专利名称：一种单一官能化的支化聚乙二醇的制作方法
技术领域：
本发明涉及高分子合成领域，特别涉及一种单一官能化的支化聚乙二醇。
背景技术：
聚乙二醇化(PEGylation)是药物修饰的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇(PEG)可以利用其含有的活性基团与药物分子(包括蛋白药物和有机小分子药物)、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联，实现对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许多优良性质(如亲水性、柔性、抗凝血性等)。同时，由于聚乙二醇的空间排斥效应，聚乙二醇修饰后的药物避免肾小球的过滤生物反应如免疫反应，使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半衰期。例如Greenwald等人(J. Org. Chem. 1995, 331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修饰紫杉醇，增加其水溶性。但是在不减少药物活性的前提下，需要足够大分子量的聚乙二醇来充分改善药物在体内的状态，增强亲水性、延长半衰期、提高抗免疫性等，而在蛋白质和其他生物分子中，可用于修饰的活性官能团比较少，为了获得足够大分子量的聚乙二醇，蛋白质与聚乙二醇的连接就显得特别的重要。相对于相同分子量的线性聚乙二醇，由于具有特殊的分子形态，带支链的聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间位阻，比线性聚乙二醇能更有效地阻止体内其它大分子物质对药物的进攻，减少了药物在生物体内失活或被酶水解的程度，延长了药物在体内的作用时间。自1995年，Monfardini将两根线性甲氧基聚乙二醇分别接到赖氨酸的两个氨基上得到两臂的分叉型(V型)聚乙二醇，再将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活性酯，并用于蛋白质修饰研究(Bioconjugate Chem. 1995, 6, 62-69)以后,这种方法被推广为最普遍的制备单一官能化的支化聚乙二醇及其 药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得到应用。但是这个方法存在合成周期长、合成效率低、产物在碱性条件下不稳定的缺点。除此以外，由于赖氨酸中两个氨基的不对称性，必然导致在修饰过程中产生差异性，导致部分单修饰副产物或加入大过量的聚乙二醇，增加了纯化的困难和成本。并且，在聚乙二醇修饰干扰素a中，干扰素a与聚乙二醇通过三个尿烷和酰胺键进行结合，而这些键在碱性条件下或贮存期间易于水解，可能导致部分支链被水解，影响药物的性质和应用。此外，文献报道的多臂星型聚乙二醇(PEG)的合成也可由多活性官能团小分子同时引发制备得到，这些聚合物的结构都具有良好的规整性，较低的分子量单分散性。例如，以2-羟甲基-1，3丙二醇、季戊四醇等多羟基小分子都可以作为引发剂得到多臂星型PEG(MacromoIecules2000, 33, 5418-5426), Gnanou 等则制备了 Dendrimer 结构的聚乙二醇(Polymer2003, 44，5067-5074)。然而，这些多臂聚乙二醇中每条臂的端基往往含有相同的羟基官能团，不能进行特异性反应。因此，有必要开发易于制备的单一官能化且产品参数易控的聚乙二醇及其制备方法。
发明内容
本发明的发明目的，是为了克服现有技术的不足，提供单一官能化的支化聚乙二醇。该单一官能化的支化聚乙二醇解决传统多臂聚乙二醇在药物修饰应用中的缺陷，并且可以在较温和的条件下对生物相关物质进行修饰，修饰率高、副产物少、活性保持度高等优点。本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现一种单一官能化的支化聚乙二醇，所述单一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(I)所示
权利要求
1.一种单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(I)所示
2.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述X1J2为甲基、乙基、丙基、丙稀基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戍基、庚基、2_乙基己基、羊基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基，且在同一分子中，可以相同也可以不同。
3.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述LpL2为具有I 至20个碳原子的二价烃基。
4.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述U、L2为含有在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在的醚基、硫醚基、酰胺基、双键、三键或氨基的具有I 至20个碳原子的二价烃基。
5.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述R1为氢原子、具有I至20个碳的烃基或含有在阴离子聚合条件下稳定存在的修饰基团的具有I至20个碳的经基。
6.根据权利要求5所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述在阴离子聚合条件下稳定存在的修饰基团为酯基、尿烷基、酰胺基、醚基、双键、三键、碳酸酯基或叔胺基。
7.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述R为能与生物相关物质相互反应的功能性基团。
8.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自以下类组
9.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述n3为If500的整数。
10.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述n3为1广200的整数。
全文摘要
本发明公开一种单一官能化的支化聚乙二醇。所述单一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(1)所示，其中，X1、X2为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2为1~1000的整数；n3为11~1000的整数；L1、L2为在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；p为0或1；R1为氢原子或具有1至20个碳的烃基；R为功能性基团。该单一官能化的支化聚乙二醇解决传统多臂聚乙二醇在药物修饰应用中的缺陷，并且可以在较温和的条件下对生物相关物质进行修饰，修饰率高、副产物少、活性保持度高等优点。
文档编号C08G65/32GK103044675SQ20131002012
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月17日 优先权日2013年1月17日
发明者翁文桂, 刘超, 廖金城, 袁金春 申请人:厦门赛诺邦格生物科技有限公司