专利名称：6,11-双环类的9-羟基衍生物的抗菌活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗菌活性的新颖的半合成大环内酯类，这些大环内酯在细菌传染 的治疗和预防中是有用的。更具体的是，本发明涉及sp3C9氧化化合物、包含这类化合物的 组合物、以及使用它们的方法、连同用于制造这类化合物的方法。
背景技术：
大环内酯(包括红霉素)的活性谱覆盖了大多数与上下呼吸道感染有关的细菌种 类。14元环大环内酯类由于它们的总体疗效、安全性以及没有严重的副作用而为人所 熟知。然而，红霉素在胃的酸性介质中会快速降解为无活性的产物，导致低的生物利用率以 及胃肠道副作用。通过合成在酸性环境中更稳定的衍生物，例如罗红霉素、克拉仙霉素、以 及15元环大环内酯阿奇霉素，已经实现了红霉素的药物代谢动力学的改善。然而，所有这 些药物(包括16元环大环内酯)都存在一些缺陷。它们对于抗MLSb-链球菌(ML& =大环 内酯类-林可酰胺类抗生素-B类链阳性菌素)都没有活性并且除阿奇霉素之外，对流感嗜 血杆菌有较弱的活性。而且，近年来，肺炎链球菌对红霉素的抗药性有显著的增长(5%至大 于40% )。在这些隔离群中对青霉素有有很高比例的交叉耐药性，其中在一些地区中甚至 达到10%至40%的世界范围的流行扩散。Kashimura等人已经在发表于1991年11月11日的欧洲申请559896中披露了具 有一种三环碱性核结构的6-0-甲基红霉素衍生物。还有，Asaka等人已经在于1992年4 月22日公开的PCT申请W093/21200中披露了包含一种三环氨基甲酸酯结构的5_0_德糖 胺基红霉内酯(5-0-desoaminylerythronolide)衍生物。在美国专利号5，866，549和6，075，011连同PCT申请WO 00/78773中已经披露了 在6-0位置包含多种取代基的红霉素衍生物。此外，Ma等人已经描述了具有栓连到C-6位 置上的芳基的红霉素衍生物(Ma et al.，J.Med Chem.，44，pp 4137-4156 (2001)) 1997 年 3月20日公布的PCT申请WO 97/10251披露了对于制备6_0_甲基3-脱克拉定糖红霉素 ti生物类(6-0-methyl 3-descladinose erythromycin derivative)有用的中|、司体。在美 国专利号 5，866，549 和 6，075，011,6, 878，691,7, 064，100 以及 2000 年 12 月 28 日公布的 PCT申请W000/78773中还披露了某些6_0_取代的红霉素衍生物。
发明内容
本发明提供了一种新颖类别的sp3C_9氧化化合物，这些化合物具有优越的抗菌活 性、特别是针对流感嗜血杆菌。本发明进一步提供了一种新的合成路线，该合成路线允许将 SP3氧化的C-9结合在一种6，11桥接体系上。
本发明的化合物由如以下所展示的化学式(I)表示
权利要求
1.由化学式(I)代表的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，由以下化学式(II)代表
3.根据权利要求2所述的化合物，由以下化学式(III)代表
4.根据权利要求2所述的化合物，由以下化学式(IV)代表
5.根据权利要求1所述的化合物，由以下化学式(V)代表
6.根据权利要求1所述的化合物，由以下化学式(VI)代表
7.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有以下化学式A，选自下表1的化合物 1-28
8.一种药用组合物，包括一个治疗上有效量的如权利要求1所述的化合物或它的一种 药学上可接受的盐、酯或药物前体，与一种药学上可接受的载体相组合。
9.一种用于治疗受试者中的一种细菌感染的方法，该方法包括对所述受试者给予一个 治疗上有效量的根据权利要求8所述的一种药用组合物。
10.一种用于治疗受试者中的囊性纤维病的方法，该方法包括对所述受试者给予一个 治疗上有效量的如权利要求8所述的一种药用组合物。
11.一种用于治疗受试者中的炎症的方法，该方法包括对所述受试者给予一个治疗上 有效量的如权利要求8所述的一种药用组合物。
12.一种用于制备一种具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤
全文摘要
本发明披露了具有化学式(I)的化合物或它们的多种药学上可接受的盐、酯或药物前体它们呈现出优越的抗菌特性、特别是针对流感嗜血杆菌。本发明进一步涉及包含上述化合物的药用组合物，该组合物被用来给予需要抗生素治疗的一位受试者。本发明还涉及通过给予一种包含本发明的化合物的药用组合物对受试者体内的细菌感染进行治疗的方法。本发明进一步包括用来制备本发明的化合物的方法。
文档编号A61K31/70GK102088848SQ200980126252
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月9日
发明者R·耶恩加, 柯日新, 潘心理, 王燕春 申请人:安纳特医药股份有限公司