专利名称：新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种聚乙二醇，尤其是多臂聚乙二醇、其活性衍生物、其制备方法以及
其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型多臂聚乙二醇及其 形成的凝胶在制备医疗器械材料中和药物载体中的应用。
背景技术：
目前，聚乙二醇衍生物广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长 所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作 药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝 试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEGasys⑧，是一 种a-干扰素与聚乙二醇的结合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。聚乙 二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的，无副作用的合成高分子材料。
作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制备新型医疗器械 中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、 Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几 年在美国或欧洲上市的新型医疗器械。它们都应用了一种多臂聚乙二醇。这些产品还没有 在中国上市销售。 在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有 多个药物连接点、可以负载多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小 分子药物的PEG化修饰。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝 胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。
目前，市场上的多臂聚乙二醇有三臂、四臂、六臂和八臂等。三臂和四臂聚乙二醇 是以甘油和季戊四醇为中心分子引发环氧乙烷聚合而成。由于甘油和季戊四醇是单一分子 量的小分子，以其引发生产的三臂和四臂聚乙二醇的分子量分布与直链聚乙二醇类似。反 映在质量上就是多分散系数小于1.08。六臂和八臂聚乙二醇基本上是以多聚甘油为中心 分子引发环氧乙烷聚合而成。多聚甘油是一种液体混合物，越高聚甘油越难得到纯度高的 产品。以多聚甘油为中心分子引发剂而合成的多臂聚乙二醇基本上具有比较宽的分子量分 布。反映在质量上就是多分散系数大于1.08。在多聚甘油中，每增加一个甘油，多臂聚乙 二醇只增加一臂。例如，八臂聚乙二醇的中心分子就是六聚甘油，需要六个甘油分子聚合在 一起。而六聚甘油的纯度是很难高于85%的。很多八臂聚乙二醇的多分散系数远远大于 1. 08，甚至超过1. 10。较宽的分子量分布对八臂聚乙二醇在药物方面的应用起到了限制作 用。在医疗器械方面，也给质量控制增添了难题。寻求一种新型的中心分子来替代多聚甘 油，一直是医用药用多臂聚乙二醇领域的课题。美国专利号6，858，736描述了一种以山梨 糖醇(Sorbitol)为中心分子引发剂的六臂聚乙二醇。面对多于六臂的需求，糖类分子作为 中心分子引发剂就有了局限性。 本发明的目的在于克服现有技术中多臂聚乙二醇、尤其是六臂聚乙二醇、特别是 八臂聚乙二醇在纯度等的不足，提供一种新型的多臂聚乙二醇及其制备方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物、形成的凝胶及其与药物分子的结合物和应用。 具体而言，本发明提供了一系列以寡聚季戊四醇为中心分子引发剂的多臂聚乙二
醇。由于二聚季戊四醇可以生成六臂聚乙二醇；三聚季戊四醇可以生成八臂聚乙二醇；同
时二聚、三聚季戊四醇的纯度都可以大于95% ;由其作为中心分子引发剂的而生成的多臂
聚乙二醇的多分散系数就可以降低，产品质量大大提高。同时，本发明还提供了这种新型的
多臂聚乙二醇的制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包
含所述新型多臂聚乙二醇及其形成的凝胶在制备医疗器械材料中的应用。
发明内容
本发明提供一种新型的多臂聚乙二醇，所述的多臂聚乙二醇具有通式I的结构
<formula>formula see original document page 7</formula>其中，PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数；1为> 2的整数。 在优选的实施方案中，1为> 2且《10的整数，更优选1为> 2且《5的整数，尤
其优选1为> 2且《4的整数，具体地所述的1为2或3。 在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。 本发明还提供新型的多臂聚乙二醇活性衍生物，所述的多臂聚乙二醇活性衍生物
具有通式II的结构
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数；
l为^2的整数； X是连接基团，选自由以下基团组成的组(CH》i、 (CH山NH、(吼0〇00-、 (CH2) iOCONH-、 (CH2) iNHCOO-、 (CH2)第0朋-、OC (CH2) ，-、 (CH2) iCOO-和(CH2) iCONH- ;i为0-10 的整数；
F是端基活性基团，选自由以下基团组成组H、M^、NHS和MAL。 在优选的实施方案中，1为> 2且《10的整数，更优选1为> 2且《5的整数，尤
其优选1为> 2且《4的整数，具体地所述的1为3。 在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。 在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式III结
构的多臂聚乙二醇胺
<formula>formula see original document page 8</formula>
射
PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数，优选1为2或3。
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式IV结 构的多臂聚乙二醇乙酸
<formula>formula see original document page 8</formula>
射
PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数，优选1为2或3。
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式V
的结构的新型多臂聚乙二醇活性NHS酯衍生物
其中 PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数；
1为> 2的整数，优选1为2或3。 在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式VI
结构的新型的多臂聚乙二醇活性MAL衍生物
<formula>formula see original document page 9</formula>PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数；
1为> 2的整数，优选1为2或3。 在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式
VII结构的新型的多臂聚乙二醇的丁二酸酯_活性NHS酯衍生物<formula>formula see original document page 10</formula>
其中
PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数，优选1为2或3。
本发明还提供了所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。 在一些实施方案中，所述凝胶是在水溶液中可降解的。在一个具体的实施方案中， 所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液和通式VII的 多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混合形成的。优选地，所述通式III的多臂 聚乙二醇活性衍生物和通式VII的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为1 : 0.7-1 : 1.3。
在其他的实施方案中，所述的凝胶是在水溶液中可降解的。在一个具体的实施方 案中，述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液和通式V 的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混合形成的。优选地，所述通式III的多
臂聚乙二醇活性衍生物和通式v的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为i : 0.7-1 : 1.3。 本发明还提供了所述多臂聚乙二醇活性衍生物通过其端基F与药物分子所形成 的结合物。在一些实施方案中，所述药物分子选自由以下药物分子组成的组氨基酸、蛋白
质、酶、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体、甙类、生物碱及其 组合。优选地，本发明提供了八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康或多西紫杉醇形成的结合物。 本发明进一步提供了上述结合物在制备药物中的应用。 本发明进一步提供了制备新型的多臂聚乙二醇的方法，所述的方法包括由寡聚季 戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷的步骤。
具体实施例方式
以下用具体实例，说明本发明具有新型的多臂聚乙二醇及其活性衍生物的制备方 法。 多臂聚乙二醇(Multi-arm PEG)链的结构通式如下所示
R國—O'
PEG.
H
其中
R为中心分子或引发分子的非羟基部分，通常为C卜12烷基、环烷基或芳烷基;n为分支数或臂数；
PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m为任何整数，表征聚乙二醇单臂聚合度:当R为季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为季戊四醇，其化学结构如下式:
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中n等于4，所形成的是四臂聚乙二醇；当R为二聚季戊四醇的非羟基部分时，
引发分子为二聚季戊四醇，其化学结构如下式
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中n等于6，所形成的是六臂聚乙二醇；当R为三聚季戊四醇的非羟基部分时，
引发分子为三聚季戊四醇，其化学结构如下式
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中n等于8，所形成的是八臂聚乙二醇。
对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成的聚乙二醇的单臂分子量为300 60， 000道尔顿，这相当于m为大约6 1300。更优选m为28、 112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20，000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数m表示PEG聚合物中的自重复单元。 根据本发明的聚乙二醇可以通过以寡聚季戊四醇为引发剂聚合聚乙二醇来制备，
所述的制备工艺可以按照本领域中通用的合成和制备办法得到。根据不同的权利要求的结
构化合物，需要采用相应的合成和制备办法，具体情况可以参照本领域的各种技术文献资
料和专利成果。 活性基团 在根据本发明的多臂聚乙二醇的活性衍生物的应用中，不同的端基功能基团F决定衍生物具有不同的用途。这些功能基团的引入，将决定该衍生物的应用领域和适用结构。最常用的功能基团是N-羟基丁二酰亚胺酯(NHS)，如V式所示。NHS酯结构的活性衍生物可与具有胺基的基团链接。 同样的，依据本说明书的描述，本领域的技术人员能够获得胺基功能基团的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如III式所示。 同样的，本领域的技术人员能够获得胺羧基功能基团的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如IV式所示。 同样的，本领域的技术人员能够获得马来酰亚胺功能基团(MAL)的多臂聚乙二醇
的活性衍生物，如VI式所示。MAL结构的活性衍生物可与具有巯基的基团链接。 许多药物成分中都含有活性的氨基、羧基、羟基等官能团，它们在生物体内通常都
与单糖、多糖、核苷、多聚核苷、磷酰基等成分结合，以形成在生物体中有活性的药理结构。 因此官能团修饰后的聚乙二醇衍生物可以通过相同的方式和这些药物分子结合，以替代生物有机分子。克服生物有机分子在生物体内生理半衰期短、药效持续时间短的缺点。 本发明的多臂聚乙二醇活性衍生物使用适当的端基官能团(F)可与药物分子结合，所述的端基官能团使蛋白质、多肽或者其他天然药物中的游离氨基、羟基、硫羟基等与PEG衍生物连接起来。对小分子药物，每个多臂聚乙二醇分子可以键合上多个药物分子。此类PEG衍生物，有着较高的药物负载率，以保证适当的药物浓度和增强的缓释功能，改善药物分子在体内的生理作用。 以上各种应用领域只是对该PEG衍生物的医药应用提供一个可能参考的模式，具
体的使用和选择需要根据动物药理、毒理和临床等必须的环节予以确认。 在本发明的结合物中，药物分子部分优选为氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机
酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其甙类、生物碱等。蛋白质药物分子部分
还优选是干扰素类药物，EP0类药物，生长素类药物，抗体类药物，等等。 本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可
接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、
直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片
剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分
(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。 通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本
发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％
的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。 优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0. 5至约50%的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。 可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0. 5至约20% )和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。 如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、PH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。 该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington' s Pharmaceutical Sciences,第18片反，(Mack Publishing Company,Easton， Pennsylvania, 1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例 下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。 除非另有说明，以下实施例中所使用的试剂购自北京化学试剂公司或其它类似大众化学品销售公司。
实施例1 :合成六臂聚乙二醇10000
<formula>formula see original document page 13</formula>
将二聚季戊四醇(2540克)和适量催化剂共同放入反应釜中。加热至ll(TC。真空2小时。通入环氧乙烷100公斤，直至反应完毕。产物由MALDI确定分子量，分子量为10000。 NMR(DMSO)-S :3.50(br m， PEG中的氢)，4. 58 (t， 6xl个氢)。
实施例2 :合成八臂聚乙二醇10000
<formula>formula see original document page 14</formula> 将三聚季戊四醇(3720克)和适量催化剂共同放入反应釜中。加热至ll(TC。真空2小时。通入环氧乙烷100公斤，直至反应完毕。产物由MALDI确定分子量，分子量为10000。 NMR(DMSO)-S :3.50(br m， PEG中的氢)，4. 58 (t， 8xl个氢)。
实施例3 :合成八臂聚乙二醇胺(Ilia)
<formula>formula see original document page 14</formula> (IIIa) 将100克分子量为10000的八臂聚乙二醇(实施例2中制得的)在氮气氛下与甲苯共沸蒸馏两小时，然后降至室温。向其中加入300毫升干燥的二氯甲烷和28毫升的三乙胺。混合物在冰水浴中冷却并逐滴加入干燥的甲磺酰氯，在氮气氛中室温搅拌过夜。然后加入30毫升无水乙醇使反应骤停。溶剂用旋转蒸发浓縮，过滤出沉淀物，再加入500毫升乙醚，过滤收集沉淀物并真空干燥。产率95克(95% )。 将50克分子量为10000的八臂聚乙二醇_甲基磺酰酯(上步制得的)溶于3000毫升含5 %氯化铵的氨水溶液中。溶液在室温下搅拌72小时，溶液再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂，残余物加入500毫升异丙醇中，收集沉淀并真空干燥。产率0. 7克(70% ) 。 NMR(DMSO)-S :3.50(br m， PEG中的氢)，2. 61 (t， 8x2个氢)。 实施例4 :合成八臂聚乙二醇乙酸(IVa)
<formula>formula see original document page 15</formula> 1000毫升烧瓶中加入40克分子量为10000的八臂聚乙二醇(实施例2中制得的)，加入甲苯500毫升，^气保护下，加热蒸出150毫升甲苯，溶液冷却到5(TC后，加入含16克叔丁醇钾的甲苯溶液30毫升，恒温反应2小时，降至室温，加入溴乙酸叔丁酯16毫升，K气保护下搅拌反应过夜。减压浓縮，加入l升异丙醇中沉淀，沉淀过滤，洗涤。真空干燥。
配置pH二 12的Na0H溶液2升，加入上述产物水解过夜。浓盐酸调pH = 2，加100克氯化钠溶解，二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，有机相浓縮，加入1升异丙醇中沉淀，沉淀过滤，洗涤，真空干燥。得到八臂聚乙二醇乙酸(IV)，产率32克(80%)，NMR(DMS0)-S : :3.50(br m， PEG中的氢)，4.01 (s， 8x2个氢)。
实施例5 :合成对胺基具有活性的八臂聚乙二醇乙酸-NHS酯(Va)
10克八臂聚乙二醇乙酸(分子量为10000，实施例4中制得的)溶于100毫升二氯甲烷，向溶液中加入900毫克N-羟基丁二酰亚胺和2. 5克二环己基碳二亚胺，室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入500毫升异丙醇中，过滤收集沉淀并在真空中干燥。产率9. 6克(96% ) 。 NMR(DMSO)- S :3. 50 (br m， PEG中的氢)，2. 81(s，8x4个氢)，4. 58(s，8x2个氢)。 实施例6 :合成对硫基具有活性的八臂聚乙二醇马来酰亚胺(Via)
<formula>formula see original document page 16</formula> 将5克分子量为10000的八臂聚乙二醇胺(实施例3中制得的)溶于乙腈中， 向溶液中加入30毫克马来酰亚胺丙酸-N- 丁二酰亚胺酯。溶液在室温搅拌下过夜。真 空蒸出溶剂，剩余物加入100毫升异丙醇中，收集沉淀并真空干燥。产率4.2克(84%)。 NMR(DMS0)-S :3.50(br m， PEG中的氢)，2. 56 (t， 8x2个氢)，6. 71 (s，马来酰亚胺中的8x2 个氢)。 实施例7 :合成对胺基具有活性八臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(Vila)
<formula>formula see original document page 16</formula>
100克分子量为10000的八臂聚乙二醇(实施例2中制得的)，加入甲苯1000毫 升，^气保护下，加热蒸出250毫升甲苯，溶液冷却到5(TC后，加入含16克丁二酸酐，回流 反应6小时，降至室温，加入溴乙酸叔丁酯16克，N2气保护下搅拌反应过夜。减压浓縮，加 入l升异丙醇中沉淀，沉淀过滤，洗涤。真空干燥。 将上步产物溶于500毫升二氯甲烷，向溶液中加入10克N-羟基丁二酰亚胺和25 克二环己基碳二亚胺，室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入500毫升异丙醇中，过滤收集沉淀并在真空中干燥。产率92克(92%)。 NMR(DMS0)-S :3. 50(br m，PEG中的 氢)，2. 81 (s， 8x4个氢)，4. 28 (t， 8x2个氢)，2. 58 (t， 8x2个氢)，2. 93 (t， 8x2个氢)。
实施例8 :合成可降解八臂聚乙二醇凝胶 将1克分子量为10000八臂聚乙二醇胺(IIIa)(实施例3中制得)溶于10ml。将 1克分子量为10000八臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(Vila)(实施例7中制得)(1克)溶于 10ml磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。迅速将二溶液混合，静置，可降解八臂聚乙二醇凝胶在l分 钟之内形成。将所形成的凝胶放入100毫升磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，在37t:下保存，凝 胶在IO天内降解溶化。 实施例9 :合成稳定八臂聚乙二醇凝胶 将1克分子量为10000八臂聚乙二醇胺(III)(实施例3中制得)溶于10ml。将 1克分子量为10000八臂聚乙二醇乙酸-NHS酯(Va)(实施例5中制得)(1克)溶于10ml 磷酸盐缓冲液(PH 7.4)。迅速将二溶液混合，静置，八臂聚乙二醇凝胶在l分钟之内形成。 将所形成的凝胶放入100毫升磷酸盐缓冲液(pH 7. 4)中，在37t:下保存，凝胶在360天内 稳定，不降解不溶化。 实施例10 :八臂聚乙二醇乙酸与多西紫杉醇的结合物 将l克八臂聚乙二醇乙酸(IVa)(实施例4中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，再 加入90毫克的多西紫杉醇(docetaxel)(购自成都福润德实业有限公司)，8毫克的二甲基 氨基吡啶和25毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩 余物加入20毫升异丙醇中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率0. 8克(80% )， 熔点55-57°C。
实施例11 :八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康衍生物的结合物 将1克八臂聚乙二醇乙酸(IVa)(实施例4中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中， 再加入O. 12克依诺替康甘氨酸酯(Glycine-Irrinitecan) (Irrinitecan购自成都福润德 实业有限公司)，50毫克的二甲基氨基吡啶和95毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温 下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，残余物添加20毫升1，4- 二氧六环溶解。过滤除去沉淀，溶 液浓縮，剩余物加入20毫升乙醚中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率0. 8克 (80% )，熔点56-58°C。 实施例12 :八臂聚乙二醇乙酸与东莨菪内酯的结合物 将1克八臂聚乙二醇乙酸(IVa)(实施例4中制得的)溶在20毫升二氯甲烷中， 再加入30毫克的东莨菪内酯(Scopoletin)(购自天津信汇公司)，20毫克的1_羟基苯并 三氮唑、20毫克的二甲基氨基吡啶和38毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下氮气保 护搅拌12小时，真空浓縮溶剂，剩余物加入20毫升1 ， 4- 二氧六环中，过滤收集沉淀再用乙 醚洗涤后抽干。溶液减压蒸除，残余物添加IOO毫升异丙醇。过滤收集沉淀再用乙醚洗涤 后抽干。合并沉淀物，真空干燥。产率0.92克(92%)，熔点56-58°C。
实施例13 :药物组合物的制备 本实施例说明代表性非胃肠道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本
发明的结合物。
魁 实施例ll的结合物 2克
0.9%盐水溶液 至100毫升 将实施例11的结合物2克溶解于0. 9%盐水溶液，得到100毫升的静脉注射用溶 液，将其通过0. 2 u m的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。
权利要求
通式I的多臂聚乙二醇，其中PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；l为≥2的整数。F2008102256500C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的1为> 2且《10的整数。
3. 如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的1为> 2且《5的整数。
4. 如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的1为> 2且《4的整数。
5. 如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的1为2或3。
6. 如权利要求1至5之一所述的多臂聚乙二醇，其中，所述多臂聚乙二醇的分子量为 1000-80000。
7. 通式II的多臂聚乙二醇活性衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>其中PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数；X是连接基团，选自由以下基团组成的组(CH2) i、 (CH2) iNH、 (CH2) iOCOO-、 (CH2) iOCONH-、 (CH2) iNHCOO-、 (CH2) iNHCONH-、 0C(CH2) ，-、 (CH2)，-和(CH2) iCONH- ;i为0-10的整数; F是端基活性基团，选自由以下基团组成组H、 NH2、 NHS和MAL。
8. 如权利要求7所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述的1为> 2且《10的整数。
9. 如权利要求7所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述的1为> 2且《5的整数。
10. 如权利要求7所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述的1为> 2且《4的整数。
11. 如权利要求7所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的l是3。
12. 如权利要求8至ll之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。
13.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式III的结构<formula>formula see original document page 3</formula>其中PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数。
14.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式IV的结构<formula>formula see original document page 3</formula>其中PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数。
15.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式V的结构<formula>formula see original document page 3</formula>其中PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数；1为> 2的整数。
16.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式VI的结构<formula>formula see original document page 4</formula>PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数。
17.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式VI1的结构其中PEG为相同或不同的_(CH2CH20)m-， m的平均值为3-250的整数； 1为> 2的整数。
18. 如权利要求13-17之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中所述的1为2或3。
19. 如权利要求7至18之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
20. 如权利要求19所述的凝胶，其中所述的凝胶是在水溶液中可降解的。
21. 如权利要求20所述的凝胶，其中所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性<formula>formula see original document page 4</formula>衍生物的中性或碱性水溶液和通式VII的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液 混合形成的。
22. 如权利要求21所述的凝胶，其中所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的水溶液和通式vn的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为i : o.7-i : 1.3。
23. 如权利要求19所述的凝胶，其中所述的凝胶是在水溶液中稳定的。
24. 如权利要求23所述的凝胶，其中所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性 衍生物的中性或碱性水溶液和通式V的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混 合形成的。
25. 如权利要求24所述的凝胶，其中所述通式ni的多臂聚乙二醇活性衍生物的水溶液和通式v的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为i : o.7-i : 1.3。
26. 如权利要求7-18之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物通过其端基F与药物分子所 形成的结合物。
27. 如权利要求26所述的结合物中，其中所述药物分子选自由以下药物分子组成的组氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体、甙类、生物碱及其组合。
28. 如权利要求27所述的结合物，其中所述的药物分子是依诺替康。
29. 如权利要求27所述的结合物，其中所述的药物分子是多西紫杉醇。
30. 如权利要求27-29之一所述的结合物在制备药物中的应用。
31. —种制备如权利要求l-6之一所述的多臂聚乙二醇的方法，其特征在于所述的方 法包括由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷的步骤。
全文摘要
本发明提供了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的多臂聚乙二醇(I)及其应用，其中PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-1000的整数；l为≥2的整数；本发明尤其提供了l等于3的八臂聚乙二醇。本发明还提供了所述多臂聚乙二醇的制备方法、包括连接在PEG上的连接基团X以及连接在X上的端基活性基团F的多臂聚乙二醇活性衍生物，由所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶、由所述多臂聚乙二醇活性衍生物与药物分子形成的药物结合物及其在制备药物中的应用。
文档编号C08J3/075GK101724144SQ200810225650
公开日2010年6月9日 申请日期2008年11月3日 优先权日2008年11月3日
发明者赵宣, 赵育和 申请人:北京键凯科技有限公司