治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法

专利名称：治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法
治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法与相关申请的交叉引用本申请要求2008年5月16日提交的美国临时申请61/127，883和2009年4月7 日提交的美国临时申请61/212，072的权益，其内容通过引用全文并入本文。
背景技术：
据世界卫生组织报告，每年有500万人死于癌症。药物治疗是癌症的三种主要疗 法之一。目前，抗癌方向有以下几个干扰或抑制细胞分裂、调节细胞增殖周期、促进肿瘤细 胞凋亡、抑制血管生成、抑制癌基因、促进肿瘤抑制基因、肿瘤抗原、抑制端粒酶和干扰肿瘤 细胞信息传递。鉴于与包括癌症在内的异常增殖性疾病相关的高死亡率，在本领域存在对良性增 殖性疾病及癌症的有效治疗的需要。发明概述本发明基于以下发现某些已知药物的组合可有效治疗包括癌症在内的过度增殖 性疾病。在一个方面，本发明涉及一种包含第一药剂(A)、第二药剂(B)和第三药剂(C)的 组合物，所述第一药剂具有抗炎活性或为乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等，所述第二药剂 可为氧化磷酸化抑制剂、离子载体或腺苷5’ -单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂，所述第 三药剂具有或维持5-羟色胺活性。所述第一药剂可为任何合适的抗炎化合物(例如，非留体抗炎化合物)或乙酰氨 基酚、非那西丁、曲马多等。实例包括阿斯匹林、双氯芬酸(例如双氯芬酸钾或双氯芬酸 钠)、布洛芬(例如，右旋布洛芬或赖氨酸右旋布洛芬)、吲哚美辛、尼美舒利和C0X-2抑制 剂(例如，基于一氧化氮的C0X-2抑制剂或Celebrex . (4-[5_(4_甲基苯基)-3_(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]苯磺酰胺))。所述第一药剂的其它实例包括阿司匹林-精氨酸、爱 茜灵(Alxiling)、L-精氨酸乙酰水杨酸；阿司匹林-DL-赖氨酸；碱式水杨酸铋；水杨酸铋； 水杨酸镁；水杨酸二乙胺；水杨酸，钠盐；水杨酸咪唑；氨基水杨酸钠；氨基水杨酸异烟胼； 水杨酸毒扁豆碱；乙酰水杨酸孕烯醇酮；三水杨酸胆碱镁(三柳胆镁)；水杨酸氧化锌；水 杨酸钠和碘化钠；水杨酸和冰醋酸溶液以及甲基水杨酸。所述第二药剂为氧化磷酸化抑制剂、离子载体或AMPK激活剂。术语“氧化磷酸化 抑制剂”指抑制氧化磷酸化的任何合适药剂，如氧化磷酸化解偶联剂。离子载体为能够将离 子转运过细胞膜脂双层的脂溶性分子；AMPK激活剂为激活AMPK以使其底物磷酸化的药剂， 例如乙酰辅酶A羧化酶和丙二酰辅酶A脱羧酶。所述第二药剂的实例包括二甲双胍(例如 盐酸二甲双胍)、苯乙双胍和丁双胍。所述第三药剂可为以下化合物其具有或维持5-羟色胺活性中的至少一种，并且 当与所述第一和第二药剂联用时可有效治疗本发明目标疾病中的一种或多种。实例包括 5-羟色胺(例如硫酸5-羟色胺、硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物或盐酸5-羟色胺)和5-羟 色胺重摄取抑制剂。
本发明的一种优选组合物包含阿司匹林、盐酸二甲双胍和硫酸5-羟色胺肌酸酐 复合物。在另一方面，本发明涉及基本上由第一药剂、第二药剂和第三药剂组成的组合物， 所述第一药剂具有抗炎活性或为乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等；所述第二药剂可为氧化 磷酸化抑制剂、离子载体或AMPK激活剂；所述第三药剂具有5-羟色胺活性。本文所用的术 语“基本上由……组成”将组合物限定为三种特定的药剂以及不实质上影响其基础和新特 性(即治疗本文所述目标疾病的效力)的药剂。这样的组合物的一个实例包含上述三种药 剂和可药用载体。上述组合物可包含5-5000mg (例如，5-3000mg、5-1500mg或5-1000mg)的 所述第一药剂，l_5000mg (例如，l-3000mg、l-1000mg、l-500mg 或 I-IOOmg)的所述第二药剂 和0. I-IOOOmg (例如，0. l-100mg、0. l_50mg或0. l_30mg)的所述第三药剂，或者与根据上述 量计算的相同比例的量。在又一个方面，本发明涉及治疗过度增殖性疾病的方法。所述方法包括向有此需 要的对象施用有效量的一种或多种上述组合物。上述疾病还包括其相关病症。本文所用术语“治疗”指对对象(其患有上述疾病，有该疾病的症状或易患有此疾 病)施用一种或多种上述组合物，以达到治疗性作用的目的，所述治疗性作用例如治愈、缓 解、改变、影响、改善或预防所述疾病、其症状或对该疾病的易感性。所述组合物可为适于任何施用途径的形式。例如，当所述组合物经口服施用时，在 某些实施方案中，本发明可经任何可药用口服剂型施用，包括固体(例如片剂、胶囊)、液体 (例如糖浆、溶液和混悬剂)、口腔溶解剂型(例如口腔崩解剂型、锭剂(lozenge)和糖锭 (troch))、粉末或颗粒。还可将所述组合物制备为溶液或混悬剂供肠胃外施用。所述组合物还可为在肠胃 外施用前的即用即重构(ready for reconstitution)(例如，通过加无菌注射用水)的干 燥形式。肠胃外施用包括向任何身体空间或组织施用，例如静脉内、动脉内、肌内和皮下。当 目的作用部位为实体肿瘤时，在某些实施方案中，可将所述组合物直接注射进肿瘤中。在本发明的某些其它实施方案中，本发明的一种或多种活性化合物与载体物质如 化合物或分子(例如抗体)结合，以便有利于将一种或更多种活性化合物转运到目的作用 部位。在某些优选实施方案中，活性化合物B(可用于治疗过度增殖性组织)与和位于所述 过度增殖性组织上的标记物相对应的抗体共价键合。根据本发明的该方面，可预计可降低 毒性和副作用，因为与施用未与载体物质结合的活性剂相比，较低水平的活性剂即能够提 供所期望的治疗效果。上述的第一、第二和第三药剂包括活性化合物及其任何可药用衍生物，诸如它们 的盐、前药和溶剂化物(如果有的话)。例如，盐可在阴离子与药剂上带正电荷基团之间 形成。合适的阴离子的实例包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸 根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马 酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、双羟萘酸根、羟乙酸根、帕莫 酸根(pamoate)、天冬氨酸根、对氯苯氧基异丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、环己烷羧酸根、己酸 根、辛酸根、癸酸根、十六酸根、十八酸根、苯磺酸根、三甲氧基苯甲酸根、对甲苯磺酸根、金 刚烷羧酸根、乙醛酸根(glycoxylate)、吡咯烷酮羧酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亚硫 酸根、连二硫酸根和马来酸根。同样，盐还可在阳离子与药剂上带负电荷基团(例如羧酸根)之间形成。合适的阳离子的实例包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(如 四甲基铵离子)。在某些实施方案中，所述药剂还包括含季氮原子的盐。前药的实例包括酯 类和其他可药用衍生物，其在施用给对象后能够提供活性化合物。溶剂化物是指活性化合 物与可药用溶剂间形成的复合物。可药用溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸 和乙醇胺。盐的其他实例包括精氨酸盐、L-精氨酸盐；DL-赖氨酸；碱式水杨酸铋；水杨酸铋； 镁盐；二乙胺；钠盐；咪唑；氨基水杨酸钠；异烟胼氨基水杨酸；毒扁豆碱；孕烯醇酮乙酰水 杨酸盐；三水杨酸胆碱镁(三柳胆镁)；氧化锌；碘盐；冰乙酸溶液和甲基。本发明的范围还包括用来治疗本文所述疾病的一种或更多种上述组合物，以及这 样的组合物用于制造用于治疗本文所述疾病之药物的用途。本发明的一种或多种实施方案的细节在以下的描述中给出。本发明的其它特点、 目的和优点将在说明书和权利要求书中清楚显示。发明详述在某些实施方案中，本发明的组合物可包含三种药剂。所述第一药剂的实例可包括留体抗炎药和非留体抗炎药。留体抗炎药的实例包括 糖皮质激素、氢化可的松、可的松、倍氯米松、二丙酸盐、倍他米松、地塞米松、泼尼松、甲泼 尼龙、曲安西龙、氟轻松、氟氢可的松和丙酸倍氯米松盐。非甾体抗炎药(NSAID)的实例包括A183827、ABT963、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰 水杨酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、安吡昔康、呱氨托美丁、阿扎丙宗、阿利洛芬甲酯； AU8001、苯噁洛芬、苄达明氟芬那酸、柏莫洛芬、苄哌立隆(bezpiperylon)、BF388、BF389、 BIRL790、BMS347070、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、BW755C、C53、C73、C85、卡洛芬、CBS1108、 塞来昔布、CHF2003、氯联苯、三水杨酸胆碱镁、CHX108、西米昔布、辛诺昔康、环氯茚酸、 CLX1205、C0X-2 抑制剂、CP331、CS502、CS706、D1367、达布飞龙、德拉昔布(deracoxib)、 右酮洛芬、DFP、DFU、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠米索前列醇、二氟尼柳、DP155、 DRF4367、E5110、E6087、依尔替酸、ER34122、艾氟洛芬、依托考昔、依托度酸、F025、联苯乙酸 乙酯、芬布芬、克洛酚酸、芬克洛酸、芬氯嗪(fenclozine)、非诺洛芬、芬替酸、非泼拉酮、非 来那朵、氟罗布芬、氟非宁、氟舒胺、甲磺酸氟卢比星(flubichin methanesulfonate)、氟芬 那酸、氟洛芬、氟比洛芬、FPL62064、FR122047、FR123826、FR140423、FR188582、FS205397、 呋罗芬酸、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、 HX0835. HYAL AT2101、异丁芬酸、异丁普生-β -环糊精、icodulinum、IDEA070、艾拉莫德、艾 瑞昔布、吲哚洛芬、IP751、伊索克酸、伊索昔康、KC764、酮洛芬、L652343、L745337、L748731、 L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、 LAS33815、LAS34475、利克飞龙、LM 4108、氯布洛芬、氯诺昔康、罗美昔布、马布洛芬、甲氯灭 酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、巯基乙基胍(mercaptoethylguanidine)、中卟啉、布 洛芬愈创木酚酯、咪洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美酮、萘普生钠、萘普生钠/甲 氧氯普胺、NCXl 101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、尼氟灭酸、尼美舒利、基于 一氧化氮的NSAID (NitroMed，Lexington, ΜΑ)、硝基酚酸(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬、硝 基萘普生、NS398、罗勒油、0N03144、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟吲达酸、oxpinac、羟考酮/布 洛芬、羟布宗、P10294、P54、P8892、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、PD138387、PD145246、PD164387、培比洛芬、培美酸、苯基保泰松、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡罗昔康β-环糊精、特 戊酸吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、白藜芦醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、罗非昔布、RP66364、 RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、水杨酸水杨酸、双水杨酯、沙替格雷、 SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、水杨酸钠、舒多昔康、柳氮 磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、SVT2016、Τ3788、ΤΑ60、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、特丁非隆、 替尼达普、替诺昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、替马考昔、替洛芬阿酯、替诺立定、硫平酸、硫噁 洛芬、托芬那酸、托美丁、三氟柳、吲哚美辛托品(tropesin)、ΤΥ10222、TY10246、TY10474、 UR8962、乌索酸、伐地考昔、WAY120739、WY28342、WY41770、希莫洛芬、YS134、扎托洛芬、齐多 美辛和佐美酸。所述第一药剂的其他实例包括乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等。第一药剂的其他实例也包括阿司匹林-精氨酸、爱茜灵、L-精氨酸乙酰水杨酸；阿 司匹林-DL-赖氨酸；碱式水杨酸铋；水杨酸铋；水杨酸镁；水杨酸二乙胺；水杨酸的钠盐； 水杨酸咪唑；氨基水杨酸钠；异烟胼氨基水杨酸；水杨酸毒扁豆碱；乙酰水杨酸孕烯醇酮； 三水杨酸胆碱镁(三柳胆镁)；水杨酸氧化锌；水杨酸钠和碘化钠；水杨酸和冰乙酸溶液以 及甲基水杨酸。除上述以外，所述第二药剂的实例可包括4，6- 二硝基-邻甲酚、解偶联蛋白(例 如，UCP1、UCP2或UCP3)、羰基氰化物对(三氟甲氧基)苯基-腙、羰基氰化物间氯苯基-腙、 C5基因产物、二硝基苯酚(例如，2，4_ 二硝基苯酚)、肽抑制素(efrap印tin) (A23871)、胍 乙啶、氯丙嗪、戊巴比妥、司可巴比妥、鱼藤酮、黄体酮、抗霉素A、萘醌、8-羟基喹啉、一氧化 碳、氰化物、叠氮化物(例如NaN3)、双香豆素、胆红素、胆色素、麻黄碱、硫化氢、四碘甲状腺 原氨酸、槲皮素、2，4_双(对氯苯胺基)嘧啶、甘油醛_3磷酸脱氢酶、寡霉素、三丁基氯化 锡、金轮霉素(aurovertin)、鲁塔霉素、杀黑星菌素、汞化合物、二环乙基碳二亚胺、Dio_9、 间氯苯基-腙丙二腈、伊屋诺霉素(ionomycin)、钙离子载体(例如，A23187、NMDA、CA 1001 或恩镰孢菌素B)、提高线粒体中Ca+2浓度的化合物(如苍术苷、米酵菌酸、毒胡萝卜素、氨 基酸神经递质、谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、碳酰胆碱、离子载体、钾去极化诱导剂)、凋亡 剂(即诱导凋亡的化合物)、缬氨霉素、短杆菌肽、无活菌素、尼日利亚菌素、拉沙洛西和莫 能星。所述第二药剂可为AMPK激活剂(例如二甲双胍或苯乙双胍、丁双胍、AICAR、噻吩并 吡啶酮、白藜芦醇、诺卡酮、噻唑、脂联素(adiponectin)、噻唑烷二酮、罗格列酮、吡格列酮 或二硫杂环戊烯硫酮(dithiolethione)。所述第三药剂包括5-羟色胺及其功能等效物。5-羟色胺的功能等效物的实例包 括5-羟色胺IA激动剂如(例如芳基哌嗪化合物、杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环 基甲基衍生物，或丁螺环酮、3-氨基-二氢-[1]-苯并吡喃和苯并噻喃、(S)-4-[[3-[2-( 二 甲基胺)乙基]-IH-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮-—311C90)和8-0H-DPAT)、5_羧酰 氨基色胺半乙醇酸马来酸盐、N, N-二丙基-5-羧酰氨基色胺马来酸盐、R(+)-UH-301HCl、 S15535、吉哌隆、赛洛西宾、扎利罗登盐酸盐和坦度螺酮；5-羟色胺IB激动剂如CGS-12066a、N-甲基喹哌嗪双马来酸盐、利扎曲普坦和那 拉曲坦；5-羟色胺IC激动剂如右去乙芬氟拉明(dexnorfenfluramine)；5-羟色胺1A、1B、1D和IF激动剂如舒马普坦和5_羧酰氨色胺半乙醇酸马来酸盐；5-羟色胺IB和ID激动剂如双氢麦角胺和GR46611 ；5-羟色胺IA和ID激动剂如LY_165，163 ；5-羟色胺IA和IE激动剂如麦角新碱和BRL 54443马来酸盐；5-HT 2A/2C激动剂如=DOI (2，5_ 二甲氧基_4_碘苯丙胺)，mCPP (间氯苯基-哌 嗪)，TFMPP (3-三氟甲基苯基哌嗪)、麦斯卡林、DMT、脱磷酸裸盖菇素(psilocin)、2C_B、绿 卡色林(Iorcaserin)、甲基 5-羟色胺马来酸盐(methylserotonin laleaste)和 1_(3_ 氯 苯基)哌嗪盐酸盐；5-羟色胺2B激动剂如BW 723C86 ；5-羟色胺受体 2C 调节物如(例如 BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、 WAY161503、R-1065、YM348、VER-3323半富马酸，以及在下列专利中公开的调节剂美国专 利 3，914，250、WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456，以及 W002/40457、 WO 02/44152、WO 02/48124、WO 02/51844 和 WO 03/033479，其公开内容通过引用全文并入 本文)；5-HT 3激动剂如苯基双胍、0-甲基5_羟色胺盐酸盐、SR 57227A和1_(3_氯苯 基)双胍盐酸盐；5-HT 4激动剂如西沙必利、莫沙必利柠檬酸盐二水合物(mosapride citrate dehydrate)和 ML 10302 ；5HT7受体激动剂如4-(2_吡啶基)哌嗪、LP 12盐酸水合物、LP44和喹啉衍生物；5-羟色胺转运体抑制剂如丙咪嗪；5-羟色胺重摄取抑制剂如(例如芳基吡咯烷化合物、苯基哌嗪化合物、苄基哌啶 化合物、哌啶化合物、三环Y “咔啉度洛西汀化合物、吡嗪喹喔啉化合物、吡啶吲哚化合物、 哌啶并吲哚化合物、米那普仑、西酞普兰、舍曲林代谢物、去甲基舍曲林、诺氟西汀、去甲基 西酞普兰、草酸依地普仑、1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度琉平、利托西汀、达泊 西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲拉唑酮、米氮平、氟伏沙明、茚达品、茚洛秦、米那普仑、帕罗西 汀、西布曲明、齐美定、曲拉唑酮盐酸盐、右芬氟拉明、比西发定、维拉唑酮、去甲文拉法辛、 度洛西汀、阿密替林、布替林、地昔帕明、度硫平、多塞平、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、曲 米帕明、阿莫沙平(amoxapnie)、马普替林、加贯叶金丝桃素(adhyperforin)、溴苯那敏、氯 苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、贯叶金丝桃素(hyperforin)、氯胺酮、奈法唑酮、哌替啶、苯环 利定、非尼拉敏、丙氧芬及美国专利6，365，633、WO 01/27060和WO 01/162341中的5-羟 色胺重摄取抑制剂(这些文献的全部公开内容均通过引入并入本文)、EPTI、8-0H-DPAT、 Prozac (盐酸氟西汀)和Zoloft (盐酸舍曲林)；5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂如(例如文拉法辛、文拉法辛代谢物 0-去甲基文拉法辛、氯米帕明和氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明)；单胺重摄取抑制剂如(例如酰胺)；哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂如(例如哒嗪酮化合物)；5-羟色胺能药剂(serotonergic agent)，其也为5_羟色胺受体刺激剂，如(例 如甲磺酸二氢麦角碱或甲磺酸培高利特)；5-羟色胺合成的刺激剂如(例如维生素Bi、维生素B3、维生素B6、生物素、S腺苷
11蛋氨酸、叶酸、抗坏血酸、镁、辅酶QlO或吡拉西坦)；5-羟色胺受体激动剂如萝芙素(Rauwolscine)、育亨宾、α -甲基-5-羟色胺、 1-(1-萘基)哌嗪、灭吐灵、HTF-919、R-093877、唑吗替坦(Zolmitriptan)、5_ 甲氧基-N， N- 二甲基色胺、5-ME0-DIPT盐酸盐水合物和麦角酸二乙基酰胺；5-羟色胺前体如色氨酸；促进5-羟色胺从神经末梢释放的药剂如酚氟拉明和去乙芬氟拉明 (norfenfluramine)；所有上述化合物均为已知药物并可为公众所获得。一些药物可从化学公司 (如Sigma-Aldrich，St. Louis, MO)购得。当药物不易获得时，在某些实施方案中，本 领域普通技术人员将理解该化合物可按照已被接受的标准(可见于例如Merck Index、 Remington，sPharmaceutical Sciences、USP/NF和国外出版物中)通过有机化学方法进行 制造和鉴定。在某些实施方案中，施用这些药物化合物的方案是众所周知的，如有必要，具 普通技能的临床医师可容易地重新确立方案。本领域技术人员公认的是，有效剂量将根据 以下因素而变化所治疗疾病的类型和程度；对象的体格、体重、年龄和性别；施用途径；赋 形剂的使用；代谢速率；排泄速率，以及与其他治疗性处理的可能共施用。在某些实施方案 中，与其它药物的共施用可导致代谢或排泄的加快或减慢，从而需要调整剂量。在某些其它 实施方案中，当一种或更多种活性剂与血浆蛋白结合时，影响结合程度的其他药物的共施 用可能也需要剂量调整。上述化合物的每日剂量可为所述第一药剂为5-10，000mg(例如， 10-5000 或 10-3000mg)，所述第二药剂为 l_5000mg (例如，2-1000 或 2_3000mg)，所述第三 药剂为 0. I-IOOOmg (例如，l-50mg)。在某些优选的实施方案中，本发明组合物的人用剂量为约5_5000mg 二甲双胍、 约l-5000mg阿司匹林和约0. I-IOOOmg硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物。在某些更优选的实 施方案中，所述组合物的人用剂量为约IOOOmg 二甲双胍、约400mg阿司匹林和约4mg硫酸 5-羟色胺肌酸酐复合物，作为每天多次施用。在某些进一步优选的实施方案中，以每日三次 施用该剂量。本发明的一个方面涉及对对象施用有效量的一种或更多种上述组合物以治疗本 文所述疾病的方法。医护专业人员(如临床医师)可根据任何合适诊断方法的结果来确定 这样的对象。“有效剂量”指在所治疗对象中达到治疗效果所需的本文所述的一种或更多种 组合物的量。为了实施本发明的方法，在某些实施方案中，可将一种或更多种上述组合物以肠 胃外、口服、经鼻、直肠、局部或口含的方式施用。本文所用术语“肠胃外”指皮下、皮内、静脉 内、肌内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional)或颅内注射， 以及任何适合的输液或注射技术。无菌可注射组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混 悬液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可利用的可接受的载体和溶剂的实例为甘露醇、水、林 格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用不挥发油作为溶剂或混悬基质(例如合成的单 或二油酯)。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，其作为天然可药用油 (如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚乙氧基化形式)。这些油溶液或混悬剂还可含长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂(如吐温类或斯盘类)或其他类似的乳化剂或生物利用度增强 剂(其常用于制造可药用的固体、液体或其他剂型)也可用于制剂目的。口服施用的组合物可为任何口服可施用剂型，其包括胶囊、片剂、乳剂以及含水悬 液、分散剂和溶液。在片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂， 如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当以 含水混悬液或乳液形式口服施用时，活性成分可与乳化剂或助悬剂一起混悬或溶解在油相 中。如需要，可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。鼻喷雾或吸入组合物可按照药物制剂领域熟知的技术来制备。例如，这样的组合 物可使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本 领域已知的其他增溶剂或分散剂制备为盐水溶液。用于局部施用的组合物可制备为软膏、凝胶、硬膏(plaster)、乳剂、洗剂、具有混 合相或两亲性乳剂系统(油/水-水/油混合相)的乳膏、脂质体、传递体(transfersome)、 糊剂或粉末。上述的任何组合物还可以直肠用药的栓剂形式施用。还可以设计使得所述组合物 在肠内释放。例如，可将组合物封闭在固体的亚单位或胶囊隔室内，其分别具有包含含肠溶 性聚合物的基质或壁或封闭物，其在小肠或大肠的PH下溶解或分散以在肠内释放药物物 质。合适的所述聚合物已在上面描述过，例如参见美国专利5，705，189。在某些实施方案中，药用组合物中的载体必须为“可接受的”，其含义为其与组合 物的活性成分相容(以及，优选地能够稳定活性成分)，并对所治疗的对象无害。可使用一 种或更多种溶剂作为用于递送活性化合物的药物赋形剂。其它载体的实例包括胶体二氧化 硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C Yellow#10o良性肿瘤本发明的化合物和方法还适用于多种良性肿瘤的治疗。良性肿瘤的实例包括肾 上腺肿瘤如腺瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺细胞节神经瘤；脑肿瘤如脑膜瘤和腺瘤；外 周神经肿瘤如神经纤维瘤和神经鞘瘤；肝肿瘤如腺瘤；甲状腺肿瘤如滤泡腺瘤；甲状旁腺 肿瘤如腺瘤；胸腺肿瘤如胸腺瘤；唾液腺肿瘤如涎腺混合瘤；小肠肿瘤如绒毛状腺瘤；结肠 肿瘤如绒毛管状腺瘤、结肠腺瘤性息肉和息肉病(Polyposis Coli)；胰腺肿瘤如浆液性囊 腺瘤，胰岛肿瘤如胰岛细胞瘤；鼻咽肿瘤如鼻血管纤维瘤；卵巢肿瘤如非典型增殖粘液瘤、 卵巢布伦纳瘤(Brenner Tumor)、粘液性囊腺瘤、乳头状囊腺瘤、卵巢皮样囊肿、卵巢畸胎 瘤、卵巢纤维瘤、黄体瘤和甲状腺样卵巢瘤；子宫肿瘤如子宫细胞平滑肌瘤和平滑肌瘤；胎 盘肿瘤如绒毛膜血管瘤、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎和胎块；骨肿瘤如海绵状血管瘤和巨 细胞瘤；软组织肿瘤如海绵状血管瘤、硬纤维瘤、脂肪瘤、髓脂肪瘤和骨软骨瘤；关节瘤如 滑膜软骨瘤；肺肿瘤如类癌瘤、颗粒细胞瘤和血管瘤；心肌肿瘤如心房粘液瘤；乳房肿瘤如 纤维腺瘤、乳管内乳头状瘤和神经鞘瘤；肾肿瘤如先天性中胚叶肾瘤；皮肤肿瘤如巨大先 天性皮内痣；肾肿瘤如先天性中胚叶肾瘤。可施用本发明的组合物用于治疗过度增殖性病症。术语“过度增殖性病症”是指 不被正常生长的通常限制所制约的过度细胞增殖。该术语指恶性和非恶性的细胞群体。过 度细胞增殖可通过参照普通人群和/或参照特定患者(如在患者生命的较早时间点)来确 定。过度增殖性细胞病症可发生在不同种类的动物及人中，并根据所感染的细胞有不同的生理表现。过度增殖性细胞病症包括肿瘤及非肿瘤。“肿瘤”在本文中指由不受控制的和进行 性的过度细胞分裂导致的组织量的异常，也称为瘤(neoplasm)。肿瘤的实例包括多种实体瘤，如喉部肿瘤、脑肿瘤、头颈部的其它肿瘤；结肠、直肠 和前列腺肿瘤；乳腺和胸腺实体瘤；卵巢和子宫肿瘤；食道、胃、胰腺和肝的肿瘤；膀胱和胆 囊肿瘤；皮肤肿瘤如黑色素瘤等；以及流体肿瘤如白血病。本文所用的“实体瘤”指异常组织实体，所述组织通常不包括囊肿或液体区域。实 体瘤可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。实体瘤具有类似正常组织的明确的 结构，并包含两个不同但相互依赖的部分实质组织(瘤细胞)和基质(所述瘤细胞诱导并 在其中分散)。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤的实例有肉瘤、癌和 淋巴瘤。“实体瘤”指肿瘤细胞的位置，其中大部分细胞为肿瘤细胞或肿瘤相关细胞。更具体的，本文中所指的肿瘤为良性的(非癌性的)或恶性肿瘤。恶性肿瘤恶性肿瘤的实例包括但不限于乳癌1.导管癌A1.导管原位癌(DCIS):乳腺粉刺癌、筛状癌、乳头状癌、微乳头状癌； A2.浸润性导管癌(IDC):管状癌、粘液(胶质)癌、髓样癌、乳头状癌、化生癌、炎性癌；2.小叶癌B1.小叶原位癌(LCIS) ；B2.侵袭性小叶癌；3.乳头佩吉特病。女性生殖系统子宫颈子宫颈上皮内瘤(I级)、子宫颈上皮内瘤(II级)、子宫颈上皮内瘤(III 级)(原位鳞状细胞癌)、角化鳞状细胞癌、非角化鳞状细胞癌、疣状癌、原位腺癌、原位腺 癌(子宫颈外型)、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、小细胞癌、未分化癌。子宫体子宫内膜样癌、腺癌、腺棘癌(具有鳞状化生的腺癌)、腺鳞癌(混合腺癌 和鳞状细胞癌、粘液腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌、鳞状细胞腺癌、未分化腺癌。卵巢浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宫内膜样肿 瘤、子宫内膜样腺癌、透明细胞瘤、透明细胞囊腺癌、未分类肿瘤。阴道鳞状细胞癌、腺癌。外阴外阴上皮内瘤(I级)、外阴上皮内瘤(II级)、外阴上皮内瘤(III级)(原 位鳞状细胞癌)、鳞状细胞癌、疣状癌、外阴佩吉特病、腺癌，N0S、基底细胞癌，N0S、前庭大腺癌。男性生殖系统阴茎鳞状细胞癌。前列腺腺癌、肉瘤、前列腺移行细胞癌。睾丸精原细胞肿瘤、非精原细胞肿瘤、畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌。心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤 维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤。呼吸系统
喉鳞状细胞癌。胸膜间皮瘤原发性胸膜间皮瘤。咽鳞状细胞癌。肺1.鳞状细胞癌(表皮样癌)，变化形式梭形细胞；2.小细胞癌、其他细胞癌，中间细胞类型、合并型燕麦细胞瘤；3.腺癌腺泡腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌，实体癌伴有粘液形成；4.大细胞癌巨细胞癌、透明细胞癌、肉瘤。胃肠道肝胰管壶腹原发性腺癌，类癌肿瘤，淋巴瘤。肛管腺癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤。肝外胆管原位癌、腺癌、乳头状腺癌、腺癌、肠型、粘液腺癌、透明细胞腺癌、印戒 细胞癌(Segnet-ring cell carcinoma)、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞(燕麦)癌、未分化 癌、癌，N0S、肉瘤、类癌肿瘤。结肠和直肠原位腺癌、腺癌、粘液腺癌(胶体型；大于50%的粘液腺癌)、印戒细 胞癌(大于50%的Signet-ring细胞癌)、鳞状细胞(表皮样)癌、腺鳞癌、小细胞(燕麦 细胞)癌、未分化癌、癌、N0S、肉瘤、淋巴瘤、类癌肿瘤。食道鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤淋巴瘤。胆囊腺癌、肠型腺癌、腺鳞癌、原位癌、癌、N0S、透明细胞腺癌、粘液腺癌、乳头状 腺癌、印戒细胞癌、小细胞(燕麦细胞)癌、鳞状细胞癌、未分化癌。唇和口腔鳞状细胞癌。肝肝癌(肝细胞癌)、肝外胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤。胰外分泌腺管细胞癌、多形巨细胞癌、破骨细胞型巨细胞癌、腺癌、腺鳞癌、粘液 (胶体)癌、囊腺癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞(燕麦细胞)癌、混合细胞型、癌、N0S、 未分化癌、源自胰岛的内分泌细胞肿瘤、类癌。唾液腺腺泡细胞癌、腺样囊性癌(圆柱瘤)、腺癌、鳞状细胞癌、多形性腺癌(恶 性混合瘤)、粘液表皮样癌、高分化的(低级)、低分化的(高级)。胃腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、Signet-ring细胞癌、腺鳞癌、鳞细胞 癌、小细胞癌、未分化癌、淋巴癌、肉瘤、类癌肿瘤。小肠腺癌、淋巴癌、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维 瘤、纤维瘤。泌尿系统肾肾细胞癌、Bellini集合管癌、乳头状腺癌、管状癌、颗粒细胞癌、透明细胞癌 (肾上腺样瘤)、肾肉瘤、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤。肾盂和输尿管移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌 (Adenomcarcinoma) 0尿道移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌。膀胱原位腺癌，移行尿道细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、未分化 的。
肌肉、骨和软组织骨A.骨形成骨肉瘤；B.软骨形成软骨肉瘤、间质软骨肉瘤，C.巨细胞瘤，恶 性，D.尤文氏肉瘤，E.血管瘤血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤；F.结缔组织肿瘤 纤维肉瘤、脂肪肉瘤、恶性间质瘤、未分化肉瘤；G.其他肿瘤脊索瘤、长骨釉质瘤。软组织肺泡软组织肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑 肌肉瘤，脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管外皮细胞瘤、恶性间质瘤、恶性神经鞘 瘤、横纹肌肉瘤，滑膜肉瘤、肉瘤、N0S。神经系统颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、 脑膜肉瘤、胶质瘤)，脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤，生殖细胞瘤 (pilealoma)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性 肿瘤)，脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)。血液系统血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴 细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金 淋巴瘤(恶性淋巴瘤)。内分泌系统甲状腺乳头状癌(包括有滤泡病灶者)、滤泡癌、髓样癌、未分化(退行发育的) 癌；神经母细胞瘤交感神经母细胞瘤、交感神经原细胞瘤、恶性神经节细胞瘤、神经 节交感神经母细胞瘤、神经节细胞瘤。皮肤鳞状细胞癌、鳞状细胞癌的梭细胞变体、基底细胞癌、源于汗腺或皮脂腺的腺癌、 恶性黑素瘤。眼结膜结膜癌。眼睑基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮脂腺细胞癌。泪腺腺癌、腺样囊性癌、多形性腺瘤中的癌、粘膜表皮样癌、鳞状细胞癌。眼睑眼睑黑素瘤。色素层梭细胞黑素瘤、混合细胞黑素瘤、上皮细胞黑素瘤。眼眶肉瘤软组织肿瘤、骨肉瘤。视网膜神经母细胞瘤视网膜神经母细胞瘤。非肿瘤过度增殖性疾病的实例包括但不限于骨髓增生异常性病症；原位子宫颈 癌；家族性肠息肉如Gardner综合征；口腔白斑；组织细胞病；瘢痕瘤；血管瘤；炎性关节 炎；角化过度症和包括关节炎在内的丘疹鳞屑性出疹。还包括病毒诱导的过度增殖性疾病， 如疣和EBV诱导的疾病(即感染性单核细胞增多症)、疤痕形成、血管增殖性疾病如再狭窄、 动脉粥样硬化、支架内狭窄、血管支架内再狭窄等；纤维化疾病；银屑病；肾小球肾炎；黄斑 退化性疾病；良性生长疾病如前列腺肿大和脂肪瘤；自身免疫性疾病等。还可施用本发明的组合物用于治疗心脏心律失常，其包括但不限于 Wolff-Parkinson-White综合征和房室结折返性心动过速心室性心动过速(VT)、房性心动 过速、心房扑动和心房室上纤颤性心动过速。
还可施用本发明的组合物用于治疗子宫内膜异位症、子宫纤维瘤(子宫平滑肌 瘤)月经过多、宫颈糜烂、宫颈息肉等。还可施用本发明的组合物用于治疗椎间盘缺陷或病症，其包括但不局限于环形裂 隙、髓核破裂，和含突出物的椎间盘突出、椎间盘退化。可通过体外测定以及而后通过动物实验(参见以下实施例1-9)和临床试验确认 对上述组合物在治疗上述疾病中的效力进行预先筛选。根据本发明所述信息，对本领域普 通技术人员而言，其他方法也是明显的。以下具体实施例旨在仅进行举例说明性的阐释，且不以任何方式限定于本公开内 容的其余部分。在没有进一步阐述的情况下，相信基于本文的描述，本领域技术人员可最大 程度地利用本发明。本文中引用的所有出版物均通过引用全文并入本文。优诜实施方案的详细描述细胞可存在于细胞周期的不同阶段，如G1期细胞、S期细胞(表明DNA的合成和 加倍)和G2期细胞。将肿瘤细胞与正常细胞相比较，可发现癌症中Gl期细胞的比例降低， 癌症中进行合成的细胞的比例升高，G2期和S期细胞的比例升高。实施例1在实施例1中，测试B20L (二甲双胍ImM+阿司匹林0.4mM+硫酸5-羟色胺肌酸 酐复合物0. 002mM)和B20H( 二甲双胍IOmM+阿司匹林4mM+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物 0. 02mM)以确定其对24小时后的胰腺癌细胞之细胞周期的作用。然后在流式细胞仪中测 试每个细胞样本。测试方法和仪器如下所述。收获细胞并用磷酸盐缓冲液(PBS)清洗两 次，用70%冷乙醇在4°C固定过夜。在分析前，用PBS(含牛血清白蛋白(BSA))清洗细 胞两次，然后用400 μ 1 PBS重新悬浮细胞，并用100μ Ι/mlRNA酶(Roche Diagnostics)和 50 μ g/ml碘化丙啶(PI) (Sigma)处理。在37°C孵育30分钟后，将细胞进行DNA含量分析。 用FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson)分析碘化丙啶(PI)的荧光。用软件分析 至少10，000个细胞的数据。对照组及两个活性处理组的结果在下表1中给出。表1 :B20L 二甲双胍+阿司匹林+硫酸5_羟色胺肌酸酐复合物和B20H 二甲双胍 +阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物对24小时后胰腺癌细胞的作用
权利要求
1.一种治疗过度增殖性疾病的组合物，其包含第一药剂，其选自(i)具有抗炎活性的药剂，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，(iv) 曲马多，及其可药用盐、前药和溶剂化物；以及第二药剂，其选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和腺苷5-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述过度增殖性疾病为良性肿瘤。
3.权利要求1的组合物，其中所述过度增殖性疾病是癌性的。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物减少过度增殖性细胞的增殖。
5.权利要求1的组合物，其还包含具有或维持5-羟色胺活性的第三药剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述过度增殖性疾病为肿瘤，并且所述组合物杀死一部 分所述肿瘤。
7.权利要求5的组合物，其中所述过度增殖性疾病为肿瘤，并且所述组合物抑制所述 肿瘤的转移。
8.一种治疗过度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的组合物，所 述组合物包含阿司匹林或塞来昔布及其可药用盐、前药和溶剂化物，以及二甲双胍或苯乙 双胍及其可药用盐、前药和溶剂化物。
9.权利要求8的方法，其中所述组合物还包含具有或维持5-羟色胺活性的第三药剂。
10.权利要求8或9的方法，其中所述组合物经肠胃外或口服施用。
11.权利要求8或9的方法，其中所述过度增殖性疾病为实体瘤，并且将所述组合物直 接注射进所述肿瘤中。
12.权利要求8或9的方法，其中所述组合物减少增殖。
13.权利要求8或9的方法，其中所述组合物杀死导致所述过度增殖性疾病的细胞。
14.权利要求8或9的方法，其中所述组合物抑制过度增殖性细胞的转移。
15.权利要求8或9的方法，其中所述过度增殖性疾病是良性的。
16.权利要求8或9的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
17.一种治疗过度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的组合物，所 述组合物包含二甲双胍或苯乙双胍及其可药用盐、前药和溶剂化物；阿司匹林或塞来昔布 及其可药用盐、前药和溶剂化物，以及可用于将所述组合物运送至目标作用部位的载体物 质。
18.权利要求17的方法，其中二甲双胍与抗体相连接。
19.权利要求17的方法，其中二甲双胍、苯乙双胍、阿司匹林或塞来昔布与免疫球蛋白 共价键合，其中所述免疫球蛋白对于在治疗所靶向患者过度增殖性细胞上发现的标记物而 言是特异性的。
20.权利要求19的方法，其中所述免疫球蛋白为IgG。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述组合物经静脉内施用。
22.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述组合物经口服施用。
23.权利要求17-20中任一项的方法，其中提供治疗作用所需组合物的量与未与载体 物质一起施用时提供治疗作用所需组合物的量相比更少。
24.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述患者的健康细胞经历的毒性与所述组合物未与载体物质一起施用时所经历的毒性相比更小。
25.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述患者经历的副作用与所述组合物未与 载体物质一起施用时所经历的副作用相比更小。
26.权利要求17-20中任一项的方法，其中提供治疗作用所需组合物的量与未与载体 物质一起施用时提供治疗作用所需组合物的量相比更少，并且其中所述组合物经静脉内或 口服施用。
27.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述患者的健康细胞经历的毒性与所述组 合物未与载体物质一起施用时所经历的毒性相比更小，并且其中所述组合物经静脉内或口 服施用。
28.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述患者经历的副作用与所述组合物未与 载体物质一起施用时所经历的副作用相比更小，并且其中所述组合物经静脉内或口服施用。
29.一种组合物，其包含第一药剂，其选自(i)具有抗炎活性的药剂，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲马多；和第二药剂，其选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和腺苷5-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活剂。
30.一种组合物，其包含第一药剂，其选自(i)具有抗炎活性的药剂，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲马多；和第二药剂，其选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和腺苷5-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活剂；和第三药剂，其具有或维持5-羟色胺活性。
31.权利要求29或30的组合物，其中所述第二药剂选自二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍， 及其可药用盐、前药和溶剂化物。
32.权利要求29或30的组合物，其中所述第一药剂为非留体抗炎化合物。
33.权利要求29或30的组合物，其中所述第一药剂为阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、吲 哚美辛、乙酰氨基酚、尼美舒利，以及其可药用盐、前药和溶剂化物，或为COX-2抑制剂。
34.权利要求29或30的组合物，其中所述第一药剂为阿司匹林、阿司匹林-精氨酸、 L-精氨酸乙酰水杨酸、阿司匹林-DL-赖氨酸或塞来昔布。
35.权利要求30的组合物，其中所述第三药剂为5-羟色胺或5-羟色胺重摄取抑制剂。
36.权利要求35的组合物，其中所述第三药剂为硫酸5-羟色胺、硫酸5-羟色胺肌酸酐 复合物，或盐酸5-羟色胺。
37.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物包含l_5000mg的所述第一药剂， 5-5000mg的所述第二药剂，并且当第三药剂存在时，包含0. I-IOOOmg的所述第三药剂；或 者具有同样比例的量。
38.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物包含l_3000mg的所述第一药剂， 5-1500mg的所述第二药剂，并且当第三药剂存在时，包含0. l_500mg的所述第三药剂；或者 具有同样比例的量。
39.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物包含I-IOOOmg的所述第一药剂， 5-1000mg的所述第二药剂，并且当第三药剂存在时，包含0. I-IOOmg的所述第三药剂；或者 具有同样比例的量。
40.权利要求30的组合物，其中所述组合物包含盐酸二甲双胍，阿司匹林或阿司匹 林_精氨酸、L-精氨酸乙酰水杨酸；阿司匹林-DL-赖氨酸，以及硫酸5-羟色胺肌酸酐复合 物或盐酸5-羟色胺。
41.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物包含l_5000mg阿司匹林，5_5000mg 盐酸二甲双胍，并且当第三药剂存在时，包含0. I-IOOOmg硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物；或 者具有同样比例的量。
42.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物包含l_3000mg阿司匹林，5_1500mg 盐酸二甲双胍，并且当第三药剂存在时，包含0. I-IOOmg硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物；或者 具有同样比例的量。
43.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物包含I-IOOOmg阿司匹林，5_1000mg 盐酸二甲双胍，并且当第三药剂存在时，包含0. l_50mg第三药剂；或者具有同样比例的量。
44.权利要求29或30的组合物，其中所述组合物还包含可药用载体。
45.权利要求30的组合物，其中所述组合物基本上由所述第一、第二和第三药剂组成。
46.权利要求29或30的组合物，其中所述第二药剂为AMPK激活剂。
47.权利要求46的组合物，其中所述组合物基本上由所述第一、第二和第三药剂组成。
48.权利要求46的组合物，其中所述AMPK激活剂选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、 AICAR、噻吩并吡啶酮、白藜芦醇、诺卡酮、噻唑、脂联素、噻唑烷二酮、罗格列酮、吡格列酮和 二硫杂环戊烯硫酮。
49.权利要求29或30的组合物，其中所述第二药剂为氧化磷酸化抑制剂或离子载体。
50.一种组合物，其包含第一药剂，其选自(i)具有抗炎活性的药剂，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲马多；第二药剂，其选自二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍，及其可药用盐、前药和溶剂化物；和第三药剂，其具有或维持5-羟色胺活性。
51.权利要求50的组合物，其中所述第二药剂选自二甲双胍和苯乙双胍，以及其可药 用盐、前药和溶剂化物。
52.权利要求50的组合物，其中所述第一药剂为非留体抗炎化合物。
53.权利要求50的组合物，其中所述第一药剂为阿司匹林或COX-2抑制剂。
54.权利要求50的组合物，其中所述第三药剂为5-羟色胺及其可药用盐、前药和溶剂 化物。
55.权利要求50的组合物，其中所述组合物包含盐酸二甲双胍，阿司匹林或阿司匹 林_精氨酸、L-精氨酸乙酰水杨酸；阿司匹林-DL-赖氨酸，以及硫酸5-羟色胺肌酸酐复合 物或盐酸5-羟色胺。
56.权利要求50的组合物，其中所述组合物基本上由所述第一、第二和第三药剂组成。
57.一种治疗过度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的对象施用有效量的组合物，所 述组合物包含第一药剂、第二药剂和第三药剂，所述第一药剂选自(i)具有抗炎活性的药齐U，( )乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iV)曲马多；所述第二药剂选自氧化磷酸化抑 制剂、离子载体和AMPK激活剂；所述第三药剂具有或维持5-羟色胺活性。
58.权利要求57的方法，其中所述组合物基本上由所述第一、第二和第三药剂组成。
59.权利要求57的组合物，其中所述第二药剂为AMPK激活剂。
60.权利要求57的组合物，其中所述第二药剂为氧化磷酸化抑制剂或离子载体。
61.权利要求57-60的组合物，其中所述过度增殖性疾病为良性肿瘤。
62.权利要求57-60的组合物，其中所述过度增殖性疾病为恶性肿瘤。
63.权利要求57-60的组合物，其中所述过度增殖性疾病为实体肿瘤。
64.一种治疗过度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的对象施用有效量的组合物，所 述组合物包含第一药剂、第二药剂和第三药剂，所述第一药剂选自(i)具有抗炎活性的药 齐U，( )乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iv)曲马多；所述第二药剂选自氧化磷酸化抑 制剂、离子载体和AMPK激活剂；所述第三药剂具有或维持5-羟色胺活性，其中所述第一、第 二和第三药剂与它们各自的载体物质相连接，所述载体物质有助于将所述活性剂转运到目 标作用部位。
65.一种治疗过度增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的组合物， 所述组合物包含第一药剂、第二药剂和第三药剂，所述第一药剂选自(i)具有抗炎活性的 药剂，( )乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iv)曲马多；所述第二药剂选自氧化磷酸化 抑制剂、离子载体和AMPK激活剂；所述第三药剂具有或维持5-羟色胺活性，其中所述第一 和第二药剂与它们各自的载体物质相连接，所述载体物质有助于将所述活性剂转运到目标 作用部位。
66.权利要求64的方法，其中所述组合物基本上由所述第一、第二和第三药剂以及载 体物质组成。
67.权利要求64或65的方法，其中所述第二药剂为AMPK激活剂。
68.权利要求64或65的方法，其中所述第二药剂为氧化磷酸化抑制剂或离子载体。
69.权利要求64或65的方法，其中所述载体物质为抗体。
70.权利要求64或65的方法，其中所述抗体对于所述过度增殖性疾病细胞的标记物是 特异性的。
71.权利要求70的方法，其中所述疾病为良性肿瘤。
72.权利要求70的方法，其中所述病为恶性肿瘤。
73.权利要求64-70中任一项的方法，其中所述对象经历的副作用与以有效量的不含 载体物质的组合物进行的治疗相比更小。
74.一种抑制转移的方法，包括向有此需要的对象施用权利要求29-56中任一项的组 合物。
75.一种治疗过度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的对象施用有效量的组合物，所 述组合物包含选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和AMPK激活剂的活性剂；其中所述活性剂 与载体物质相连接，所述载体物质有助于将所述活性剂转运到目标作用部位。
76.权利要求75的方法，其中所述活性剂选自二甲双胍和苯乙双胍，及其可药用盐、前 药和溶剂化物，并且所述载体物质是对所述过度增殖性疾病之细胞上的标记物有特异性的 抗体。
77.权利要求75的方法，其中所述活性剂为AMPK激活剂。
78.权利要求75的方法，其中所述活性剂为氧化磷酸化抑制剂或离子载体。
79.权利要求75的方法，其中所述过度增殖性疾病为结肠癌。
80.权利要求75-79的方法，其中所述活性剂经口服施用。
81.权利要求75-79的方法，其中所述活性剂经肠胃外施用。
82.权利要求75-79的方法，其中所述疾病为良性肿瘤。
83.权利要求75-79的方法，其中所述疾病为恶性肿瘤。
84.权利要求75-79的方法，其中所述对象经历的副作用与以有效量的不含载体物质 的活性剂进行的治疗相比更小。
85.权利要求84的方法，其中所述活性剂经口服施用。
86.权利要求84的方法，其中所述活性剂经肠胃外施用。
87.权利要求84的方法，其中所述疾病为良性肿瘤。
88.权利要求84的方法，其中所述疾病为恶性肿瘤。
全文摘要
本发明涉及包含第一药剂、第二药剂及第三药剂的组合物，所述第一药剂包括具抗炎活性的药剂或乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等；所述第二药剂选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和腺苷5-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂，所述第三药剂具有或维持5-羟色胺活性。
文档编号A61K31/16GK102098914SQ200980126183
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月16日
发明者陈建宏 申请人:Als山地有限责任公司