利用聚乙二醇化的iii型干扰素治疗丙型肝炎的制作方法

专利名称：利用聚乙二醇化的iii型干扰素治疗丙型肝炎的制作方法
利用聚乙二醇化的I 11型干扰素治疗丙型肝炎
背景技术：
据估计全世界人口的3%，即有1亿3千万人受到丙型肝炎感染。Mauber RE and Stadlbauer V. , Journal of Clinical Virology, 36 :87-94(2006).多数人是通过注射 污染经由胃肠外接触被感染的，这种注射或者与注射药物的使用相关，或者与作为个体治 疗的一部分而接受的血液制品的注射或输注污染相关。目前治疗丙型肝炎的标准方法是 聚乙二醇化的干扰素(PEG-IFN) α (每周一次给药)与口服利巴韦林(每天给药)结合。 Heathcote J. and Main J. , Journal of ViralHepatitis, 12 :223-235(2005).在美国和世界范围内，丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染是肝硬化、肝功能衰竭和 肝细胞癌的主要原因。治疗的主要目标是消除病毒并预防长期并发症的发生。成功的治疗 被界定为达到持续的病毒学应答(SVR)，以停止治疗后至少6个月内HCV RNA水平无法察觉 为ilE明(Pearlman BL. Hepatitis C treatment update. Am J Med2004 ； 117 (5) :344-352)。对于感染基因型I型HCV-美国最常见的基因型的病人而言，治疗包括持 续48周每周施用PEG化的干扰素α (PEG-1FN-α )并结合每天施用利巴韦林。两 种目前获准的PEG-IFN- α形式是PEG干扰素α _2a (PEGASYS )和PEG干扰素 α -2b (PEG-1NTR0N )，这两种形式均在感染基因型I型HCV的病人中有大约50% 的 SVR 比率(Seeff LB. Naturalhistory of chronic hepatitis C. Hepatology 2002A ； 36 (5Suppl1) :S35_46 ；Strader DB, Wright Τ, Thomas DL, Seeff LB.Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004 ；39 (4) :1147_1171)0 )(寸 于那些未能获得SVR的病人而言，目前尚无标准的治疗方法。复发的病人约占所有被治疗的基因型I型HCV病人的20%，代表了 PEG-IFN-a 治疗失败的一个特殊群体(Hadziyannis SJ, Sette H, Jr.，Morgan TR, Balan V，Diago Μ, Marcellin P, Ramadori G, Bodenheimer H, Jr. , Bernstein D, Rizzetto Μ, Zeuzem S, PockrosPJ, Lin A, Ackrill AM. Peginterferon-alpha2a and ribavirincombination therapy in chronic hepatitis C -.a randomized studyof treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med2004 ； 140 (5) :346-355)。尽管这些病人在治疗结束时具 有无法检测到的HCV RNA水平，但他们在随后少于6个月的时间内疾病复发至具有可检测 的 HCV RNA 水平(Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon andribavirin for chronic hepatitis C.N Engl J Med2006 ；355 (23) :2444-2451) 0 造成复发的因素可能包括利巴 韦林的剂量减少，尤其是在治疗的最初24周期间(Siiffman ML. Chronichepatitis C treatment of pegylated interferon/ribavirinnonresponders. Curr Gastroenterol Rep 2006 ;8⑴46-52.)。通过用基于IFN-α的疗法再次治疗，复发的病人可能出 现与他们先前治疗过程中所观察到的相似的HCV RNA水平降低(Strader DB, Wright Τ, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment ofhepatitis C. Hepatology 2004 ；39 (4) : 1147-1171)，并且在先前的疗法由非PEG化的IFN-α所组 成的情况下，利用PEG-IFN-α和利巴韦林进行再治疗可能能够获得SVRCJacobson IM, et al. ， A randomizedtrial of pegylated interferon alpha~2b plus ribavirinin theretreatment of chronic hepatitis C. Am J Gastroentero12005 ；100 (11) 2453-2462 ；Mathew A，et al.，Sustained viralresponse to pegylated interferon alpha~2b and ribavirin inchronic hepatitis C refractory to prior treatment. Dig Dis Sci2006 ；51 (11) :1956-1961 ；Shiffman ML，Chronic hepatitis C :treatment of pegylated interferon/ribavirin nonresponders. Curr Gastroenterol Rep 2006 ；8(1) 46-52)。这种失败和对再治疗的响应的模式暗示复发病人保留了对基于干扰素的疗法作 出响应的潜能并因此成为研究新颖的类干扰素分子潜在效果的独特群体(Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006 ； 355(23) :2444-2451 ；FDA CDER Antiviral DrugsAdvisory Committee. Summary Minutes of the Antiviral DrugsAdvisory Committee, October 19-20. 2006)。用PEG-IFN-α和利巴韦林进行治疗是伴随有显著副作用的。PEG-IFN-α的主 要毒性包括类流感症状；血液学异常包括嗜中性白血球减少症、血小板减少症和贫血；以 及神经精神病学方面的失调，最常见的是抑郁症。其它的毒性包括胃肠道失调和皮肤病 学的、自身免疫的和心脏的不适。此外已报道了有肝脏转氨酶的提高，特别是使用PEG 干扰素 ct 2a(Gish RG. Treating hepatitis C :the state of the art. Gastroenterol Clin North Am 2004 ；33 (ISuppl) :S1_9 ；Hoffmann-LaRoche Inc.Package Insert PEGASYS (R) (peginterferon alfa_2a). 2005B :1-46)。利巴韦林与许多不良影响相关，最 值得注意的是溶血性贫血，它与IFN-Ci的骨髓抑制效应联合可以成为一个重大的临床问 题(Kowdley KV. Hematologic side effects of interferon andribavirin therapy. J Clin Gastroenterol 2005 ；39 (ISuppl) :S3_8 ；Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology2004 ；39 (4) 1147-1171)。与PEG-IFN-α和利巴韦林相关的毒性经常导致起动治疗的延迟，以及剂量减 少禾口治疗的提早中止(Pearlman BL. Hepatitis Ctreatment update. Am J Med 2004 ； 117(5) :344-352),所有这些都降低了获得SVR的可能性。坚持治疗(界定为在治疗期间 接受彡80%的指定PEG IFN-α剂量和彡80%的利巴韦林剂量)已经与基因型I型HCV 病人中较高的 SVR 比率联系起来(McHutchison JG, et al. , Adherenceto combination therapy enhances sustained response ingenotype-l-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002 ； 123 (4) :1061-1069)。鉴于目前疗法的效力和毒性局限性，所以仍然需要有针对HCV的改进疗法。有一 个途径是开发至少提高治疗耐受性的新颖的类干扰素分子，使得剂量降低和治疗中止的情 况减少，坚持指定疗法的情况增多，由此转变成治疗效力得到提高。针对HCV治疗使用III 型干扰素可提供所述的治疗能力的改善。发明详述定义术语“氨基末端”和“羧基末端”在本文中用于指示多肽内的位置。在上下文允许 的情况下，这些术语用于参照多肽的特定序列或部分指示邻近的或相对的位置。例如，定位 于多肽内参照序列羧基末端的某个序列位于靠近参照序列羧基末端的位置，但不必是在整 个多肽的羧基末端。
术语“抗丙型肝炎药剂”是在对病人施用III型干扰素(PEG化或非PEG化) 之前、同时或之后施用(“联合疗法”)时，经此联合法治疗的病人内存在的HCV RNA 的量低于单独接受III型干扰素治疗后病人内所存在的HCV RNA量的分子。可在施 用至少一种或多种以下抗丙型肝炎药剂之前、同时或之后施用III型干扰素聚合酶 和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样(Toll-Like)受体激动剂、单克隆抗体、植 物性治疗药物(botanical s)、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德(thiazo 1 ides)、 广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白(cyclophilin)抑制剂、胰-半胱天 冬酶(pancaspase)抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型 葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特(bezafibrates)、核苷类似物、I型干扰素或 II型干扰素。任选的，所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是VCH-916 (Virochem)、 GS9190(Gilead) 、 GSK625433 (GlaxcoSmithKline) 、 ITMN-191(R-7227 ；InterMune)、 R7128 (Pharmasset/Roche)、VCH-759 (Virochem)、R1626 (Roche)、TMC435350 (Medivir/ Tibotec)、SCH503034 (Boceprevir, Schering-Plough)、A-831 (Arrow Therapeutics)、伐 洛他滨(NM283, IdenixPharmaceuticals)或 VX950(替拉瑞韦，Vertex)。任选的，所述 A3AR激动剂是CF102 (Can-Fite)。任选的，所述Toll样受体激动剂是IM0-2125 (Idera Pharmaceuticals) > 艾托 立宾(Isatoribine)(ANA971, Anadys Pharmaceuticals) 或 Actilon(CPG10101，ColeyPharmaceutical Group)。任选的，所述单克隆抗体是 AB68 (XTLbio)。任选的，所述植物性治疗药物(Botanical)是PYNl7 (Phynova)。任选的， 所述抗磷脂是巴土昔单抗(Bavituximab)(以前称为Tarvacin ；Peregrine)。任选的，所 述免疫调节剂是 N0V-205 (Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Oglufanidedisodium) (Implicit Bioscience)或胸腺法新(thymalfasin)(胸腺素 α 1 ；SciClone/Sigma-I^au)。 任选的，所述抗炎药物是 CTS-1027 (Conatus)或 JBK-122 (Jenken Biosciences)。 任选的，所述噻唑立德(thiazolides)是Alinia(硝唑尼特(nitazoxanide)； RomarkLaboratories)。任选的，所述广谱免疫刺激物是SCV-07 GciClone)。任选的，所 述炎症 / 纤维化抑制物是 MitoQ(mitoquinone ； Antipodean Pharmaceuticals)。任选 的，所述亲环蛋白(cyclophilin)抑制物是DEBI0-025(Debio Pharm Group)。任选的， 所述胰-半胱天冬酶(pancaspase)抑制物是PF-03491390 (以前的IDN-6556 ；Pfizer Pharmaceuticals)。任选的，所述HCV免疫球蛋白是Civacir (Nabi)。任选的，所述抗 病毒药是Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat) ；Bioenvision)。任选的，所 述抗感染药是硝唑尼特(nitazoxanide) ( Alinia , Romark Pharmaceuticals)。任 选的，所述I型葡糖苷酶抑制剂是MX-3253(celgOSivir ；Migenix) 0任选的，所述IRES 抑制剂是 VGX-410C(Mifepristone ；VGX Pharmaceuticals)。任选的，所述苯扎贝特 (bezafibrates) ^Hepaconda(Giaconda)0任选的，所述核苷类似物是利巴韦林(例如， Roches 的 Copegus 或 Schering-Plough 的 Rebetol)或 3_ 羧氨基利巴韦林(viramidine) (他利韦林(taribavirin)( 一种禾Ij 巴韦林的前体药物)；Valeant Pharmaceuticals)。 任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林(viramidine)是以约800_1200mg的剂量 给病人每日口服一次或两次而施用的。任选的，所述I型干扰素是干扰素α或聚乙二 醇化的干扰素a。任选的，所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙 二醇化的干扰素α "2a或peg-IFN- α -2a ；Roche)、PEG-INTRON (聚乙二醇化的干扰素α -2b gJc peg-IFN-α -2b ；Schering-Plough) > Belerofon (Nautilus Biotech)、 口 月艮干 扰素 α (AmarilloBiosciences)、BLX-883 (Locteron ;BiolexTherapeutics/OctoPlus)、 Multiferon (Viragen) > Albuferon (HumanGenome Sciences)、复合干扰素(Consensus Interferon)或(干复津；Three Rivers Pharma)。任选的，所述I型干扰素是ω干扰 素(Intarcia Therapeutics)。任选的，所述II型干扰素是干扰素Y，例如htermune的 Act immune 。术语“简并核苷酸序列”指包括一个或更多个简并密码子的核苷酸序列(与编码 多肽的参照多核苷酸分子相比)。简并密码子包含不同的核苷酸三联体，但编码相同的氨基 酸残基(即，GAU和GAC三联体各自编码Asp)。术语“表达载体”用于指线性或环状DNA分子，其中包含与供其转录的附加区段可 操作连接的目的多肽编码区段。所述的附加区段包括启动子和终止子序列，此外还可包括 一个或多个复制起点、一个或多个可选择标记、增强子、聚腺苷酸化信号，等等。表达载体通 常来自质粒或病毒DNA，或可能包含二者的元件。在本文中治疗剂的“固定”剂量指不考虑病人的体重(WT)或体表面积(BSA)而施 用于病人的剂量。因此，固定剂量不是以yg/kg或mg/kg剂量提供的，而是以III型干扰 素、聚乙二醇化的III型干扰素或抗丙型肝炎药剂的绝对量提供的。术语“分离的”当用于多核苷酸时，指已从其天然遗传环境中分离并因此没有其它 无关或多余编码序列的多核苷酸，并且处于适合在遗传工程化蛋白质生产系统内使用的形 式。这样的分离分子是从其天然环境中脱离的那些分子，包括CDNA和基因组克隆。本发明 的分离DNA分子不含通常与其相关联的其它基因，但可能包括天然存在的5'和3'非翻译 区诸如启动子和终止子。相关联区域的鉴定对本领域普通技术人员而言是显而易见的(参 阅，例如，Dynan 和 Tijan，Nature 316 :774-78,1985)。“分离的”多肽或蛋白质是在不同于其天然环境的条件中发现的多肽或蛋白质，诸 如离开了血液和动物组织的多肽或蛋白质。在优选的形式中，分离的多肽是实质上没有其 它多肽的，尤其是动物来源的其它多肽。优选提供高度纯化形式的多肽，即大于95%的纯 度，更优选大于99%的纯度。当用于本文的上下文时，术语“分离的”不排除存在不同物理 形式的同种多肽，诸如二聚物或者糖基化的或衍生化的形式。本文的“荷载”剂量通常包含施用于病人的治疗剂(例如III型干扰素、聚乙二醇 化的III型干扰素或抗丙型肝炎药剂)的初始剂量，以及随后的一个或多个维持剂量。一 般地，施用单一的负荷剂量，但多个负荷剂量也是本文中所预期的。通常，施用的负荷剂量 的总量超过施用的维持剂量的总量以及/或者负荷剂量施用的比维持剂量更频繁，从而与 使用维持剂量相比更早的达到该治疗剂的预期稳定状态浓度。“维持”剂量在本文中指在整个治疗期间施用于病人的治疗剂(例如III型干扰 素、聚乙二醇化的III型干扰素或抗丙型肝炎药剂)的一个或多个剂量。维持剂量可能以 隔开的治疗间隔施用，诸如大约一周两次、每周一次、约每两周一次、约每三周一次，或者大 约每4周一次。术语“可操作的连接”在涉及DNA区段时是指对所述区段的排列方式能使得它们 以与其预期目的相一致的方式发挥作用，例如转录起始于启动子并穿过编码区段前进至终 止子。
“多核苷酸”是从5'至3'末端读取的单链或双链脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸 碱基聚合物。多核苷酸包括RNA和DNA，并且可分离自天然来源、体外合成、或制备自天然 和合成分子的联合体。多核苷酸的大小以碱基对(缩写“bp”)、核苷酸(“nt”)或千碱基 (“1Λ”)表示。在上下文允许的情况下，后两个术语可以描述单链或双链的多核苷酸。当 该术语应用于双链分子时，它用于指示全长并被理解为等同于术语“碱基对”。本领域技术 人员会认识到，双链多核苷酸的两条链在长度上可能稍微不一致，而且它们的末端可能由 于酶切而上下错开；因此双链多核苷酸分子内的所有核苷酸可能不都是配对的。“多肽”是由肽键连接的氨基酸残基聚合物，无论是天然产生的或是合成的。小于 约10个氨基酸残基的多肽通常称为“肽”。短语“先前治疗”指对感染了丙型肝炎病毒的病人实施的先前组合治疗，其 中包括聚乙二醇化的干扰素α (例如，PEG干扰素a-2a(PEGASYS )或PEG干扰 素a-2b (PEG-INTR0N ))和核苷类似物(例如，利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林 (viramidine))，其中所说的先前组合治疗使得丙型肝炎病毒被清除，即检测不到丙型肝炎 病毒RNA。在所说的先前治疗的大约6个月后，对病人进行测试以确定是否有丙型肝炎病毒 的复发(即，可检测到的HCV RNA大于或等于100，000个国际单位每毫升)。这样的病人属 于HCV病人的“响应者/复发者”亚群。术语“启动子”在此就其领域内公认的含意而言用于指包含有供RNA聚合酶结合 并起始转录的DNA序列的基因部分。启动子序列通常，但并非永远，发现于基因的5'非编 码区。“蛋白质”是包含一条或多条多肽链的大分子。蛋白质还可能包含非肽组分，诸如 碳水化合物基团。碳水化合物和其他非肽类的取代基可能通过产生该蛋白质的细胞加入蛋 白质中，并且将随细胞类型而变化。在本文中蛋白质根据其氨基酸骨架结构来限定；取代基 诸如碳水化合物基团通常并不指明，但仍然可能存在。术语“受体”指与生物活性分子(即，配体)结合并介导所述配体对细胞的作用效 果的细胞相关蛋白质。膜结合受体的特征是包含细胞外配体结合结构域和细胞内效应器 结构域的多重肽结构，其中细胞内效应器结构域通常与信号转导有关。配体与受体的结合 导致受体内的构象改变，从而引起效应器结构域和细胞内其它分子之间的相互作用。此相 互作用继而导致了细胞新陈代谢的改变。与受体-配体相互作用相关联的新陈代谢活动包 括基因转录、磷酸化作用、去磷酸作用、环式AMP产量的增加、细胞钙的流动、膜脂的流动、 细胞粘附、肌醇脂的水解和磷脂的水解。通常，受体可以是膜结合型的、细胞质的或细胞核 的；单体形式(例如，促甲状腺激素受体、β肾上腺素能受体)或多聚体形式(例如，PDGF 受体、生长激素受体、IL-3受体、GM-CSF受体、G-CSF受体、促红细胞生成素受体和IL-6受 体)。术语“分泌信号序列”指编码多肽(“分泌肽”)的DNA序列，它作为更大多肽的组 分，指引该更大多肽穿越它在其中被合成的细胞的分泌途径。所述的更大多肽通常在运送 通过分泌途径期间被切开以去除分泌肽。“治疗”或“处理”二者都指治疗性处理和预防性或防止性措施。需要治疗的那些对 象包括已感染了丙型肝炎病毒的那些群体以及要在其中预防丙型肝炎的那些群体。因此， 此处待处理的病人可能已被诊断为患丙型肝炎或者可能倾向于或易感染该疾病。
“zcyto20” 是 “IL-28A” 早先 的名 称，而 IL-28A 是 "InterferonLambda-2" (IFN- λ 2)早先的名称。参阅，例如，美国专利 Nos. 7，038, 032， 6，927，040，7，135，170，7，157，559，7，351，689 和 WIPO 公开申请 Nos. WO 05/097165，WO 07/012033，WO 07/013944和W007/041713，它们均全文通过参考合并入本文中。kyto20、 IFN- λ 2和IL-28A在本文中可互换使用。本发明的IFN-λ 2多肽包括，例如，SEQ ID NOs 2、4、6、8、10 和 12 的多肽。“zcyto21，，是"IL-29，，早先的名称，IL-29 Mi “ InterferonLambda-I “ (IFN-λ 1) 早先的名称。参阅，例如，美国专利 Nos. 7，038，032，6，927，040，7，135，170，7，157，559， 7，；351，689 和 WIPO 公开申请 Nos. WO 05/097165, WO 07/012033, WO 07/013944 和 W007/041713，它们均全文通过参考合并入本文中。Zcyto21、IFN_ λ 1和IL-四在本文中可 互换使用。本发明的 IFN-λ 1 多肽包括，例如，SEQID NOs :34，36，38，40，42，44，46，48，50， 52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100， 102，104，106，108，110，115，117，119，121 和 123 的多肽。“zcyto22，，是“IL-28B，，早先的名称，而 IL-28B 是Interferon Lambda-3”(IFN-λ 3)早先的名称。参阅，例如，美国专利 Nos. 7，038, 032，6，927，040， 7，135，170，7，157，559，7，351，689 和 WIPO 公开申请 Nos. WO 05/097165，WO 07/012033， W007/013944和WO 07/041713，它们均全文通过参考合并入本文中。Zcyto22、IFN-λ 3和 IL-28B在本文中可互换使用。本发明的IFN-λ 3多肽包括，例如，SEQ ID NOs 14，16，18， 20，22，24，26，28，30 和 32 的多肽。“zcytorl9”是IL-28受体α -亚基或IL-28RA早先的名称，如SEQID NO :111中所 示。编码zcytorl9或IL-28RA多核苷酸以及zcytorl9或IL-28RA多肽的可参阅Schering， Inc.的 PCT 申请 WO 02/20569 和转让给 ZymoGenetics，Inc.的 WO 02/44209，二者均全文 通过参考合并入本文中。“IL-观受体”意指形成异二聚体受体的ILjSa-亚基(SEQ ID NO 111的多肽)和CRF2-4亚基(SEQ ID NO :113的多肽)。III型干扰素干扰素λ是最近报道的细胞因子家族，涉及I型干扰素和IL-10家族成员。该家 族归入“III型”干扰素，包含三个新近鉴定的四螺旋束细胞因子，指定为IFN-λ 1、IFN-X2 和 IFN-λ 3(又分别称为 IL-四或 zcyto21、IL-28A 或 zcyto20 以及 IL-28B 或 zcyto22)。 Jordan WJet al. ,Genes and Immunity,8 :13_2(K2007)。全部三种干扰素 λ 都通过由 II 类细胞因子受体IL-28RA(又称为IL-观受体α )和CRF2_4(又称为IL-10RB或IL-10R2) 组成的异二聚体受体复合物而传送信号。IL18受体与I型干扰素所用的受体非常不同。IFN-λ 1是最近报道的与I型干扰素(其中包括IFN-α和IFN-β)具有 功能相似性的III型干扰素家族的成员(Kotenko SV等，“IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinctclass II cytokine receptor complex，，， Nat Immunol2003 ；4(1) :69-77 ；Sheppard P et al. ,"IL-28, IL_29and theirclass II cytokine receptor IL_28R，，,Nat Immunol 2003 ；4(1) :63-68)) (Ank, et al. ,Journal of Virology, "Lambda interferon (IFN-Iambda), a type III IFN, is induced by viruses and IFNsand displays potent antiviral activity against select virusinfections in vivo",2006 ；80 (9) ；4501-4509)。与 IFN-α (它是 I 型干扰素)相似，III 型干扰素响应于病毒感染而被诱导，并刺激细胞内的应答，涉及转录信号转导活化因子(STAT)蛋 白质的磷酸化和干扰素应答基因(又称为干扰素刺激基因(ISGs))的诱导。IS(is编码 抗病毒应答和免疫刺激中所涉及的蛋白质，包括蛋白激酶R(I^kR)、粘液病毒抗性(Mx)、 2’ 5，寡腺苷酸化合成酶(OAS)和 β 2-微球蛋白(Β2Μ) (SamuelCE. Antiviral actions of interferons. Clin Microbiol Rev2001 ； 14(4) :778-809 ；Stark GR, Kerr IM, Williams BR, SilvermanRH, Schreiber RD. How cells respond to interferons. Annu RevBiochem 1998 ；67 :227-264)。针对III型干扰素的IL-观受体表达较IFN-α受体表达而言更受限。例如，尽管 肝脏内的所有细胞类型均表达IFN-α受体，但针对III型干扰素的IL18受体被发现只存 在肝细胞中。同样的，在外周血液中，针对III型干扰素的高水平IL18受体只在B细胞上 被检测到，而所有的外周血白细胞(PBLs)(包括Β、Τ和NK细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞) 均表达IFN-α受体。与此受体表达模式相一致，用III型干扰素处理PBL可导致B细胞内 低水平的STAT-I磷酸化，但在其它PBL中则没有这种效果。这与IFN-α相反，它在所有的 被测试PBL中诱导STAT 1磷酸化。本发明提供了编码IL-四或IFN-λ 1多肽的多核苷酸分子，包括DNA和RNA分 子。例如，本发明提供了编码如本文所公开之IL-29多肽的简并核苷酸序列。本领域技术 人员很容易认识到，由于遗传密码的简并性，这些多核苷酸分子之间可能存在相当多的序 列变异。本发明的IL-四或IFN-λ 1多肽包括，例如，SEQ ID NOs :34，36，38，40，42，44，46， 48，50，52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96， 98，100，102，104，106，108，110，115，117，119，121 和 123 的多肽，它们分别由 SEQID NOs 33，35，37，39，41，43，45，47，49，51，53，55，57，59，61，63，65，67，69，71，73，75，77，79，81， 83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，103，105，107，109，114，116，118，120 和 122 中所示的 IL-29或IFN-λ 1多核苷酸编码。本发明还提供了编码IL-28A或IFN- λ 2多肽的多核苷酸分子，包括DNA和RNA分 子。例如，本发明提供了编码如本文所公开之IL-28A多肽的简并核苷酸序列。本领域技术 人员很容易认识到，由于遗传密码的简并性，这些多核苷酸分子之间可能存在相当多的序 列变异。本发明的IL-28A或IFN-λ 2多肽包括，例如，SEQ ID NOs :2，4，6，8，10和12的多 肽，它们分别由如SEQ ID NOs :1，3，5，7，9和11中所示的IL-28A多核苷酸编码。本发明还提供了编码IL-28B或IFN- λ 3多肽的多核苷酸分子，包括DNA和RNA分 子。例如，本发明提供了编码如本文所公开之IL-28B多肽的简并核苷酸序列。本领域技术 人员很容易认识到，由于遗传密码的简并性，这些多核苷酸分子之间可能存在相当多的序 列变异。本发明的IL-28B或IFN-λ 3多肽包括，例如，SEQ ID NOs 14，16，18，20，22，24， 26，28，30 和 32 的多肽，它们分别由如 SEQ ID NOs 13，15，17，19，21，23，25，27，29 和 31 中 所示的IL-28B多核苷酸编码。表1列出了用于指示简并核苷酸位置的单字母密码。“解释”是用密码字母表示的 核苷酸。“互补物”指示互补核苷酸的代码。例如，代码Y表示C或Τ，且它的互补物R表示 A或G，其中A与T互补，而G与C互补。
权利要求
1.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括对该病人施用治疗有效 量的聚乙二醇化III型干扰素。
2.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括对该病人施用治疗有效 量的药物制剂，该药物制剂包含聚乙二醇化III型干扰素和药用可接受载体。
3.权利要求1和2的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素依照以下的给药时间安 排施用于所述病人每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、和每两周 一剂。
4.权利要求1和2的方法，其中所述III型干扰素选自IL-28A多肽、IL-28B多肽和 IL-29多肽。
5.权利要求4的方法，其中所述IL-28A多肽选自SEQIDNOs :2，4，6，8，10和12。
6.权利要求4的方法，其中所述IL-28B多肽选自SEQIDNOs 14，16，18，20，22，24，26， 28，30 和 32。
7.权利要求4的方法，其中所述IL-29多肽选自SEQIDNOs :34，36，38，40，42，44，46， 48，50，52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96， 98，100，102，104，106，108，110，115，117，119，121和 123。
8.权利要求1和2的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是以胃肠外 途径施用的。
9.权利要求8的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素是通过注射或输注施用的。
10.权利要求8的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是通过静脉内、 肌肉内、皮下、皮内或腹膜内施用的。
11.权利要求1和2的方法，其中所述治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素或药物 制剂是以以下剂量施用于所述病人的小于0.548/1^、0.5至1.(^8/1^、1.0至1.5口8/ kg、1.5 至 2. 0yg/kg、2. 0 至 2. 5yg/kg、2. 5 至 3. 0yg/kg、3. 0 至 3. 5yg/kg、3. 5 至 4. 0 μ g/kg、4. 0 至 4· 5 μ g/kg、4. 5 至 5· 0 μ g/kg、5. 0 至 5· 5 μ g/kg、5. 5 至 6· 0 μ g/kg、6. 0 至 6. 5 μ g/kg、6. 5 至 7. 0 μ g/kg、7. 至 7. 5 μ g/kg、7. 5 至 8. 0 μ g/kg、8. 至 8. 5 μ g/kg、 8. 5 至 9. 0 μ g/kg,9. 0 至 9. 5 μ g/kg,9. 5 至 10. 0 μ g/kg、大于 10. 0 μ g/kg、约 60-80 μ g 的固定剂量、约80-100 μ g的固定剂量、约100-120 μ g的固定剂量、约120-140 μ g的固 定剂量、约140-160 μ g的固定剂量、约160-180 μ g的固定剂量、约180-200 μ g的固定剂 量、约200-220 μ g的固定剂量、约220-240 μ g的固定剂量、约240-260 μ g的固定剂量、约 260-280 μ g的固定剂量和约280-300 μ g的固定剂量。
12.权利要求1和2的方法，其中所述病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I 型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何基因型的丙型肝炎的未治疗病人；共感染人类免疫缺 陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非 聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙 二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患 代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一药剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型 肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二 醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对 作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的 病人；具有任何基础水平的丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。
13.权利要求1和2的方法，其中治疗持续时间是短于20周、20-24周、24-28周、28-32 M>32-36 M>36-40 周、40-44 周、44-48 周、48-52 周或长于 52 周。
14.权利要求1和2的方法，其中所述方法进一步包括在施用所述聚乙二醇化III型干 扰素或药物制剂之前、同时或之后施用至少一种抗丙型肝炎药剂。
15.权利要求14的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、 A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎 药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰_半胱天冬酶抑 制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、 苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。
16.权利要求15的方法，其中所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂是VCH-916(Virochem)、 GS9190(Gilead) 、 GSK625433 (GlaxcoSmithKline) 、 ITMN-191(R-7227 ；InterMune)、 R7128 (Pharmasset/Roche)、VCH-759 (Virochem)、R1626 (Roche)、TMC435350 (Medivir/ Tibotec)、SCH503034 (Boceprevir, Schering-Plough)、A_831 (Arrow Therapeutics)、伐洛 他滨(NM283, IdenixPharmaceuticals)或 VX950 (替拉瑞韦，Vertex)。
17.权利要求15的方法，其中所述A3AR激动剂是CF102(Can-Fite)。
18.权利要求15的方法，其中所述Toll样受体激动剂是IM0-2125(Idera Pharmaceuticals) > jtft^^ (ANA971, AnadysPharmaceuticals) Actilon (CPG10101, Coley PharmaceuticalGroup)。
19.权利要求15的方法，其中所述单克隆抗体是AB68(XTLbio)。
20.权利要求15的方法，其中所述植物性治疗药物是PYN17(Phynova)。
21.权利要求15的方法，其中所述抗磷脂是巴土昔单抗(以前称为Tarvacin; Peregrine)。
22.权利要求15的方法，其中所述免疫调节剂是N0V-205(NovelosTherapeutics)、奥 谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素 α 1 ；SciClone/Sigma-Tau)。
23.权利要求15的方法，其中所述抗炎药物是CTS-1027(Conatus)或JBK-122 (Jenken Biosciences)。
24.权利要求15的方法，其中所述噻唑立德是Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。
25.权利要求15的方法，其中所述广谱免疫刺激物是SCV-07(SciClone)。
26.权利要求15的方法，其中所述炎症/纤维化抑制剂是MitoQ(mitoquinone ； Antipodean Pharmaceuticals)0
27.权利要求15的方法，其中所述亲环蛋白抑制剂是DEBI0-025(Debio Pharm Group)ο
28.权利要求15的方法，其中所述胰-半胱天冬酶抑制剂是PF-03491390(以前称为 IDN-6556 ；Pfizer Pharmaceuticals)。
29.权利要求15的方法，其中所述HCV免疫球蛋白是Civacir(Nabi)。
30.权利要求15的方法，其中所述抗病毒药是Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat) ；Bioenvision)。
31.权利要求15的方法，其中所述I型葡糖苷酶抑制剂是MX-3253(celgOSivir； Migenix)。
32.权利要求15的方法，其中所述IRES抑制剂是VGX-410C(Mifepristone ；VGX Pharmaceuticals)。
33.权利要求15的方法，其中所述苯扎贝特是!fepaconda(Giaconda)。
34.权利要求15的方法，其中所述核苷类似物是利巴韦林(Roches的Copegus或 Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林，利巴韦林的前体药物； Valeant Pharmaceuticals)。
35.权利要求34的方法，其中所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg 的剂量给所述病人每日口服一次或两次而施用的。
36.权利要求15的方法，其中所述I型干扰素是干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。
37.权利要求36的方法，其中所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚 乙二醇化的干扰素α "2a或peg-IFN-α -2a ；Roche)、PEG_INTRON(聚乙二醇化的干扰素 α -2b 或 peg-IFN-α -2b ；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、Π 月艮干扰 素 α (Amarillo Biosciences)、BLX-883 (Locteron ;BiolexTherapeutics/OctoPlus)、 Multiferon (Viragen) >Albuferon (HumanGenome Sciences)、复合干扰素或(干复津；Three Rivers Pharma)。
38.权利要求15的方法，其中所述I型干扰素是Ω干扰素(IntarciaTherapeutics) 0
39.对先前治疗之后具有复发基因型I型慢性丙型肝炎感染的病人进行治疗的方法， 包括对该病人施用治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素。
40.对先前治疗之后具有复发基因型I型慢性丙型肝炎感染的病人进行治疗的方法， 包括对该病人施用治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包含聚乙二醇化III型干扰素和 药用可接受载体。
41.权利要求39和40的方法，其中所述给药时间安排选自每周一剂、每周两剂、每周三 齐U、每隔一天一剂、每三天一剂、或每两周一剂。
42.权利要求39和40的方法，其中所述III型干扰素选自IL-28A多肽、IL-28B多肽 和IL-29多肽。
43.权利要求42的方法，其中所述IL-28A多肽选自SEQIDNOs :2，4，6，8，10和12。
44.权利要求42的方法，其中所述IL-28B多肽选自SEQIDNOs 14，16，18，20，22，24， 26，28，30 和 32。
45.权利要求42的方法，其中所述IL-29多肽选自SEQIDNOs :34，36，38，40，42，44， 46，48，50，52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94， 96,98,100，102，104，106，108，110，115，117，119，121 和 123。
46.权利要求39和40的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是以胃肠 外途径施用的。
47.权利要求46的方法，其中通过胃肠外途径施用的聚乙二醇化III型干扰素或药物 制剂是通过注射或输注施用的。
48.权利要求46的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是通过静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内途径施 用的。
49.权利要求39和40的方法，其中治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂 是以以下剂量施用于病人的小于0.5“8/1^、0.5至1.(^8/1^、1.0至1.5“8/1^、1.5至 2. 0μ g/kg、2. 0 至 2. 5μ g/kg、2. 5 至 3. 0μ g/kg、3. 0 至 3. 5μ g/kg、3. 5 至 4. 0 μ g/kg、4. 0 至 4. 5 μ g/kg、4. 5 至 5· 0 μ g/kg、5. 0 至 5· 5g/kg、5. 5 至 6· 0 μ g/kg、6. 0 至 6· 5 μ g/kg、6. 5 至 7. 0 μ g/kg、7. 至 7. 5 μ g/kg、7. 5 至 8. 0 μ g/kg、8. 至 8. 5 μ g/kg、8. 5 至 9. 0 μ g/kg、9. 0 至 9. 5 μ g/kg、9. 5 至 10. 0 μ g/kg、大于 10. 0 μ g/kg、约 60-80 μ g 的固定剂量、约 80-100 μ g 的固定剂量、约100-120 μ g的固定剂量、约120-140 μ g的固定剂量、约140-160 μ g的固 定剂量、约160-180 μ g的固定剂量、约180-200 μ g的固定剂量、约200-220 μ g的固定剂 量、约220-240 μ g的固定剂量、约240-260 μ g的固定剂量、约260-280 μ g的固定剂量和约 280-300 μ g的固定剂量。
50.权利要求39和40的方法，其中治疗持续时间是短于20周、20-24周、24-28周、 28-32 M>32-36 周、36-40 周、40-44 周、44-48 周、48-52 周或长于 52 周。
51.权利要求39和40的方法，其中所述治疗进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。
52.权利要求51的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、 A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎 药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰_半胱天冬酶抑 制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、 苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或I I型干扰素。
53.权利要求52的方法，其中所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂是VCH-916(Virochem)、 GS9190(Gilead) 、 GSK625433 (GlaxcoSmithKline) 、 ITMN-191(R-7227 ；InterMune)、 R7128 (Pharmasset/Roche)、VCH-759 (Virochem)、R1626 (Roche)、TMC435350 (Medivir/ Tibotec)、SCH503034 (Boceprevir, Schering-Plough)、A_831 (Arrow Therapeutics)、伐洛 他滨(NM283, IdenixPharmaceuticals)或 VX950 (替拉瑞韦，Vertex)。
54.权利要求52的方法，其中所述A3AR激动剂是CF102(Can-Fite)。
55.权利要求52的方法，其中所述Toll样受体激动剂是IM0-2125(Idera Pharmaceuticals) > jtft^^ (ANA971, AnadysPharmaceuticals) Actilon (CPG10101, Coley PharmaceuticalGroup)。
56.权利要求52的方法，其中所述单克隆抗体是AB68(XTLbio)。
57.权利要求52的方法，其中所述植物性治疗药物是PYN17(Phynova)。
58.权利要求52的方法，其中所述抗磷脂是巴土昔单抗(以前称为Tarvacin; Peregrine)。
59.权利要求52的方法，其中所述免疫调节剂是N0V-205(NovelosTherapeutics)、奥 谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素 α 1 ；SciClone/Sigma-Tau)。
60.权利要求52的方法，其中所述抗炎药物是CTS-1027(Conatus)或JBK-122 (Jenken Biosciences)。
61.权利要求52的方法，其中所述噻唑立德是Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。
62.权利要求52的方法，其中所述广谱免疫刺激物是SCV-07(SciClone)。
63.权利要求52的方法，其中所述炎症/纤维化抑制剂是MitoQ(mitoquinone ； Antipodean Pharmaceuticals)0
64.权利要求52的方法，其中所述亲环蛋白抑制剂是DEBI0-025(Debio Pharm Group)ο
65.权利要求52的方法，其中所述胰-半胱天冬酶抑制剂是PF-03491390(以前称为 IDN-6556 ；Pfizer Pharmaceuticals)。
66.权利要求52的方法，其中所述HCV免疫球蛋白是Civacir(Nabi)。
67.权利要求52的方法，其中所述抗病毒药是Suvus(亚甲蓝，以前称为 BIVN-104(Virostat) ；Bioenvision)。
68.权利要求52的方法，其中所述I型葡糖苷酶抑制剂是MX-3253(celgOSivir； Migenix)。
69.权利要求52的方法，其中所述IRES抑制剂是VGX-410C(Mifepristone ；VGX Pharmaceuticals)。
70.权利要求52的方法，其中所述苯扎贝特是!fepaconda(Giaconda)。
71.权利要求52的方法，其中所述核苷类似物是利巴韦林(Roches的Copegus或 Schering-Plough的Rebetol)或3_羧氨基利巴韦林(他利韦林，利巴韦林的前体药物； Valeant Pharmaceuticals)。
72.权利要求71的方法，其中所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg 的剂量给所述病人每日口服一次或两次而施用的。
73.权利要求52的方法，其中所述I型干扰素是干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。
74.权利要求73的方法，其中所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚 乙二醇化的干扰素α "2a或peg-IFN-α -2a ；Roche)、PEG_INTRON(聚乙二醇化的干扰素 α -2b 或 peg-IFN-α -2b ；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口月艮干扰 素 α (Amarillo Biosciences)、BLX-883 (Locteron ;BiolexTherapeutics/OctoPlus)、 Multiferon (Viragen) >Albuferon (HumanGenome Sciences)或复合干扰素(干复津；Three Rivers Pharma)。
75.权利要求1、2、39和40的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇 (PEG)是 20kD 或 30kD 的 mPEG-丙醛。
76.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括给该病人皮下施用约 1. 5-5. O μ g/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO 106的第1-176位氨 基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
77.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括给所述病人皮下施用 包含约1. 5-5. O μ g/kg聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包 含SEQ ID NO 106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用mPEG丙醛 进行聚乙二醇化的。
78.权利要求76和77的方法，其中所述mPEG丙醛分子量大约为20kD或30kD。
79.权利要求76和77的方法，其中所述mPEG丙醛是线性的。
80.权利要求76和77的方法，其中进一步包括在施用所述聚乙二醇化多肽或药物制剂 之前、同时或之后施用核苷类似物。
81.权利要求76和77的方法，其中所述病人选自丙型肝炎病人亚群，所述病人亚群由 下述组成携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何基因型的丙型肝炎的未治疗 病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或 任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、 干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或 肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一制剂施用或者与利 巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其 它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发 者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂 联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干 扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。
82.权利要求76和77的方法，其中治疗持续时间短于20周、20周、24周、28周、32周、 36周、40周、44周、48周、52周或长于52周。
83.治疗感染了丙型肝炎病毒的响应/复发病人的方法，包括给所述病人皮下施用约 1. 5-5. 0 μ g/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO 106的第1-176位氨 基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化 的。
84.治疗感染了丙型肝炎病毒的响应/复发病人的方法，包括给所述病人皮下施用包 含约1. 5-5.0 μ g/kg的聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包 含SEQ ID NO 106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用分子量约 20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
85.权利要求83和84的方法，其中治疗持续时间短于20周、20-24周、24-28周、28-32 M>32-36 M>36-40 周、40-44 周、44-48 周、48-52 周或长于 52 周。
86.对已感染或有风险感染丙型肝炎病毒但未接受处理的病人进行治疗的方法，包括 给该病人皮下施用约1. 5-5. 0 μ g/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO 106的第1-176位氨基酸基，并且其中所述的聚乙二醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙 醛进行聚乙二醇化的。
87.对已感染或有风险感染丙型肝炎病毒但未接受处理的病人进行治疗的方法，包括 给该病人皮下施用包含约1. 5-5.0 μ g/kg的聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制 齐U，其中所述的多肽包含SEQID NO 106的第1_176位氨基酸残基，并且其中所述的聚乙二 醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
88.权利要求86和87的方法，其中所述方法进一步包括对该病人施用核苷类似物。
89.权利要求88的方法，其中所述的核苷类似物是利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林。
90.权利要求89的方法，其中所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg 的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。
全文摘要
本发明公开了单独使用聚乙二醇化III型干扰素(IL-28A、IL-28B和IL-29)或与其它抗病毒制剂联合使用治疗感染丙型肝炎病毒的病人的方法。
文档编号A61K38/21GK102099051SQ200980126115
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月5日
发明者D·F·豪斯曼, M·G·多德斯 申请人:津莫吉尼蒂克斯公司, 百时美施贵宝公司