作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑的制作方法

专利名称：作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些苯并咪唑化合物、含有这类化合物的药物组合物以及用它们治疗 由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术：
细胞通过激活涉及细胞存活、氧递送和利用、血管发生、细胞代谢、血压调节、造 血和组织保存的基因的转录，来对低氧作出响应。低氧诱导因子(HIF)是这些基因的主 要转录调节物(Semenza 等人，1992，Mol Cell Biol.，12 (12)力447-54 ;Wang 等人，1993， J Biol Chem. , 268 (29) :21513-18 ;Wang 等人，1993，Proc Natl Acad Sci. ,90 :4304-08 ； Wang 等人，1995，J Biol Chem.，270 (3) 1230-37)。已描述了三种形式的 HIF-α :HIF_1 α、 HIF-2 α 和 HIF-3 α (Scheuermann 等人，2007，MethodsEnzymol.，435 :3-24)。HIFa 亚单 位与HIF-I β配对可形成功能性异型二聚蛋白质，该蛋白质随后会募集其他的转录因子如 ρ300 和 CBPGemenza，2001，Trends Mol Med. ，7(8) :345-50)。有一家族的高度保守的氧、铁和2-氧代戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)通 过HIF的翻译后修饰来介导细胞对低氧的响应(Ivan等人，2001，Science, 292 :464-68 ； Jaakkola等人，2001, Science, 292 =468-72)。在常氧条件下，PHD催化HIF当中的两个保守 脯氨酸残基的羟基化。Von Hippel Lindau(VHL)蛋白能选择性结合羟基化的HIF。VHL的 结合使HIF成为E3遍在蛋白连接酶复合体对其进行多遍在蛋白化的靶标，并使HIF随后被 26S 蛋白酶体降解(Ke 等人，2006，Mol Pharmacol. 70(5) :1469-80 ；Semenza, Sci STKE.， 2007,407 (cm8) :1_3)。由于PHD对氧的亲和力在氧的生理范围内，且氧是该反应的必要辅 因子，因此当氧张力降低时PHD失活。这样，HIF在常氧条件下被快速降解，而在低氧条件 下或者当PHD被抑制时在细胞中积累。已描述了四种 PHD 同种型PHD1、PHD2、PHD3 和 PHD4 (Epstein 等人，2001，Cell, 107 :43-54 ;Kaelin，2005，Annu Rev Biochem.，74 115-28 ;Schmid 等人，2004，J Cell Mol Med.，8 :423-31)。不同的同种型都得到遍在表达，但却受到差异调节，在细胞对低氧的响应 中具有独特的生理作用。有证据证明各种同种型对三种不同的HIF α亚型具有不同的选择 性(Epstein等人，supra)。就细胞定位而言，PHDl主要定位在细胞核，PHD2主要定位在细 胞质，而PHD3似乎在细胞质和细胞核中都存在(Metzen E等人2003，J Cell Sci. ,116(7) 1319-26)。在常氧条件下，PHD2似乎是主要的HIFa脯氨酰羟化酶(Ivan等人，2002. Natl Acad Sci. USA, 99 (21) 13459-64 ;Berra 等人，2003，EMBO J.，22 :4082-90)。这三种 同种型具有高度的氨基酸同源性，且酶的活性位点高度保守。HIF靶标基因产物参与到多种生理过程和病理生理过程，包括但不限于红血球 生成、血管发生、能量代谢的调节、血管收缩功能和细胞凋亡/增殖。第一种被描述为HIF 靶标的基因是编码促红细胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993，supra)。已认识到，血 液携氧能力下降会在肾脏中被感受到，而肾脏和肝脏通过释放更多的EPO作出响应，EPO是 刺激红细胞增殖和成熟的激素。EPO对非造血细胞类型具有多种其他的重要作用，已作为主要的组织保护性细胞因子脱颖而出O008，Br J Haematol.，141 :14-31)。因此，现已知EPO 涉及伤口愈合和血管发生以及组织对缺血伤害的响应。大多数参与厌氧糖酵解作用的酶是 由HIF靶标基因所编码的，因此在低氧组织中糖酵解作用增加Ghaw，2006，Curr Opin Cell Biol. ,18(6) :598-608).这个途径中已知的HIF靶标基因产物包括但不限于葡萄糖转运 蛋白如GLUT-I (Ebert 等人，1995，J Biol Chem.，270 (49) J9083-89)、参与葡萄糖向丙酮酸 的降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶l(Firth等人，1994，Proc Natl Acad Sci. USA, 91 =6496-6500)以及乳酸脱氢酶(Firth等人，supra)。HIF靶标基因产物还参与细胞代谢 的调节。例如，丙酮酸脱氢酶激酶-1是一种靶标HIF基因产物，它通过籍由磷酸化作用降 低丙酮酸脱氢酶的活性来调节丙酮酸向Kreb循环中的进入(Kim等人，2006，Cell Metab.， 3 :177-85 ；Papandreou 等人，2006，Cell Metab.，3 :187-197)。HIF 靶标基因产物还涉及血 管发生。例如，血管内皮生长因子(VEGF) (Liu等人，1995，Circ Res. ,77(3) :638-43)是血 管发生和血管生成的已知调节物。HIF靶标基因产物在血管紧张度的调节中也起到作用， 这类产物包括血红素加氧酶-1 (Lee等人，1997，J BiolChem. ,272(9) :5375-81)。有多种 HIF调节的基因产物如血小板衍生生长因子(PDGF) (Yoshida等人，2006，J Neurooncol.， 76(1) :13-21)、血管内皮生长因子(Breen,2007, J Cell Biochem.，102 (6) :1358-67)和 EPO (Arcasoy，supra)在对伤口愈合的协同响应中也起到作用。用小分子对脯氨酰羟化酶(PHD)活性进行定向破坏，在氧感受和分布的障碍的治 疗中具有潜在效用。实例包括但不限于贫血；镰状细胞性贫血；外周血管疾病；冠状动脉 疾病；心力衰竭；在诸如心肌缺血、心肌梗塞和中风的病症中保护组织免于局部缺血；保存 移植用器官；通过调节和/或恢复血液流动、氧递送和/或能量利用治疗组织局部缺血；加 速伤口愈合，特别是在糖尿病患者和老年患者中；治疗烧伤；治疗感染；骨愈合和骨生长。 另外，对PHD进行定向破坏，预期在治疗诸如糖尿病、肥胖症、溃疡性结肠炎、炎性肠病和相 关障碍(如克罗恩氏病)的代谢障碍中也具有效用。(Recent Patents onlnfIammation & Allergy Drug Discovery,2009,3,1-16)。已证实HIF是导致低氧条件下促红细胞生成素产生量增加的主要转录因子(Wang 等人，1993，supra)。虽然已证明用重组人促红细胞生成素治疗是治疗贫血的有效方法， 但小分子介导的PHD抑制预期会比用促红细胞生成素治疗有优势。具体地讲，其他HIF基 因产物的功能为造血所必需，对这些因子的调节能提高造血效率。对造血重要的HIF靶 标基因产物的例子包括转铁蛋白(Rolfs等人，1997，J BiolChem. ,272(32) :20055-62)、 转铁蛋白受体(Lok 等人，1999，J Biol Chem.，274(34) :24147-52 ；Tacchini 等人，1999， J Biol Chem.，274 (34) :24142-46)和血菜铜蓝蛋白(Mukhopadhyay 等人，2000，J Biol Chem. ,275(28) :21048-54)。铁调素(hepcidin)表达也被 HIF 所抑制(Peyssonnaux 等人， 2007，J Clin Invest. ,117(7) 1926-32)，已证实PHD的小分子抑制剂能减少铁调素产生 量(Braliou等人，2008，J H印atol.，48 :801-10)。铁调素是造血所必需的铁的利用度的 负调节物，因此铁调素产生量的下降预期对贫血症的治疗有益。PHD抑制当与其他贫血症 治疗法(包括补铁和/或外源促红细胞生成素)联合使用时也是有用的。对人群中自然发 生的PHD2基因的突变的研究，为PHD抑制剂治疗贫血症的用途提供了进一步的证据。最近 两份报告已证实，在PHD2基因中存在功能异常突变的患者表现出红血球增多现象增加和 血液血红蛋白升高(Percy 等人，2007，PNAS，103(3) :654-59 ；Al-Sheikh 等人，2008，BloodCells Mol Dis.，40 :160-65)。另外，已在健康志愿者和慢性肾病患者中评估了小分子PHD 抑制剂(美国专利申请US2006/0276477，2006年12月7日)。血浆促红细胞生成素以剂量 依赖性方式增加，而慢性肾病患者中血液血红蛋白浓度增加。组织的代谢适应和保存受到局部缺血的危害。PHD抑制剂能提高可导致出现在局 部缺氧条件下有利的代谢变化的基因的表达(Semenza，2007，Biochem J.，405 :1_9)。许多 编码参与厌氧糖酵解作用的酶的基因是通过HIF调节的，通过抑制PHD可提高糖酵解作用 (Shaw，出处同上)。这个途径中已知的HIF靶标基因包括但不限于GLUT-1 (m^ert等人，出 处同上)、己糖激酶、磷酸甘油酸激酶1、乳酸脱氢酶(Firth等人，出处同上)、丙酮酸脱氢酶 激酶-1 (Kim等人，出处同上；Papandreou等人，出处同上)。丙酮酸脱氢酶激酶_1能抑制 丙酮酸进入Kreb循环。HIF介导参与线粒体中电子传递的细胞色素的表达的转变(Fukuda 等人，2007，Cell，1四(1) :111-2 。在细胞色素组成方面的这个变化能优化低氧条件下的 ATP产生效率，减少有害的氧化磷酸化副产物如过氧化氢和超氧化物的产生。在长时间暴露 于低氧的情况下，HIF驱动线粒体的自噬作用，导致它们的数量下降Ghang H等人，2008， J Biol Chem. 283 :10892-10903)。这一对长期低氧的适应可减少过氧化氢的超氧化物的 产生，同时细胞依赖糖酵解作用产生能量。由HIF升高产生的另一个适应性响应是细胞存 活因子的上调。这些因子包括胰岛素样生长因子(IGF)2、IGF结合蛋白2和3(Feldser 等人，1999，Cancer Res. 59 :3915-18)。HIF在低氧条件下的总积累支配着糖酵解作用的 适应性上调，氧化磷酸化的下降可导致过氧化物和超氧化物产生量下降，氧化磷酸化的优 化能保护细胞免受局部缺血损害。因此，PHD抑制剂预期可用于器官和组织移植物的保存 (Bernhardt等人，2007，Methods Enzymo 1. ,435 =221-45)。虽然该好处可通过在收获器官 以供移植之前先给予PHD抑制剂来实现，但在收获之后在保藏(例如停搏液)中或在移植 后将抑制剂给予器官/组织也会有治疗效果。PHD抑制剂预期能有效保存组织，使其免受局部缺血和/或低氧影响。这包括与 心绞痛、心肌缺血、中风、骨骼肌缺血等有关的局部缺血/低氧。有多种实验证据支持这样 的想法，即PHD抑制和随后的HIF升高是保存局部缺血组织的有用方法。最近，已证明局 部缺血预适应(ischemic pre-conditioning)是一种依赖于HIF的现象(Cai等人，2008， Cardiovasc Res. ,77(3) :463-70)。局部缺血预适应是一种众所周知的现象，其中短时间 的低氧和/或局部缺血能保护组织免于随后发生更长时间的局部缺血(Murry等人，1986, Circulation, 198674(5) :1124-36 ;Das 等人，2008，IUBMB Life, 60 (4) :199-203) 已知局 部缺血预适应在人类及实验动物中出现(Darling等人，2007，Basic ResCardiol.，102(3) 274-8 ；Kojima I 等人，2007，J Am Soc N印hrol.，18 1218-26)。虽然预适应的想法最 为人所知的是预适应在心脏中的保护作用，但这个想法也可适用于其他组织，包括但不限 于肝脏、骨骼肌、肝脏、肺、肾脏、肠和大脑(Pasupathy等人，2005，Eur J VascEndovasc Surg.，29 :106-15 ;Mallick 等人，2004，Dig Dis Sci. ,49(9) :1359-77) 在多个动物模型 中已获得了 PHD抑制和HIF升高对组织的保护作用的实验证据，包括PHD1的种系敲除赋 予了对骨骼肌的保护，使其免受局部缺血伤害(Aragor^s等人，2008，Nat Genet.，40(2) 170-80)；用siRNA使PHD2沉默保护了心脏免受局部缺血伤害(Natarajan等人，2006，Circ Res. ,98(1) :133-40)；通过给予一氧化碳抑制PHD保护了心肌免受局部缺血损伤(Chin 等人，2007，Proc NatlAcad Sci. U. S. A. ,104(12) :5109-14)；大脑中低氧增加了对局部缺血的耐受(Bernaudin 等人，2002，J Cereb Blood Flow Metab. , 22 (4) :393-403)。另外， PHD的小分子抑制剂在实验性中风模型中能保护大脑(Siddiq等人，2005，J Biol Chem., 280(50) :41732-43)。此外，已证实HIF上调能保护糖尿病小鼠(在这种小鼠中结局通常较 差)的心脏(Natarajan 等人，2008，J Cardiovasc Pharmacol. ,51 (2) :178-187)。这些组 织保护作用在Buerger疾病，Raynaud疾病和手足发绀中也可观察到。对通过线粒体中Kreb循环进行的有氧代谢依赖性下降，和对通过PHD抑制来产生 的厌氧糖酵解的依赖性提高，这在常氧组织中可具有有益作用。要着重指出的是，还证实 PHD抑制在常氧条件下能升高HIF。因此，PHD抑制会伴随出现HIF引发的低氧响应而产生 假低氧状况，但组织供氧仍保持正常。由PHD抑制所产生的代谢变化预期还可为糖尿病、肥 胖症和相关疾病(包括并存疾病)提供治疗范例。综合来看，由PHD抑制所产生的一批基因表达变化可减少每单位葡萄糖所产生的 能量数量，会刺激身体燃烧更多的脂肪以保持能量平衡。糖酵解增加的机理在上文讨论了。 其他的观察结果将低氧响应与预期对糖尿病和肥胖症治疗有益的作用关联起来。因此，众 所周知在高海拔地区训练能减少体脂肪(Armellini等人，1997，Horm MetabRes. , 29 (9) 458-61)。已证实低氧和低氧模拟物如去铁胺能防止脂肪细胞分化(Lin等人，2006，J Biol Chem. ,281(41) :30678-83 ；CarriSre 等人，2004，J Biol Chem.，279 (39) :40462-69)。当恢 复到常氧条件时，该作用是可逆的。在脂肪生成的初期各阶段中抑制PHD活性，能抑制新的 脂肪细胞的形成(Floyd等人，2007，J Cell Biochem. , 101 1M5-57)。低氧、氯化钴和去铁 胺升高了 HIF和抑制了 PPAR γ 2核激素受体转录(Yun等人，2002，Dev Cell.，2 :331-41)。 由于PPAR γ 2是脂肪细胞分化的重要信号，PHD抑制预期可抑制脂肪细胞分化。这些作用 被证实是通过HIF调节的基因DEC1/Stral3介导的(Yim等人，出处同上)。已证明PHD的小分子抑制剂在糖尿病和肥胖症的动物模型中具有有益作用(国际 申请公布 W02004/052^4，2004 年 6 月 24 日；W02004/052285，2004 年 6 月 24 曰)。在小鼠 膳食诱导肥胖症、db/db小鼠模型和dicker fa/fa大鼠模型中证明的PHD抑制剂的作用有 血液葡萄糖浓度下降、腹部脂肪垫和内脏脂肪垫中的脂肪物质下降、血红蛋白Alc下降、血 浆甘油三酯下降、体重下降，以及确立的疾病生物标记的变化，如肾上腺髓质素和瘦蛋白水 平增加。瘦蛋白是已知的HIF靶标基因产物(Grosfeld等人，2002，J Biol Chem. , 277 (45) 42953-57)。参与脂肪细胞中的代谢的基因产物被证明是通过PHD抑制以HIF依赖性方式调 节的(国际申请公布W02004/052^5，出处同上)。这些产物包括载脂蛋白A-IV、酰基CoA 硫酯酶、肉碱乙酰转移酶和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-l。PHD抑制剂预期在治疗上可作为血管生成、血管发生和动脉生成的刺激剂使用。这 些过程在局部缺血和/或低氧条件下建立或恢复对组织的血液流动和供氧(Semenza等人， 2007，J Cell Biochem.，102 :840-47 ；Semenza, 2007, Exp Physiol. ,92(6) :988-91)。在实 验动物模型中和在人类中已证实身体锻炼能增加HIF-I和血管内皮生长因子(Gustafsson 等人2001，Front Biosci.，6 :D75_89)，从而增加骨骼肌中的血管数量。VEGF是众所周知 的HIF靶标基因产物，是血管发生的主要驱动物(Liu等人，出处同上)。虽然各种形式的 VEGF受体激活物的给予是血管发生的强效刺激物，但从这种潜在的治疗形式产生的血管却 是渗漏的。这被认为限制了 VEGF用于治疗氧递送方面的疾病的潜在效用。单单一种血管生 成因子表达的增加对于功能性血管形成可能并不足够(Semenza，2007，出处同上)。PHD抑制比其他此类血管生成疗法具有潜在的优势，因为它能以HIF依赖性方式刺激多种血管生 成生长因子的控制表达，包括但不限于生长因子(PLGF)、促血管生成素-1 (ANGPTl)、促血 管生成素 _2(ANGPT2)、血小板衍生生长因子 β (PDGFB) (Carmeliet, 2004, J Intern Med.， 255 :538-61 ;Kelly 等人，2003，Circ Res.，93 :1074-81)和基质细胞衍生因子 1 (SDF-I) (Ceradini等人，2004，Nat Med. , 10(8) :858-64)。相比于单独给予VEGF所产生的血管， 在血管发生过程中促血管生成素-1的表达会产生抗渗漏血管(Thurston等人，1999， Science, 286 :2511-14 ；Thurston 等人，2000，Nat Med. ,6(4) :460-3 ；Elson 等人，2001， Genes Dev. ,15(19) :2520-32)。已证实基质细胞衍生因子1 (SDF-I)对于内皮祖细胞募集 到组织损伤部位的过程是重要的。SDF-I表达增加了循环的CXCR4阳性祖细胞向局部缺 血组织的黏附、迁移和归巢。此外，对局部缺血组织中SDF-I的抑制或者对循环的细胞上 CXCR4的封锁会防止祖细胞向损失部位的募集(Ceradini等人，2004，出处同上；Ceradini 等人，2005，Trends Cardiovasc Med. ,15(2) :57-63)。重要的是，在老龄小鼠中内皮祖细胞 向损失部位的募集减少，而通过在损失部位增加HIF进行干预可以对此进行校正(Chang等 人，2007，Circulation，116(24) =2818-29)。PHD抑制所提供的优势不仅在于增加多种血管 发生因子的表达，而且对这些因子在整个血管发生过程中的表达和内皮祖细胞向局部缺血 组织的募集进行协调。以下观察结果提供了 PHD抑制剂作为促血管发生疗法的效用的证据。已证明在 成体动物的非局部缺血组织中腺病毒介导的HIF过量表达能诱导血管发生(Kelly等人， 2003，Circ Res. ,93(11) 1074-81)，这提供了证据证明能升高HIF的疗法(如PHD抑制) 会诱导血管发生。胎盘生长因子(PLGF)也是HIF靶标基因，已证实它在局部缺血组织中 的血管发生中起到关键作用(Carmeliet, 2004, J Intern Med.，255 (5) :538-61 ;Luttun 等 人，2002，Ann N Y Acad Sci.，979 :80-93)。在骨骼肌中(Pajusola 等人，2005，FASEB J.， 19(10) :1365-7 ；Vincent 等人，2000，Circulation，102 :2255-61)和在心肌中(Shyu 等人， 2002，Cardiovasc Res. ,54 :576-83)，通过HIF过量表达，已证明了能升高HIF的疗法的强 效促血管发生作用。内皮祖细胞被HIF靶标基因SDF-I募集到局部缺血心肌，这也已得到 证明(Abbott 等人，2004，Circulation, 110(21) :3300-05)。这些发现支持了这样的一般 见解，即PHD抑制剂在组织局部缺血特别是肌肉局部缺血的情况中将能有效地刺激血管发 生。预期由PHD抑制剂所产生的治疗性血管发生将可用于恢复向组织的血液流动，因此可 用于治疗包括但不限于以下疾病心绞痛、心肌局部缺血和心肌梗塞、外周局部缺血疾病、 跛行、胃溃疡和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎以及炎性肠病。PHD和HIF在组织修复和再生(包括伤口和溃疡的愈合)中起到核心作用。最近 的研究已证明，在老龄小鼠中的伤口部位所有三种PHD表达增加，导致HIF积累下降(Chang 等人，出处同上)。因此，通过给予去铁胺升高老龄小鼠中的HIF，结果使伤口愈合程度提升 恢复到了年轻小鼠中观察到的水平。类似地，与非糖尿病的同胎仔鼠相比，在糖尿病小鼠模 型中 HIF升高受到了抑制(Mace 等人，2007，Wound Repair Regen. , 15(5) :636_45)。氯化钴 (一种低氧模拟物)的局部给予或者缺乏氧依赖性降解结构域的鼠HIF (从而提供组成型活 性形式的HIF)的过量表达，导致了伤口部位HIF增加，HIF靶标基因如VEGF、Nos2和Hmoxl 的表达增加，以及伤口愈合加速。PHD抑制的有益作用并不限于皮肤，最近已证明PHD的 小分子抑制剂在结肠炎的小鼠模型中提供好处(Robinson等人，2008，Gastroenterology,134(1) :145-55)。PHD抑制从而导致HIF积累，这预期通过以下至少四种机制起作用以有助于伤口 和烧伤的加速且更完全的愈合1)保护受低氧和/或局部缺血危害的组织，幻刺激血管发 生以建立或恢复向伤口和烧伤部位的适当血液流动，幻募集内皮祖细胞到伤口部位，4)刺 激能特异性刺激愈合和再生的生长因子的释放。重组人血小板衍生生长因子(PDGF)以贝卡普勒明(becaplermin(Regranex ))的 名称市售，已被美国食品与药物管理局批准用于“治疗延伸到皮下组织或更下层并具有充 足血液供应的下肢糖尿病性神经性溃疡”。已证实贝卡普勒明能有效加速糖尿病患者的伤 口愈合(Steed, 2006,Plast Reconstr Surg. , 117(7Suppl) :143S_149S ；Nagai 等人，2002， Expert Opin Biol Ther. ,2(2) :211-8)。由于PDGF是HIF基因靴标(Schultz 等人，2006，Am J Physiol Heart Circ Physiol. ,290(6) :H2528_34 ;Yoshida等人，2006，J Neuroonco 1., 76(1) :13-21)，预期PHD抑制可增加内源PDGF的表达，并且所产生的有益作用与单独用贝 卡普勒明所产生的有益作用相似或更好。在动物中进行的研究已证实，局部应用PDGF可导 致伤口 DNA、蛋白质和羟脯氨酸含量增加；导致形成更厚的肉芽和表皮组织；和导致伤口部 位的细胞再增殖增加。PDGF可对新结缔组织形成的增强施加局部作用。由于HIF介导的额 外的组织保护作用和促血管发生作用，预期PHD抑制的有效性大于贝卡普勒明所产生的有 效性。预期PHD抑制的有益作用不仅延伸到皮肤和结肠中的加速伤口愈合，而且延伸到 包括但不限于胃肠溃疡、皮肤移植物置换、烧伤、慢性伤口和冻伤在内的其他组织损害的愈
I=I O在体内低氧小生境中发现存在干细胞和祖细胞，低氧调节着它们的分化和细胞命 运(Simon 等人，2008，Nat Rev Mol Cell Biol.，9 :285-96)。因此，PHD 抑制剂可用于维持 干细胞和祖细胞处于多能状态和用于驱动分化成为所需的细胞类型。干细胞可用于培养和 扩增干细胞群体，并可在将激素和其他因子给予细胞以影响分化和细胞命运的时候保持细 胞处于多能状态。PHD抑制剂在干细胞和祖细胞治疗领域的又一个用途，涉及到将PHD抑制剂用于 调理这些细胞以使其能经受住向体内的植入过程和产生对身体的适当响应，从而使干细胞 和祖细胞植入可行(Hu 等人，2008，J Thorac Cardiovasc Surg.，135 (4) :799-808)。更具 体地讲，PHD抑制剂可促进干细胞的并入，并且一旦干细胞并入时吸引适当的血液供应以维 持干细胞。这一血管形成也会起到将这些细胞释放的激素和其他因子携带到身体其他部位 的作用。PHD 抑制剂还可用于治疗感染(Peyssonnaux 等人，2005，J InvestDermatol., 115(7) :1806-15 ;Peyssonnaux 等人，2008 J Invest Dermatol. ,2008 Aug ； 128 (8) 1964-8)。已证明HIF升高能增加吞噬细胞中和角质形成细胞中对感染的先天免疫应答。其 中HIF升高的吞噬细胞显示出杀细菌活性提高、氧化氮产生量增加和cathelicidin这种抗 细菌肽的表达增加。这些作用也可用于治疗烧伤感染。HIF也已被证实参与骨生长和愈合(Pfander D等人，2003 J CellSci.，116 (Pt 9) :1819-26 ;Wang 等人，2007 J Clin Invest.，17 (6) :1616- )，因此可用于愈合或防止 骨折。HIF能刺激糖酵解以提供能量，使得可以在低氧环境下合成骺软骨细胞的胞外基质。HIF还在驱动VEGF的释放和骨愈合过程中的血管发生中起到作用。血管向生长中或愈合中 的骨头内的生长可能是该过程中的限速步骤。某些具有脯氨酰羟化酶拮抗活性的小分子在文献中已有描述。这些小分子包括但 不限于某些咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.， 16(21) :5598-601)、取代的吡啶衍生物(Warshakoon 等人，2006，Bioorg Med Chem Lett., 16(21) :5616-20)、某些吡唑并吡啶(Warshakoon 等人，2006，Bioorg Med Chem Lett., 16(21) :5687-90)、某些二环杂芳族N取代甘氨酸衍生物(国际申请公布W02007/103905， 2007年9月13日)、基于喹啉的化合物(国际申请公布W02007/070359，2007年6月21 日)、某些嘧啶三酮N取代甘氨酸衍生物(国际申请公布W02007/150011，2007年12月27 日)和取代的芳基或杂芳基酰胺化合物(美国申请公布No. :US2007/0299086，2007年12 月27日)。某些苯并咪唑衍生物已在文献中公开。例如LeCount等人，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 Organic andBiο-Organic Chemistry(1972-1999) (1974), (2) :297-301 ；Senga 等人，Journal of Heterocyclic Chemistry (1975), 12(5) :899-901 ；Kandeel 等人，Polish Journal of Chemistry (1983), 57(1-3),327-31 ；Povstyanoi 等 人，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) (1990) ,56(10) : 1089-92 ;Singh 等人，Indian Journal of Chemistry, Section B Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,(1993)32B(2) :262-5 ；Lipunova 等人，Mendeleev Communications (1996), (1) :15-17 ；Lipunova ^ Α Russian Journal of Organic Chemistry(Translation of ZhurnalOrganicheskoi,Khimii)(1997),33(10) 1476-86 ；用于NHE-I抑制剂的苯并咪唑吡唑中间体(W09943663)；作为精神药物的N-杂 芳基咪唑(DE3824658)。另外，1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸 (CAS No. 1017666-26-0)、1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-羟基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS No. 1006582-96-2)、1- (1H-苯并咪唑-2-基)~5~ 吡咯-1-基-IH-吡唑 ~4~ 甲酸(CAS No. 1017666-37-3)和 1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-IH-吡 唑-4-甲酸(CAS No. 1017666-50-0)可市售获得。但是，仍需要具有期望的药物特性的强效脯氨酰羟化酶调节剂。因此，本发明涉及 可用于此目的的新型苯并咪唑衍生物。

发明内容
本发明主要涉及作为PHD抑制剂的式⑴化合物
权利要求
1.式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自为-H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立选自H、卤素、-CF3、-0CF3、苯基(任 选未被取代或者被最多三个-CF3、卤素、-OH、CV4烷基、C1^4烷氧基和-OCF3取代)、苯氧基 (任选未被取代或者被最多三个卤素、CV4烷基、Cy烷氧基和-OCF3取代)、苄氧基-苯基 (任选未被取代或者被最多三个商素取代)、苄氧基、苄氧基甲基、苯基硫烷基(任选未被取 代或者被最多三个-CV4烷基、卤素、-CF3、-OCF3和-CV4烷氧基取代)、苄基硫烷基(任选未 被取代或者被最多三个卤素、C1^4烷基、C3_8环烷基甲基、-CF3和-OCF3取代)、苯乙基硫烷 基、苯磺酰基(任选未被取代或者被最多三个CV4烷基、C1^4烷氧基、卤素、-CF3和-OCF3取 代)、苯基甲磺酰基(任选未被取代或者被最多三个Ci_4烷基、CV4烷氧基、卤素、c3_8环烷基 甲基、-CF3和-OCF3取代)、苯基-乙磺酰基、苯基亚磺酰基、氰基-联苯-4-基甲基硫烷基、 氰基-联苯-4-基甲磺酰基、苯基氨基甲酰基、苄基氨基甲酰基、苄基氨基、苯基氨磺酰基、 苯基氨基、苯甲酰基氨基和苯磺酰基氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中两个相邻的R1基团连接形成含有一个或多个0、S或N的任选取代的3-8元环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选取代的3-8元环是芳族的。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立选自H、卤素、-CV4烷基、-CF3、-C3_8 环烷基、-OCF3、-C1^4烷基磺酰基、-C1^4烷基亚磺酰基、-CV4烷基硫烷基、-NO2、-NH2、-NH-C1^4 烷基、-NH-S02-C3_8 环烷基、-NH-SO2-C1^4 烷基、-NH-C(O)-CV4 烷基、_CN、-CO2H, -OC1^4 烷 基、-NH- (CH2) 2_ 吗啉、-NH(CO) CH2-吗啉、-NHC (0) -CH2-哌啶、-NHC (0) -CH2- (N-甲基哌 嗪)、-NH-CV4烷基-吗啉、-S- (CH2) 2-吗啉、-C (0) -NH-吗啉、吡咯烷、哌啶和吗啉。
7.一种选自以下化合物的化合物1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4，5-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (3-氯-苄氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (2-氯-苄氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (4-氯-苄氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-苄氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-苄氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3，4-二氯-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-羟基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-羟基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-6，7-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-7-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(7-溴-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4一溴一5，6一二氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一4一甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(4，6一二氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(4一溴一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5，6一二氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(4一溴一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一甲磺酰基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一氰基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一硝基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一氨基一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5-N比咯烷一1-基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一哌啶一1-基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一吗啉一4一基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一甲氧基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；2一(4一羧基一吡唑一1-基)一lH一苯并咪唑一5一羧酸；1-(5一溴一7一氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一溴一7一甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一溴一7一甲基一lH一咪唑并[4，5-f．]喹啉一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(3，4一二氯一苯氧基)一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一氯一苯氧基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一氯一苯氧基)一6一三氟甲氧基一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一苯氧基一6一三氟甲氧基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一氟一苯氧基)一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一氯一苯氧基)一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一苯氧基一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一苯氧基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一苄氧基一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5-[’E司甲苯基硫烷基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一氯一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一苯基硫烷基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(3，4一二氯一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(3一甲氧基一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一甲氧基一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一苄基硫烷基一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一叔丁基一苄基硫烷基)一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一氟一苄基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(2一氯一苄基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基党lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一苯乙基硫烷基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-异丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (2,4,6-三甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-吡唑-4-甲1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯亚磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲亚磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-溴-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，5-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(3H-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-哌啶-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑~4~甲酸；1-(6-乙氧基-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苄基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苄氧基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(8H-咪唑并W'，5' :3，4]苯并[2，Ι-d]噻唑-7-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-双-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苄基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-W-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-环丙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-{6-氯-5- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (4-氯-2-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸;1-[6-氯-5- (3-氯-4-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基硫烷基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-异丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基磺酰基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-异丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5- (4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3-氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-环己基甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2,6- 二氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-甲基-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-三氟甲基-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-[5- (2，4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- ‘-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-1Η-吡 唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-环己基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (3,4- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2,6- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-对甲苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(2，4_双-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]_1Η_吡 唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (2 ‘-氰基-联苯-4-基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(1Η-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6，7-二氯-IH-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(1H-咪唑并W，5-b]吡嗪-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；以及它们的可 药用盐。
8. —种药物组合物，其包含可药用赋形剂和有效量的式(I)所示的具有PHD抑制剂活 性的化合物
9. 一种药物组合物，其包含一种或多种选自以下化合物的化合物(R1)n+其中 η 为 2-41-(1H_苯并咪唑-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，5-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (3-氯-苄氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸1-{5-[3- (2-氯-苄氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸1-{5-[3- (4-氯-苄氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸1-[5-(3-苄氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-苄氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3，4-二氯-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-羟基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-羟基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-6，7-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-7-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(7-溴-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；H4-溴-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-氰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-硝基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-吡咯烷-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-哌啶-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-吗啉-4-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；2-(4-羧基-吡唑-1-基)-IH-苯并咪唑-5-羧酸； 1-(5-溴-7-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-溴-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-7-甲基-IH-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)-IH-吡唑~4~甲酸； 1-[5- (3,4- 二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-[6-氯-5-(4-氯-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5- (4-氯-苯氧基)-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-(5-苯氧基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5- (4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-[5- (4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-(5-苯氧基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-苄氧基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-[6-氯-5- (3-甲氧基-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-苄基硫烷基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5-(4-叔丁基-苄基硫烷基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-氟-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2-氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯乙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氟-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-氯-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-氯-6-乙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-氯-6-异丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氯-6-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-苯磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (2,4,6-三甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-吡唑-4-甲1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯亚磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲亚磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-溴-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，5-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(3H-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-哌啶-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑~4~甲酸；1-(6-乙氧基-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苄基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苄氧基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(8H-咪唑并W'，5' :3，4]苯并[2，Ι-d]噻唑-7-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-双-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苄基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-W-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-环丙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-{6-氯-5- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡 唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-氯-2-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-[6-氯-5- (3-氯-4-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-乙基硫烷基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氟-5-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氟-5-异丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5-乙基磺酰基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氟-5-丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氟-5-异丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5- (4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲5-苯磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5- (3-氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5-环己基甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲6-氯-5-(3,4- 二氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5-(2,6- 二氯-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5-(4-甲基-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5- (4-三氟甲基-苄基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；5-O，4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲6-氯-5-(2'-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-IH-吡 甲酸；6-氯-5- (4-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5- (3-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-环己基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-(3,4- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-(2,6- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-对甲苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5- (4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲5-(2,4-双-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-1Η-吡 甲酸；6-氯-5-(2 ‘氰基-联苯-4-基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲IH-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑_4_甲酸;.6，7- 二氯-IH-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑_4_甲酸;1-(1H-咪唑并W，5-b]吡嗪-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；和它们的可药用 盐
10. 一种治疗贫血症、低氧、局部缺血、外周血管疾病、心肌梗塞、中风、糖尿病、肥胖症、 炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、创伤、感染、烧伤和骨折的方法，其包括将治疗有效 量的式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物给予有需要的患者的步骤
11. 一种治疗低氧症的方法，其包括将治疗有效量的式(I)所示的具有PHD抑制剂活性 的化合物给予有需要的患者的步骤
全文摘要
本发明涉及下式所示的苯并咪唑化合物，以及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐。本发明的化合物可用于供治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的组合物和方法中。
文档编号A61P7/06GK102076680SQ200980126060
公开日2011年5月25日 申请日期2009年4月28日 优先权日2008年4月28日
发明者B·E·伦纳德, F·M·霍库特, H·M·佩尔捷, H·文卡特桑, K·T·塔兰蒂诺, L·X·赵, M·D·罗森, M·H·拉比诺维奇, V·K·冯 申请人:詹森药业有限公司