专利名称：三唑衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物，特别是糖尿病、胰岛素抗性、痴呆(日文認知症)、精神分 裂症、抑郁等与11 β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病的治疗或预防药物有用的新的三 唑衍生物或其制药学所容许的盐。
背景技术：
糖皮质激素是引起高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常的激 素，不仅从肾上腺产生，而且以组织水平从非活性型转变成活性型，通过其受体产生作用。11 β-羟基类固醇脱氢酶(Ι β-HSD)是催化该转变的酶，已知存在2个亚型。 113-羟基类固醇脱氢酶1型(110_把01)是将非活性型转变成活性型的酶，在肝脏中高表 达；11β_羟基类固醇脱氢酶2型(Ilii-HSM)是将活性型转变成非活性型的酶，在肾脏中 高表达。作为11 β -HSDl和代谢疾病的关系，已知肥胖者的脂肪组织中的11 β -HSDl的活性 亢进(非专利文献1)，有报告称11 β -HSDl活性与作为肥胖度的指标的ΒΜΙ、作为胰岛素抗 性的指标的H0MA-IR、空腹时血糖值显现出高相关性(非专利文献幻。此外，还有报告称在 脂肪组织选择性地使11 β-HSDl过表达的转基因小鼠(Transgenic Mouse)的脂肪组织内 的糖皮质激素上升，呈现胰岛素抗性、内脏脂肪型肥胖、高脂血症、高血压(非专利文献3及 4) ；11 β-HSDl敲除小鼠(knockout mouse)呈现出糖耐量改善、血中甘油三酯减少、HDL-胆 固醇上升(非专利文献5)。由上述可知，11 β -HSDl选择性抑制药物通过抑制向活性型糖皮质激素的转变来 抑制组织内糖皮质激素作用，从而有望纠正由糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抗性、肥 胖、高脂血症、高血压等代谢异常。还有报告显示非选择性11 β-HSD抑制药物生胃酮(carbenoxolone)可改善由 在小鼠胰细胞添加非活性糖皮质激素所引起的胰岛素分泌低下(非专利文献6)， 11 β-HSDl抑制药物不仅可以改善胰岛素抗性，还有可能促进胰岛素分泌，改善高血糖。已知11 β -HSDl在脑中也有高表达，但11 β -HSD2几乎在脑中无表达(非专利文 献7)。作为糖皮质激素和痴呆患者的关系，确认阿耳茨海默病患者的唾液中或血中的活 性型糖皮质激素(皮质醇)浓度上升(非专利文献8及9)、HAP轴障碍(非专利文献10) 及皮质醇浓度和脑萎缩指数值的相关关系等(非专利文献8)。另外，确认因为给健康成人 或阿耳茨海默病患者服用皮质醇或糖皮质激素制剂而造成语言或记忆障碍(非专利文献 11及12)。作为11 β -HSDl和认知的关系，还报道了通过给II型糖尿病患者服用非选择性 11 β -HSD抑制药物来改善语言记忆的作用(非专利文献7)、老龄11 β -HSDl敲除小鼠的认 知障碍改善作用(非专利文献13)等。由上述可知，11 β -HSDl抑制药物通过抑制向糖皮质激素的转变来抑制脑内糖皮 质激素作用，从而有望纠正由糖皮质激素引起的认知障碍。除了痴呆以外，还可期待11 β -HSDl抑制药物对与精神压力有很大关系的疾病的改善效果，这些疾病包括可确认HPA轴障碍或血浆中皮质醇增加等的精神分裂症(非专利 文献14)、抑郁症(非专利文献15)、焦虑(非专利文献16)、创伤后应激障碍(PTSD)(非专 利文献17)、注意力减退/多动症(AD/HD)(非专利文献18)、恐慌症(非专利文献19)、睡眠 障碍(非专利文献20)等中枢系统疾病。作为其它与11 β -HSDl相关的疾病，已知的还有骨质疏松症(非专利文献21)、青 光眼(非专利文献2 ，期待11 β -HSDl抑制药物对这些疾病有改善效果。作为具有11 β -HSDl抑制作用的三唑衍生物，已知有以下专利文献1 14。专利文献1中报道了式(A)所示的三唑衍生物。但是，该化合物必须具备直接或 介以亚甲基将金刚烷基与三唑环结合的结构。
权利要求
1.式(I)表示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，R2为甲基、R3为-H或甲基。
3.如权利要求2所述的化合物，R4为CV3烷基或环丙基。
4.如权利要求3所述的化合物，A环为可分别被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷 基、-NH2、-C (0) NH2、氧代基、-0-低级亚烷基-OH及-0-低级亚烷基-C (0) NH2的基团取代的 苯基或杂环基。
5.如权利要求4所述的化合物，R1为可分别被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基 及-C(O)NH2的基团取代的苯基或单环6元杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，A环为可被选自-C0NH2、-0-低级亚烷基-OH及-0-低 级亚烷基-C(O)NH2的基团取代、还可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基，可被 卤代低级烷基取代、还可被卤素取代的苯基，被2个以上的卤素取代的苯基或可被选自卤 素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2, -CONH2及氧代基的基团取代的杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，R1为
8.如权利要求7所述的化合物，A环是4位可被选自-C0NH2、-0-低级亚烷基-OH 及-0-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代、2位可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取 代的苯基，2位及4位均被卤素取代的苯基或分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2、-CONH2及氧代基的基团取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、异二氢吲哚基、喷唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、吡唑基、哌啶基、4，5，6，7_四氢吲唑基、4，5，6，7_四氢吡唑并[4，3-c]吡啶基或4，5，6，7-四氢苯并咪唑基。
9.如权利要求8所述的化合物，R3为甲基。
10.如权利要求9所述的化合物，X1及X2分别相同或不同，为C(H)或C(卤素)。
11.如权利要求10所述的化合物，R11为-H、卤素、低级烷基或卤代低级烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，A环是4位可被-CONH2取代、2位可被选自卤素及卤 代低级烷基的基团取代的苯基。
13.如权利要求11所述的化合物，A环是2位及4位均被卤素取代的苯基。
14.如权利要求11所述的化合物，A环是分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷 基、-NH2及氧代基的基团取代的吡啶基、噻唑基、异二氢吲哚基、喷唑基或吡唑基。
15.如权利要求7所述的化合物，A环是2位可被三氟甲基取代、4位可被卤素取代的 苯基。
16.如权利要求15所述的化合物，R11为卤素、低级烷基或卤代低级烷基。
17.如权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐，选自3-[1-(4_氯苯氧 基)-1-甲基乙基]-4-甲基_5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑、5-溴-2-(1-甲 基-l-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑_3_基}乙氧基)吡啶、4-{4-甲基-5-[l-甲基-1- ，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三 氟甲基)吡啶、4-{5-[1-(4_氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2， 4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)吡啶、5-{5-[1-(4_氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙 基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基} -4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺、3- (2-溴-4-氟 苯基)-5-[1-(4_氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯-4-氟苯 基)-4-甲基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、3-(3-氯-1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-4-环丙基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1， 2，4-三唑、4- {5-[1_ (4-氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三 唑-3-基}苯甲酰胺、4-{4_异丙基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1， 2，4_三唑_3_基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4_氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异 丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4_氯-2，6- 二氟苯氧基)_1_甲基乙 基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基} -3-氟苯甲酰胺、4- {5-[1- (2,6- 二氟-4-甲基苯氧 基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3_氟苯甲酰胺、4-{5-[1-(2，4_ 二 氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、4-{4-乙 基-5-[l-甲基-1- (2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基} -3-氟苯甲酰胺、 4- {4-环丙基-5-[1- (2,4- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基} -3-氟苯 甲酰胺、5-{4_乙基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基} 异二氢吲哚-1-酮、5-{5-[1-(4_氯-2,6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基_4H_1，2， 4-三唑-3-基} -6-氟异二氢吲哚-1-酮、5-{5-[1-(4-氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙 基]-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基} -6-氟异二氢吲哚酮以及5- {5-[1- (4-氯-2， 6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-IH-吲唑。
18.医药组合物，由权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成，
19.如权利要求18所述的医药组合物，所述组合物是11β_羟基类固醇脱氢酶1型抑 制剂。
20.如权利要求18所述的医药组合物，所述组合物是胰岛素抗性改善药物。
21.如权利要求18所述的医药组合物，所述组合物是糖尿病的预防或治疗药物。
22.如权利要求18所述的医药组合物，所述组合物是痴呆、精神分裂症或抑郁的预防 或治疗药物。
23.权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐在11β -羟基类固醇脱氢酶1型 抑制剂或胰岛素抗性改善药物、糖尿病、痴呆、精神分裂症或抑郁的预防或治疗药物的制造 中的应用。
24.糖尿病、痴呆、精神分裂症或抑郁的预防或治疗方法，所述方法包括给予患者以有 效量的权利要求1所述的化合物或其盐的步骤。
全文摘要
本发明提供可用于与11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)有关的疾病，特别是糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁的预防或治疗的化合物。发现三唑衍生物或其制药学所容许的盐具有很强的11β-HSD1抑制活性，该三唑衍生物的特征是三唑环的3位及5位的一方介以-O-(分别可被取代的芳基或杂环基，或低级亚烷基-环烷基)具有分别被取代的(二)烷基甲基或环烷基，另一方具有分别可被取代的芳基、杂环基或环烷基。由此可知，本发明的三唑衍生物可用于糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁的预防或治疗。
文档编号A61K31/506GK102076671SQ200980125940
公开日2011年5月25日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者三原佳代子, 吉村诚司, 宗像亮介, 小池贵德, 星井博昭, 河野则征, 河野友昭, 流石大辅, 渡边英之, 白石宜之, 福留裕树 申请人:安斯泰来制药有限公司