专利名称：作为沉默信息调节因子的调节剂的酰胺衍生物的制作方法
作为沉默信息调节因子的调节剂的酰胺衍生物
背景技术：
沉默信息调节因子(Silent Information Regulator, SIR)基因家族代表一群存 在于范围从古细菌(archaekicteria)至更高级的真核生物的生物体的基因组中的高度保 守性基因。编码的WR蛋白质涉及从基因沉默的调节至DNA修复的各种不同程序。由WR 基因家族成员编码的蛋白质显示在250氨基酸核心结构域中有高度序列保守。此家族中 已相当特征化的基因为酿酒酵母SIR2 (S. cerevisiae SIR2)，其涉及沉默含有指定酵母交 配型、端粒位置效应及细胞老化的信息的HM基因座。酵母Sir2蛋白质属于组蛋白脱乙酰 基酶的家族。于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(homolog) (CobB)，功能是作为一种NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性ADP-核糖基转移酶。Sir2蛋白为使用NAD作为共底物的第III类脱乙酰基酶。不同于其他脱乙酰基 酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第I类及第II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如 曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)不具敏感性。通过Sir2进行的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰基化，与NAD水解作用紧密结合，产生 烟酰胺与新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对于将其生物 学角色与酵母中的细胞代谢作用结合这一其功能而言是必需的活性。哺乳动物Sir2同系 物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性。关于Sir2所介导功能的大部分信息来自在酵 母中进行的研究。生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱 乙酰基化，导致形成1-0-乙酰基-ADP-核糖与烟酰胺。具有额外SIR2拷贝的菌株显现 其rDNA沉默增加且寿命增长30%。最近已显示，秀丽隐杆线虫(C. elegans) SIR2同系物 (sir-2. 1)及果蝇(D.melanogasteiOdSirf基因的额外拷贝会大大延长这些生物体的寿 命。这暗示了，针对老化的SIR2-依赖性调节途径，其在演化早期已出现且已经是相当保守 的(conserve)。现今，Sir2基因据相信已经演化以增强生物体的健康与抗压性，来增加其 度过存活逆境的机会。在人中有7种Sir2-样基因(SIRT1-SRT7)，它们具有相同的Sir2沉默催化结构 域。SIRTl为与Sir2具有最高程度序列相似性的核蛋白。SIRTl通过脱乙酰化作用调节多 重细胞靶物，包括肿瘤肿瘤抑制基因P53、细胞信号传导因子NF-K B和F0X0转录因子。SIRT3为SIRTl的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通过 位于N-末端的独特结构域靶向至线粒体的嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白质 脱乙酰基酶活性，且被普遍地(upbiquitously)表达在，特别是，具有代谢活性的组织中。 在转移至线粒体时，相信SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解成更小的、具活性的形 式。已知热限制(caloric restriction)有70年以上，以增进健康并延长哺乳动物的 寿命。酵母(如后生动物)的寿命也通过类似热限制(例如低葡萄糖)的介入来增长。发现 缺乏SIR2基因的酵母与蝇类在经热限制时都不再存活，这为SIR2基因介导此类限制热量 的饮食有益健康功效提供了证据。而且，降低酵母葡萄糖-响应性cAMP(腺苷3' ,5'-单磷酸)-依赖性(PKA)途径活性的突变，会延长野生型细胞的寿命，但在突变型sir2菌株中 则不会延长，这证明SIR2似乎是热限制途径的关键下游组分。发明概述本发明提供新的沉默信息调节因子(sirtuin)-调节性化合物及其利用方法。一方面，本发明提供如下所详述的具有结构式(I)、(II)和(III)的沉默信息调节 因子(sirtuin)的调节性化合物。在另一方面，本发明提供使用沉默信息调节因子的调节性化合物的方法，或使用 包含沉默信息调节因子的调节性化合物的组合物的方法。在一些实施方案中，增加沉默 信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于各种治疗应 用，包括例如增加细胞寿命，及治疗和/或预防多种疾病与病症，包括，例如与老化或应激 有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、化学疗法所诱发的神经病、与缺血性事件 (ischemic event)相关的神经病、眼部疾病和/或病症、心血管疾病、血液凝结病症、炎症 和/或潮红(flushing)等。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因 子的调节性化合物也可用于治疗受治疗者中会因线粒体活性的增加而受益的疾病或病症， 用于增进肌肉机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相关的肌肉 组织损伤。在其他实施方案中，降低沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因 子的调节性化合物可用于各种治疗应用，包括例如增加细胞对应激的敏感性，增加细胞凋 亡，治疗癌症，刺激食欲和/或刺激体重增加等。如下文进一步所述，这些方法包含对有需 要的受治疗者给药药用有效量的沉默信息调节因子的调节性化合物。在一些方面，沉默信息调节因子的调节性化合物可单独使用，或与其他化合物包 括其他沉默信息调节因子的调节性化合物，或其他治疗剂组合进行给药。发明详述1.定义用于本文的下列术语及短语应具有于下文所叙述的含义。除非另行定义，所有于 本文中所使用的技术与科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文中术语“药物(agent) ”用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如 核酸、抗体、蛋白质或其部分例如肽)、或从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(特别是 哺乳动物)细胞或组织制得的提取物。此类药物的活性可使其适宜用作在受治疗者体内局 部地或全身性地起作用的在生物学上、生理学上或药学上是活性物质的“治疗剂”。术语“生物可利用的”当涉及化合物时为本领域所认知的，且所考虑到的涉及化合 物形式或所给药化合物的一部份的量，能够被所给药的受治疗者或患者吸收、混入或以其 他方式在生理学上被利用。“沉默信息调节因子的生物学上具活性的部分”是指具有生物活性，例如脱乙酰基 化能力的沉默信息调节蛋白的一部分。沉默信息调节因子的生物学上具活性的部分可包含 沉默信息调节因子的核心结构域。具有GenBank登录编号NP_036370的SIRTl的生物学上 具活性部分，包括NAD+结合结构域与底物结合结构域，例如，可包括但不限于GenBank登录 编号NP_036370的氨基酸62-293，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸237至932 所编码。因此，此区域有时被称作核心结构域。SIRTl的其他生物学上具活性部分(也有时也被称作核心结构域)包括大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸261至447， 其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸834至1394所编码；大致为GenBank登录编号 NP_036370的氨基酸242至493，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸777至1532 所编码；或大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸2M至495，其由GenBank登录编 号NM_012238的核苷酸813至1538所编码。术语“陪伴动物”是指猫与狗。用于本文的术语“狗”是指犬科家族(Canis familiaris)的任一成员，其中有许多不同品种。术语“猫”是指猫科动物，包括豢养猫及猫 科猫属(family Felidae，genus Felis)的其他成员。“糖尿病”是指高血糖或酮酸中毒，以及因长期高血糖状态或葡萄糖耐受性减低所 引起的慢性、一般性代谢异常。“糖尿病”包含该疾病的I与II型(非胰岛素依赖性糖尿病 或NIDDM)形式。糖尿病的危险因素包括下列因素男子腰围超过40英寸或女子腰围超过 35英寸，血压为130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl，或 男子中高密度脂蛋白少于40mg/dl或女子中少于50mg/dl。术语"ED5tl”为本领域所认知的。在一些实施方案中，ED5tl是指药物产生其最大响 应或功效的50%时的剂量，或者在50%的测试受试者或制剂中产生预定响应的剂量。术语 "LD5tl”为本领域所认知的。在一些实施方案中，LD5tl是指药物使50%的测试受试者致死的 剂量。术语“治疗指数”为本领域所认知的术语，指药物的治疗指数，定义为LD5(i/ED5(i。术语“高胰岛素血症”是指个体血液中胰岛素水平高于正常值的状况。术语“胰岛素抗性”是指这样的一种状态，其中正常量胰岛素产生相对于在不具有 胰岛素抗性的受治疗者中的生物响应而言，为低于正常(subnormal)生物响应的状态。本文所讨论的“胰岛素抗性病症”是指由胰岛素抗性所造成或引起的任何疾病 或病症。实例包括糖尿病、肥胖症、代谢综合征(syndromes)、胰岛素抗性综合征、综合征 X(syndromes X)、胰岛素抗性、高血压、血压过高、高血胆固醇、血脂异常、高脂血症、血脂异 常、动脉粥样硬化疾病包括中风、冠状动脉疾病或心肌梗塞、高血糖症、高胰岛素血症和/ 或高胰岛素原血症(hyperproinsulinemia)、葡萄糖耐受性不良、延迟胰岛素释出、糖尿病 并发症包括冠心病、心绞痛、充血性心脏衰竭、中风、痴呆的识别功能、视网膜病、周围神经 病、肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病变综合征、高血压性肾硬化、一些类型癌症(例 如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌与结肠癌)、妊娠并发症、雌性生殖健康变差(例如月经不 规则、不孕、不规则排卵、多囊卵巢性综合征(PCOQ)、脂肪代谢障碍、胆固醇相关病症(例 如胆石、胆囊炎与胆石病)、痛风、障碍性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、骨关节炎，及预防与治 疗骨丢失(bone loss)例如骨质疏松症。术语“家畜动物”是指经驯化的四足动物，其包括那些为肉类与各类副产品而饲养 的动物，例如牛类动物包括牛与其他牛属(genus Bos)的成员，猪类动物包括豢养猪与其他 猪属(genus Sus)的成员，羊类动物包括绵羊与其他羊属(genus Ovis)的成员、豢养山羊 与其他山羊属(genus Capra)的成员；为特定任务例如用做为负重的兽而饲养的经驯化的 四足动物，例如马类动物包括驯养马与其他马科马属(family Equidae, genus Equus)的成 员O术语“哺乳动物”为本领域已知的，且例举性哺乳动物包括人类、灵长类、家畜动物 (包括牛类、猪类等)、陪伴动物(例如犬类、猫类等)及啮齿类(例如小鼠与大鼠)。
“肥胖的”个体或承受肥胖之苦的个体，一般指具有的体重指数(BMI)为至少25或 以上的个体。肥胖可能或不可能与胰岛素抗性相关。术语“经肠道外给药”及“经肠道外进行给药”为本领域所认知的，且指除了肠内 与局部给药以外的给药型式，一般经由注射，且包括但不限定于静脉内、肌肉内、动脉内、 鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、 脊柱内与胸骨内注射及输注(infusion)给药。“患者”、“受治疗者”、“个体”或“宿主”是指人类或非人类动物。术语“药学上可接受的载体”为本领域所认知的，且是指携带或运送任何主体组合 物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形 剂、溶剂或包封物料。各种载体就其可与主体组合物或其组分相容的意义而言必须为“可 接受的”，且对患者是无害的。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括(1)糖类， 例如乳糖、葡萄糖与蔗糖；( 淀粉，例如玉米淀粉与马铃薯淀粉；C3)纤维素与其衍生物， 例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；(4)成粉末的西黄耆胶；( 麦芽；(6) 明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂与栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、蓖麻油、葵花油、 芝麻油、橄榄油、玉米油与大豆油；(10) 二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山 梨糖醇、甘露糖醇与聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯与月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14) 缓冲剂，例如氢氧化镁与氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水(isotonic saline) ； (18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；及(21)其他用于医药制剂的 无毒性可相容物质。术语“预防性”或“治疗性”治疗为本领域所认知的，且指将药物给药至宿主。如 果在临床显现不希望病症(例如，宿主动物的疾病或其他不希望状态)之前进行给药，则该 治疗为预防性，即其保护宿主不会发展成该不希望病症，而如果在临床显现不希望病症之 后进行给药，则该治疗为治疗性的(即意在减少、改善或维持现有的不希望病症或由其产 生的副作用)。术语“无热原(pyrogen-free) ”在关于组合物时，是指不含有热原的组合物，而其 含量会在已给药该组合物的受治疗者中导致有害作用(例如，刺激、发热、炎症、腹泻、呼吸 性窘迫、内毒素性休克等)。例如，该术语意欲包括不含(或基本上不含)诸如脂多糖(LPS) 等内毒素的组合物。细胞的“复制寿命”是指由单个“母细胞”所产生的许多子细胞。另一方面，“实足 年龄”或“实足寿命”是指一群不分裂的细胞当被除去养分时仍保持存活的时间长度。“增 加细胞寿命”或“延长细胞寿命”当应用于细胞或生物体时，是指增加由一个细胞所产生的 许多子细胞；增加细胞或生物体对抗应激及对抗损伤，例如对DNA、蛋白质的应激和损伤的 能力；和/或增加细胞或生物体可于特别条件例如应激(如热休克、渗透压力、高能量照射、 化学诱导的应激、DNA损伤、不适当的盐水平、不适当的氮水平或不充足的营养物水平)下 存活和生存的状态达较长时间的能力。使用本文中所述的方法，寿命可增加至少约20%、 30%、40%、50%、60%，或 20%至 70%、30%至 60%、40%至 60%或以上。“沉默信息调节因子的活化化合物”是指使沉默信息调节蛋白水平增加，和/或增 加沉默信息调节蛋白的至少一种活性的化合物。在例举性的实施方案中，沉默信息调节因 子的活化化合物可使沉默信息调节蛋白的至少一种生物活性增加至少约10^^25^^50%,75%、100%或以上。沉默信息调节蛋白的例举性生物活性包括(例如)组蛋白与P53的脱 乙酰基化；延长寿命；增加基因组的稳定性；沉默转录作用；及调控母细胞与子细胞间的经 氧化蛋白质的分离。“沉默信息调节蛋白”是指沉默信息调节因子的脱乙酰基酶蛋白家族(或优 选指sir2家族)的成员，其包括酵母Sir2 (GenBank登录编号P53685)、秀丽隐杆线虫 Sir-2. l(GenBank 登录编号 NP_501912)及人类 SIRTl (GenBank 登录编号 NM_012238 与 NP_036370 (或 AF083106))与 SIRT2 (GenBank 登录编号 NM_012237、NM_030593、NP_036369、 NP_085096与AF083107)蛋白质。其他家族成员包括四种称作“HST基因”(Sir2的同系物) 的额外酵母Sir2类基因HST1、HST2、HST3与HST4，及五种其他人类同系物hSIRT3、hSIRT4、 hSIRT5、hSIRT6 与 hSIRT7 (Brachmann 等人(1995) Genes Dev. 9 :2888 及 Frye 等人(1999) BBRC 260 273)。优选的沉默信息调节因子是那些和SIRT2相比，与SIRT1，即hSIRTl和/ 或Sir2共有更多相似性的沉默信息调节因子，例如那些具有至少一部分存在于SIRTl中而 不存在于SIRT2中的，例如SIRT3所具有的N-末端序列的成员。"SIRT1蛋白”是指沉默信息调节因子的脱乙酰基酶的Sir2家族的成员。在 一个实施方案中，SIRTl蛋白质包括酵母Sir2(GenBank登录编号P53685)、秀丽隐杆线 虫 Sir-2. 1 (GenBank 登录编号 NP_501912)、人类 SIRTl (GenBank 登录编号 NM_012238 或 NP_036370 (或 AF083106))与人类 SIRT2 (GenBank 登录编号 NM_012237、NM_030593、 NP_036369、NP_085096或AF083107)蛋白质，及其等同物与片段。在另一个实施方案 中，SIRTl蛋白质包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登录编号NP_036370、 NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列所组成的序列。SIRTl蛋白 质包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank登 录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的具有 1 至 约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；与GenBank登 录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60%、70%、80%、 90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本发明的多肽也包括GenBank登 录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同源物(直向同源物 (orthologs)与侧向同源物(paralogs))、变体或片段。"SIRT3蛋白”是指沉默信息调节因子的脱乙酰基酶蛋白家族的成员，和/或指 SIRTl蛋白质的同系物。在一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括人类SIRT3 (GenBank登录 编号 AAH01042、NP_036371 或 NP_001017524)与小鼠 SIRT3 (GenBank 登录编号 NP_071878) 蛋白质，及其等同物与片段。在另一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括多肽，其包含由或 基本上由列示于 GenBank 登录编号 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中 的氨基酸序列所组成的序列。SIRT3蛋白质包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的 多肽及其功能性片段列示于GenBank登录编号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或 NP_071878 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登录编号 AAH01042、NP_036371、NP_0010175M 或NP_071878中的具有1至约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的 氨基酸序列；与 GenBank 登录编号 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 至少 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本发明的多肽也包括 GenBank 登录编号 AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 的同源物(直向 同源物与侧向同源物)、变体或片段。在另一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括以线粒体基 质加工肽酶(MPP)和/或线粒体中间体肽酶(MIP)裂解而产生的SIRT3蛋白质片段。术语“全身性给药”、“全身地给药”、“周围性给药”及“周围地给药”为本领域所认 知的，且指主体组合物、治疗剂或其他物质的除了直接进入中枢神经系统以外的给药方式， 以使其能进入患者的全身，而因此进行代谢作用及其他类似过程。术语“治疗剂”为本领域所认知的，且是指任何其为生物学上、生理上或药理学上 具活性的、可于受治疗者内局部或全身性起作用的化学部分(moiety)。该术语也是指任何 欲用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病的物质，或用于增进动物或人体的希望的身体或 精神发展和/或状况的物质。术语“治疗功效”为本领域所认知的，且指动物(特别是哺乳动物，且更特别地为 人类)中由药理学上具活性的物质产生的局部或全身性功效。短语“治疗上有效量”是指， 使物质能以可应用至任何治疗的合理利益/风险比下，产生某种所希望的局部或全身功效 的量。此类物质的治疗上有效量将随欲受治疗的受治疗者与疾病状况、受治疗者的体重与 年龄、疾病状况的严重度、给药方式等而有所变化，其可由本领域技术人员决定。例如，本文 所述的一些组合物可以在可应用至此类治疗的合理利益/风险比下产生所希望功效的足 够量来进行给药。“治疗”病症或疾病是指治愈以及改善该病症或疾病的至少一种症状。术语“视力损伤”是指视力减弱，其在进行治疗(例如手术)时往往仅部份可逆或 不可逆。特别严重的视力损伤称为“盲”或“视觉丧失”，其是指视力完全丧失、视力变差于 20/200以致无法经由矫正镜片改善，或视野小于20度直径(10度半径)。2.沉默信息调节因子的调节剂在一个方面，本发明提供用于治疗和/或预防种类繁多的疾病与病症的新颖沉默 信息调节因子的调节性化合物，上述疾病与病症包括，例如与老化或应激有关的疾病或病 症、糖尿病、肥胖症、神经变性性疾病、眼部疾病与病症、心血管疾病、血液凝固病症、炎症、 癌症和/或潮红等。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节 性化合物也可用于治疗受治疗者中因增加线粒体活性而受益的疾病或病症，用于增进肌肉 机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相关的肌肉组织损伤。本文 中所公开的其他化合物可适用于药物组合物，和/或一种或多种本文中所公开的方法。在一个实施方案中，本发明的沉默信息调节因子-调节性化合物由结构式(I)或 其盐表示
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权利要求
1.下式表示的化合物或其盐
2.权利要求1的化合物，其中X 选自-NH-C(=0)-1·、-C(=0)-NH-f , -NH-C(=S)-卞、-C(=S)-NH_1·、 -NH-S(=0)-f 、 -S(=0)-NH-f 、 -S(=0)2-NH-f 、 -NH-S(O)2-NR15-f 、 -NR15-S(O)2-NH-卞、-NH-C(=0)0-卞、0-C(=0)-NH-卞、-NH-C(=0)NH-1"、 -NI I-C(^O)NR15-I, -NR15-C(=0)NH-1·、-NH-NR15-f, -NR15-NH-I*、-O-NH-卞、 -NH-O-f 、 -CR15R16-NH-I" 、 -NH-CX=NR15)-卞、-CC=NR15)-NH-f 、 -CR15R^6-NH-C(O)-卞、-NH-C(=S)-CR15R16-t、 -CR15R16-C(=S)-NH-f、 -NH-S(O)-CR15R16-I" 、 -CR15R16-S(O)-NH] 、 -NH-S(O)2-CR15R16-卞、 -CR15R16-S(O)2-NH-I"、-NH-C(=0)-0-CR15R16-f、-CR15R16-O-C(二0)-NH_t、-NH-C(=0)-NR14-CR15R16-t、-NH-C(=0)-CR”R16-1"和-CR15R16-NH-C(=0)-0-f;iPR12选自通过碳环原子连接至所述化合物其余部分的碳环和单环杂环，其中R12任选被 一至两个独立选自下列的取代基所取代卤素、-C ε N、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、氟-取 代的 C1-C2 烷基、-O-R14, -S-R14, -S(O)-R14, -S(O)2-R14, -(C1-C4 烷基)_N(R14) (R14)、_N(R14) (R14)、-O- (C2-C4 烷基)-N (R14) (R14)、-C (0) -N (R14) (R14)、- (C1-C4 烷基)-C (0) -N (R14) (R14)、-O-苯基、苯基和第二杂环，且当R12为苯基时，R12也任选被下列取代基所取代3， 4-亚甲基二氧基、氟-取代的3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚乙基二氧基、氟-取代的3，4-亚 乙基二氧基或-0-(饱和杂环)，其中R12的任何苯基、饱和杂环或第二杂环取代基任选被下 列取代基所取代卤素；-C ^ N K1-C4烷基，氟-取代的C1-C2烷基、-O-(氟-取代的C1-C2 烷基)、-O- (C1-C4 烷基)、-S- (C1-C4 烷基)、-S-(氟-取代的 C1-C2 烷基)、-NH- (C1-C4 烷基) 和-N-(C1-C4 烷基)2。
3.权利要求1的化合物，其中X为-NH-CR15R16-I";和，下面两种情况中任何一种a.Ζ11、Ζ12、Ζ13、Z14或Y中的至少一个为N ；或b.R11或R12中的至少一个为杂环基或饱和碳环基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R12选自芳基和杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R12选自
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其选自下列中的任一 1
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物由选自Ilia、Illi、IIIj、ink或IIIl的结 构式表示。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物由结构式IIIa表示。
9.权利要求1至2或4至8中任一项的化合物，其中X为-NH-C(二0)-卞或 -C(O)-NH-I"。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R11选自
11.权利要求10的化合物，由下式表示
12.权利要求11的化合物，其中所述化合物选自下列编号化合物中的任一个3、4、5、 8、12、13、14、15、16、17、24、25、27、28、30、31、32、41、42、44、45、46、47、48、49、52、53、55、56、 58、59、60、61、67、76、77、79、81、87、91、92、93、100、107、108、109、110、111、119、120、121、 122、124、129、130、131、132、133、134、142、147、148、149、150、151、152、154、176、177、178、 179、180、182、187、188、189、190、194、195、196、197、198、200、202、203、207、209、213、214、 215、216、217、219、221、222、224、227、228、231、238、239、240、241、243、244、245、248、250、 251、252、253、254、255、256、257、275、278、279、285、286、287、288、289、290、291、292、301、 302、303、304、306、308、310、316、317 和 318。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其含有a.权利要求1至13中任一项的化合物；或b.具有下式的化合物
15.权利要求14的药物组合物，其进一步含有其它活性剂。
16.治疗患有或易患胰岛素耐受性、代谢综合征、糖尿病或其并发症的受治疗者或者增 加受治疗者中胰岛素敏感性的方法，包括向有此需要的受治疗者给药权利要求14的组合 物。
17.权利要求1至12中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
18.权利要求1至12中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受 治疗者中胰岛素耐受性、代谢综合征、糖尿病或其并发症或用于增加受治疗者中胰岛素敏 感性的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了新的沉默信息调节因子-调节性化合物以及使用方法。该沉默信息调节因子-调节性化合物可以用增加细胞寿命及治疗和/或预防多种疾病与病症，包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝结病症、炎症、癌症和/或潮红以及会因线粒体活性的增加而受益的疾病或病症。本发明还提供了含有沉默信息调节因子的调节性化合物和另一治疗剂的组合物。
文档编号A61K31/535GK102083438SQ200980125767
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月1日
发明者奇·B·武, 斯蒂芬妮·K·斯普林格, 杰里米·S·迪施, 查尔斯·A·布卢姆, 罗伯特·B·珀尼 申请人:西特里斯药业公司