速混合器中混合ο2)阿托伐他汀缓释片的制备根据以下表6中给出的实施例50的组成和含量，按照与实施例40的过程2)相同的方式来制备阿托伐他汀缓释颗粒，不同之处在于，将阿托伐他汀(而不是阿利吉仑)、D-甘露醇、微晶纤维素和沉淀碳酸钙通过35号筛进行筛分并在高速混合器中混合。3)胶囊填充使用装胶囊机(SF-40N，SejongPharmatechCo.,Ltd.,SouthKorea)将过程1)和2)的最终组合物填入胶囊，由此制备胶囊形式的控释制剂。表1权利要求1.药物制剂，其包含含有作为药理活性成分的肾素抑制剂的隔室，以及含有作为药理活性成分的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-C0A)还原酶抑制剂的隔室，其中一个隔室是在先释放隔室，而另一隔室是缓释隔室。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂选自阿利吉仑、瑞米吉仑、依那吉仑、占吉仑、地替吉仑、特拉吉仑、它们的异构体或它们的药学可接受的盐。3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、罗舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、它们的异构体或它们的药学可接受的盐。4.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀、其异构体或其药学可接受的盐。5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂是阿利吉仑、其异构体或其药学上可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂是阿利吉仑、其异构体或其药学上可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是氟伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂是阿利吉仑、其异构体或其药学上可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是罗舒伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是匹伐他汀、其异构体或其药学可接受的盐。9.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀、其异构体或其药学可接受的盐。10.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂为阿利吉仑、其异构体或其药学可接受的盐，并且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、其异构体或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述在先释放隔室的药理活性成分以如下水平释放在开始释放所述药理活性成分后1小时内，释放量高于所述制剂中的所述药理活性成分总重量的80%。12.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释隔室的药理活性成分以如下水平释放至开始释放所述在先释放隔室的药理活性成分后2小时为止，释放量低于所述缓释隔室的药理活性成分总重量的20%。13.如权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其中相对于100重量份的所述肾素抑制剂，所述HMG-CoA还原酶抑制剂的含量是1重量份至3000重量份。14.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述肾素抑制剂在所述药物制剂中的含量为IOmg至lOOOmg。15.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂在所述药物制剂中的含量为0.5mg至160mg。16.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中除了药理活性成分以外，所述缓释隔室还包含至少一种选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物、亲水聚合物及它们的混合物的释放控制材料。17.如权利要求16所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述释放控制材料的含量为0.01重量份至100重量份。18.如权利要求16所述的药物制剂，其中所述肠溶聚合物为选自肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸共聚物、肠溶马来酸共聚物、肠溶聚乙烯基衍生物及它们的混合物中的至少一种。19.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述肠溶纤维素衍生物为选自琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶丙烯酸共聚物为选自苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶马来酸共聚物为选自乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物及它们的混合物中的至少一种；并且所述肠溶聚乙烯基衍生物为选自邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙醛酯、邻苯二甲酸聚丁酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙酰乙醛酯及它们的混合物中的至少一种。20.如权利要求19所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述肠溶聚合物的含量为0.1重量份至20重量份。21.如权利要求16所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。22.如权利要求21所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述水不溶性聚合物的含量为0.1重量份至30重量份。23.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。24.如权利要求16所述的药物制剂，其中所述释放控制材料为选自肠溶聚合物、亲水聚合物和水不溶性聚合物中的至少一种。25.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述释放控制材料为选自水不溶性聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和羧乙烯聚合物中的至少一种。26.如权利要求16所述的药物制剂，其中所述疏水化合物为选自脂肪酸或脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物中的至少一种。27.如权利要求26所述的药物制剂，其中所述脂肪酸或脂肪酸酯为选自棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸十六酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物中的至少一种；所述脂肪酸醇为选自十八醇十六醇混合物、十六醇、十八醇及它们的混合物中的至少一种；所述蜡为选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物中的至少一种；并且所述无机材料为选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝及它们的混合物中的至少一种。28.如权利要求26所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述疏水化合物的含量为0.1重量份至20重量份。29.如权利要求26所述的药物制剂，其中所述亲水聚合物为选自糖类、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯共聚物及它们的混合物中的至少一种。30.如权利要求29所述的药物制剂，其中所述糖类为选自糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉及它们的混合物中的至少一种；所述纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述树胶为选自瓜尔胶、豆角胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、结冷胶、黄原胶及它们的混合物中的至少一种；所述蛋白质为选自明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯基衍生物为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯及它们的混合物中的至少一种；所述聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯衍生物为选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及它们的混合物中的至少一种；并且所述羧乙烯聚合物为卡波姆。31.如权利要求29所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述亲水聚合物的含量为0.05重量份至30重量份。32.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为双相骨架片剂的形式，所述双相骨架片剂是通过将缓释隔室与在先释放隔室均勻地混合，然后进行压片而获得的。33.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为薄膜衣片剂的形式，所述薄膜衣片剂包含由缓释隔室组成的片剂以及由包封所述片剂的外部的在先释放隔室组成的薄膜包衣层。34.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为多层片剂的形式，所述多层片剂具有缓释隔室和在先释放隔室的多层结构。35.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为压制包衣片剂的形式，所述压制包衣片剂包含由缓释隔室组成的内芯片剂以及由包封所述内芯片剂的外表面的在先释放隔室组成的外层。36.如权利要求35所述的药物制剂，其中所述压制包衣片剂为渗透压制包衣片剂。37.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为胶囊剂的形式，所述胶囊剂包含由缓释隔室组成的微粒、颗粒、小丸或片以及由在先释放隔室组成的微粒、颗粒、小丸或片。38.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其还包含所述缓释隔室和/或所述在先释放隔室外面的包衣层。39.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释隔室为含有渗透调节剂并被半透膜包衣基质所包覆的隔室。40.如权利要求39所述的药物制剂，其中所述渗透调节剂为选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂及它们的混合物中的至少一种。41.如权利要求39所述的药物制剂，其中所述半透膜包衣基质为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。42.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为包衣片剂的形式，所述包衣片剂还包含其外面的包衣层。43.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为药盒的形式，所述药盒包含缓释隔室和在先释放隔室。44.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于晚间给药。45.预防和治疗至少一种选自代谢综合征、心血管疾病和肾病的疾病的方法，其包括向包括人在内的哺乳动物给药权利要求1至10中任一项所述的药物制剂。全文摘要本发明公开了药物制剂，其包含含有作为药理活性成分的肾素抑制剂的隔室，以及含有作为药理活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂的隔室，其中一个隔室是在先释放(advance-release)隔室，而另一隔室是缓释隔室。本发明的复方制剂以特定速度经时间差来递送肾素抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，从而降低不期望的副作用，提高增强的效力，并可以容易地教导给药方案和提高患者依从性。此外，与单独或同时服用药物成分的复合药物方案相比，本发明的药物制剂在预防或治疗代谢综合征、心血管疾病、肾病等中具有药理、临床、科学和经济上的优势。文档编号A61K31/165GK102014881SQ200980114444公开日2011年4月13日申请日期2009年2月23日优先权日2008年2月22日发明者具滋星,孙载云,曹英观,田圣树,金圣旭,金镇昱申请人:韩兀生物制药株式会社