专利名称：用替拉瑞韦(VX-950)治疗对聚乙二醇化干扰素α-2A/2B和利巴韦林治疗无应答患者的丙 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗对聚乙二醇化干扰素α -2a/2b和利巴韦林治疗无应答(P/R 无应答)患者的丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个人们不得不面对的人类医学问题。HCV被公认为 是大多数非A型肝炎、非B型肝炎病例的致病因子，估计全球人血清阳性率为3%。仅在美 国就有近4百万人受到感染。在被HCV感染的人群中，20-25%在急性感染后能够清除病毒，但75-80%将发展 成慢性丙型肝炎感染。这一般引起肝脏炎症复发和逐步恶化，常常导致更严重的疾病状态， 例如肝硬化和肝细胞癌。遗憾的是，对慢性HCV的消耗性进程尚无明显有效的治疗法。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白。据推测，HCV非结构(NS)蛋白提 供病毒复制必不可少的催化机器。通过蛋白水解切割多蛋白得到NS蛋白。HCV NS蛋白3(NS;3)具有丝氨酸蛋白酶活性，有助于加工大多数病毒酶类，因此被 认为是病毒复制和感染性必不可少的。已知黄热病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染 性。研究表明，NS3的头181个氨基酸(病毒多蛋白的残基1027-1207)含有NS3的丝氨酸 蛋白酶结构域，该酶加工HCV多蛋白的所有4个下游位点。HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A有助于加工所有的病毒酶，因此被认 为是病毒复制必不可少的。这种加工似乎与由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶进行的加工 类似，其还参与了病毒酶加工。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂是人类有效的抗病 毒药，这就表明中断病毒生命周期的这个阶段可产生治疗活性剂。因此是药物研发颇有吸 引力的靶标。目前尚无任何令人满意的抗HCV药物或治疗法。直到最近，唯一证实的HCV病的 疗法是干扰素治疗。最早被批准用于HCV感染的疗法是用标准(非聚乙二醇化)干扰素α 治疗。然而，干扰素有明显的副作用，且干扰素α单一疗法仅在一部分(约25%)病例中 引起长期缓解。在治疗方案中加入利巴韦林略微增加应答率。最近引入与利巴韦林联合的 聚乙二醇化形式干扰素(PEG-INTRON 和PEGASYS )仅导致缓解率的适度改进， 而且副作用也只是部分降低(PEG是指聚乙二醇)。最新治疗标准是治疗方案持续M-48 周，这取决于预后因素，例如HCV基因型和对疗法最初应答的证实。在聚乙二醇化干扰素 α -2a/2b和利巴韦林的48周方案后，大多数HCV基因型_1患者无法达到持续病毒学应答(SVR)。然而，既往ra无应答者(零应答者和部分应答者)和复发者用聚乙二醇化干扰素 和利巴韦林再次治疗达到的SVR率分别小于10%和30%。有效的抗HCV疫苗的前景仍不 明朗。因此，需要对抗HCV的疗法和对抗HCV的化合物的合适剂量方案。HCV和其它疾病和病症都与肝损害有关。还需要治疗肝损害的疗法和合适的剂量方案。VX-950的给药方案参见PCT公布号WO 2006/050250和W02008/144072，它们通过 引用其整体结合到本文中。VX-950的其它给药方案参见2008年11月4日申请的PCT顺序 号PCT/US2008/012460，该申请通过弓I用其整体结合到本文中。发明概述本发明为P/R无应答患者的丙型肝炎病毒感染提供治疗法。因此本发明为丙型肝 炎病毒感染的临床转归提供预防法。本发明还为肝损害和肝脏炎症提供治疗法。本文引用的全部文献均通过引用其整体结合到本文中。附图简述
图1图示了 PR0VE3研究设计。图2图示在第4、12和M周ITT分析未检出HCV。图3图示在治疗后12周ITT分析未检出HCV。图4图示在第4、8、12、16、20和M周既往PR病毒学应答(PriorPR Virologic Response)未检出 HCV RNA (ITT 分析)。图5图示根据既往冊病毒学应答(治疗后分析)在第4、8、12、16、20和对周未 检出 HCV RNA。图6图示T/PR治疗后的累积病毒学突破。图7图示了既往零应答者M周的病毒曲线。LOQ =定量限；LOD =检测限。图8图示既往部分应答者M周的病毒曲线。LOQ =定量限；LOD =检测限。图9图示既往复发者M周的病毒曲线。LOQ =定量限；LOD =检测限。图10图示治疗至第M周时的病毒学突破。图11图示基因型Ia和Ib的病毒学突破。图12图示在第M周的病毒学突破。图13图示完成规定治疗的患者的SVR率。图14图示肝硬化状态的SVR率(ITT分析)。图15图示治疗组和既往应答在RVR(第4周)未检出HCVRNA(ITT)。图16图示治疗组的复发率。图17图示治疗组从第4周直到第M周的累积病毒突破率(ITT)。发明详述PCT 公布号 WO 02/018369、WO 2006/050250 和 W0/2008/144072 披露了有关下列 结构式的VX-950或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种治疗方案，其包括 以约IOOmg-约1500mg的量； 以约300mg-约1500mg的量； 以约300mg-约1250mg的量； 以约450mg的量；以约750mg的量； 以1125mg的量；或者以约1250mg的量给予P/R无应答患者VX-950或其药学上可接受的盐，其中以每天一 次、两次或三次给予所述量的VX-950或其盐。
2.权利要求1的治疗方案，其中VX-950或其药学上可接受的盐的量为 约 300mg-约 1500mg ；约 300mg-约 1250mg ； 约 450mg ； 约 750mg ； 约1125mg ；或者 约 U50mg ；其中以每天一次、两次或三次给予所述量的VX-950或其盐。
3.一种治疗或预防P/R无应答患者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括以约 IOOmg-约1500mg的量给予所述患者VX-950或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的量为约300mg-约1500mg。
5.权利要求4的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的量为约300mg-约1250mg。
6.权利要求5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的量约为450mg。
7.权利要求5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的量约为750mg。
8.权利要求5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的量约为1250mg。
9.权利要求3-8中任一项的方法，其中以一天一次给予所述量的VX-950。
10.权利要求3-8中任一项的方法，其中以一天两次给予所述量的VX-950。
11.权利要求3-8中任一项的方法，其中以一天三次给予所述量的VX-950。
12.权利要求3-11中任一项的方法，其还包括给予免疫调节剂、抗病毒剂、HCVNS3/4A 蛋白酶的另一种抑制剂、HCV生命周期中NS3/4A蛋白酶以外的靶标的抑制剂、内部核糖体 进入抑制剂、广谱病毒抑制剂、另一种细胞色素P-450抑制剂、病毒细胞进入抑制剂或其组合。
13.权利要求12的方法，其中所述免疫调节剂是α干扰素、β干扰素或Y干扰素或 胸腺素；所述抗病毒剂是利巴韦林、金刚烷胺或替比夫定；所述HCV生命周期的其它靶标的 抑制剂是HCV解旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
14.一种治疗感染丙型肝炎病毒的P/R无应答患者的方法，所述方法包括每天三次间 隔8小时以约750mg的量给予患者VX-950。
15.一种治疗感染丙型肝炎病毒的P/R无应答患者的方法，所述方法包括以有效达到 血浆丙型肝炎病毒RNA降低至少约21og1(1的量给予患者VX-950。
16.一种治疗感染丙型肝炎病毒的P/R无应答患者的方法，所述方法包括以有效达到血浆丙型肝炎病毒RNA降低至少约41og1(1的量给予患者VX-950。
17.一种治疗感染丙型肝炎病毒的P/R无应答患者的方法，所述方法包括以有效降低 血浆丙型肝炎病毒RNA至未检出水平的量给予患者VX-950。
18.一种治疗感染丙型肝炎病毒的P/R无应答患者的方法，所述方法包括以有效达到 持续病毒应答的量给予患者VX-950。
19.权利要求3-18中任一项的方法，其中所述患者感染了基因型1丙型肝炎病毒。
20.一种治疗P/R无应答患者的肝损害、肝脏炎症、脂肪变性、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒 精性脂肪变性或雷氏综合征的方法，所述方法包括以每天约1350mg、每天约2250mg或每天 约2500mg的量给予患者VX-950。
21.一种用于P/R无应答患者的保肝方法，所述方法包括以每天约1350mg、每天约 2250mg或每天约2500mg的量给予患者VX-950。
22.一种用于降低P/R无应答患者的ALT水平的方法，所述方法包括给予患者VX-950。
23.一种用于使ALT水平升高的P/R无应答患者的ALT水平正常化的方法，所述方法包 括给予患者治疗有效量的VX-950。
24.权利要求22或权利要求23的方法，其中以每天约1350mg、每天约2250mg或每天 约2500mg的量给予患者VX-950。
25.权利要求20-24中任一项的方法，其中所述患者感染了HCV。
26.权利要求20-24中任一项的方法，其中所述患者未感染HCV。
27.一种给有需要的P/R无应答者提供VX-950的方法，所述方法包括给予需要者包含 VX-950的剂型，其中所述剂型在给药后向其提供至少约750ng/mL VX-950的平均血浆浓度 (Cavg)。
28.权利要求27的方法，其中在给药后VX-950的平均血浆浓度(Cavg)约为750ng/ mL-约 1250ng/mLo
29.权利要求观的方法，其中在给药后VX-950的平均血浆浓度(Cavg)约为lOOOng/mL。
30.权利要求27-29中任一项的方法，其中在给药后3小时内获得或达到所述Cavg。
31.权利要求30的方法，其中在给药后2小时内获得或达到所述Cavg。
32.权利要求31的方法，其中在给药后1小时内获得或达到所述(；<
33.权利要求27-32中任一项的方法，所述方法还包括在M小时期间保持约750ng/ mL-约1500ng/mL的最低波谷血浆VX-950水平。
34.一种治疗HCV感染的P/R无应答者的方法，所述方法包括在M小时期间给予该患 者至少一种包含VX-950的剂型，其中给予所述剂型以在M小时期间保持约750ng/mL-约 1500ng/mL的最低波谷血浆VX-950水平。
35.权利要求33或权利要求34的方法，其中给予所述剂型以在M小时期间保持约 750ng/mL的最低波谷血浆VX-950水平。
36.权利要求33或权利要求34的方法，其中给予所述剂型以在M小时期间保持约 1000ng/mL的最低波谷血浆VX-950水平。
37.权利要求27-36中任一项的方法，其中VX-950以约750mg量的剂型存在。
38.权利要求37的方法，其中所述剂型以每天三次给予。
39.权利要求27-38中任一项的方法，其中所述Care和最低波谷血浆水平中的一种或两种保持约12周时间。
40.权利要求3-39中任一项的方法，所述方法还包括给予干扰素的步骤。
41.权利要求40的方法，其中所述干扰素是聚乙二醇化干扰素。
42.权利要求40或权利要求41的方法，其中所述干扰素以约180μg/ml的量给予。
43.权利要求40-42中任一项的方法，所述方法还包括给予利巴韦林的步骤。
44.权利要求1-43中任一项的方法，其中所述VX-950按照本文实施例6公开的方法配制。
45.一种治疗方案，其包括在初始阶段给予P/R无应答患者VX-950或其药学上可接受 的盐，其中所述初始阶段持续约12周。
46.权利要求45的治疗方案，其还包括在第二阶段给予Peg-IFN，其中所述第二阶段在 初始阶段之后，并且持续时间少于36周。
47.权利要求45或46的治疗方案，其还包括在初始阶段给予Peg-IFN与VX-950。
48.权利要求45-47中任一项的治疗方案，其还包括在第二阶段给予RBV与Peg-IFN。
49.权利要求45-48中任一项的治疗方案，其还包括在初始阶段给予RBV与VX-950和 Peg-IFN。
50.一种治疗方案，其包括在初始阶段给予P/R无应答患者Peg_IFN、RBV和与VX-950 ； 在第二阶段给予Peg-IFN和RBV，其中第二阶段在初始阶段之后，并且持续时间少于48周。
51.权利要求50的治疗方案，其中所述第二阶段持续时间少于M周。
52.权利要求51的治疗方案，其中所述第二阶段持续约12周。
53.权利要求50的治疗方案，其中所述初始阶段持续时间少于M周。
54.权利要求51的治疗方案，其中所述初始阶段持续约12周。
55.权利要求1的治疗方案，其中所述P/R无应答患者是第4周零应答者。
56.权利要求1的治疗方案，其中所述P/R无应答患者是第12周零应答者。
57.权利要求1的治疗方案，其中所述P/R无应答患者是部分应答者。
58.权利要求1的治疗方案，其中所述P/R无应答患者是突破应答者。
59.权利要求1的治疗方案，其中所述P/R无应答患者是复发应答者。
60.权利要求50的治疗方案，其中所述VX-950或其药学上可接受的盐以约300mg-约 1250mg的量给予。
61.权利要求60的治疗方案，其中所述VX-950或其药学上可接受的盐以约450mg的量给予。
62.权利要求60的治疗方案，其中所述VX-950或其药学上可接受的盐以约750mg的量给予。
63.权利要求60的治疗方案，其中所述VX-950或其药学上可接受的盐以约1250mg的量给予。
64.权利要求60的治疗方案，其中所述量以每天一次给予。
65.权利要求60的治疗方案，其中所述量以每天两次给予。
66.权利要求60的治疗方案，其中所述量以每天三次给予。
67.权利要求60的治疗方案，其中所述量以每隔M小时给予。
68.权利要求60的治疗方案，其中所述量以每隔12小时给予。
69.权利要求60的治疗方案，其中所述量以每隔8小时给予。
全文摘要
本发明涉及抗病毒疗法和用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染的组合物，并且涉及本文所公开的其它方法。本发明还涉及包含组合物和剂型的药盒和药物包。本发明还涉及用于制备这些组合物、剂型、药盒和药包的方法。
文档编号A61P31/14GK102083433SQ200980124668
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月23日
发明者I·雅各布森, J·麦赫奇森, L·麦克奈尔 申请人:弗特克斯药品有限公司