一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物及其组成的脂质膜结构体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物及其组成的脂质膜结构体，其通式如下所示，其中，X1、X2各自独立地为1-20个碳原子的烃基；n1、n2各自独立地为1～1000的整数，n3为0～1000的整数，且2≤n1+n2+n3≤2000；Y为支化中心，具有1-20个原子，采用共价键与L1、L2、L3相连接；L1、L2、L3为Y与聚乙二醇单元的连接基团；q为0或1；当n3=0时，q为0且Y不为2～10个氨基酸残基的聚氨基酸残基；L4为连接基团；M为氢原子或阳离子；R为疏水性脂质的残基。采用所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物所组成的脂质膜结构体用于包裹药物可有效延长药物在体内的循环时间。
【专利说明】一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物及其组成的脂质膜结构体
【技术领域】
[0001]本发明涉及高分子合成领域，尤其涉及一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物及其组成的脂质膜结构体。
【背景技术】[0002]脂质体是脂质(常见的为磷脂、胆固醇)分散在水中形成的一种包封一部分水相的封闭囊泡，外形为球形、类球形、椭圆形等形状，直径大小约为几十纳米到几十微米。脂质体为一种新型药物载体，其在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关键。在传统的脂质体制剂中，当静脉给药时，具有在血液中的滞留性差、易于被肝脏、脾脏等网状内皮系统(以下简称为“RES”)捕获的问题，在利用脂质体作为药物传递系统，将药物传递至“RES”系统以外的器官或使试剂长时间地滞留在血液中控制药物释放时，存在着困难。除此外，血液中有多种破坏因素:高密度脂蛋白(HDL)是破坏脂质体的主要成分，HDL和脂质体易发生apoA-1与磷脂的互换，脂质体膜形成孔洞；引起药物渗漏和水、电解质的大量进入，最终渗透裂解脂质体；血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成复合物，降低其稳定性；血液中的磷脂酶可水解磷脂。这些因素综合使传统脂质体的半衰期仅十几分钟。
[0003]为了延长脂质体的半衰期，避免RES的捕获，目前主要利用糖脂、糖蛋白质或亲水性聚合物修饰脂质体表面，使脂质体具有长循环特性。目前，采用聚乙二醇(PEG)偶联并组装到脂质体膜上，可以延长脂质体的血循环时间。同时，聚乙二醇的分子量越大对脂质体的血循环时间的延长效果越好。影响聚乙二醇化脂质体延长血循环时间的因素有:①立体位阻:聚乙二醇在脂质体表面呈部分延展的构象，这一立体位阻层犹如一把“刷子”，将靠近的大分子或脂蛋白复合物推离脂质体，从而减弱血中各种成分的作用，特别是血浆蛋白的调节作用以及随后的RES摄取作用，同时脂蛋白的交换、磷脂酶的水解等均受到有效抑制。②提闻I旲表面未水性:聚乙二醇有很长的极性基团，能提闻脂质体表面的未水性，从而提闻了单核吞噬细胞系统(MPS)对其吸收破坏作用的能垒，有效组织了脂质体表面与血白蛋白的调节作用，并降低了脂质体对MPS的亲和作用。一般认为，立体位阻和提高膜表面的亲水性两个因素同时存在，两者共同作用使PEG化脂质体成为一种长效脂质体。
[0004]利用肿瘤组织的pH值比周围正常组织低的事实，可以设计pH敏感性脂质体。其原理是:低PH时可导致脂肪酯羧基的质子化而引起六方晶相(非相层接头)的形成，导致脂质体膜的不稳定，产生聚集或融合，将包封的物质导入胞浆及主动靶向病变组织，肿瘤组织等靶部位高效地释放包封在脂质体内的生物相关物质，同时避免RES清除及溶酶体的降解，增加组织对药物的摄取量。
【发明内容】
[0005]本发明的发明目的，是为了更有效延长药物在体内的循环时间，提供一种支化聚乙二醇的脂质衍生物及其组成的脂质膜结构体。[0006]本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现:
[0007]—种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其通式如式(I)所示:
[0008]
【权利要求】
1.一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物通式如式(1)所示:
2.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，η”n2，113优选满足I ^ Ii1 ^ 200，I ^ n2 ^ 200，O ^ n3 ^ 200，且 2 <:1^+?+? ^ 200。
3.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，Y为碳原子支化中心，其结构表示如下:
4.根据权利要求3所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述Rl为氢原子、或为具有1至20个碳的烃基，或为含酯基、尿烷基、酰胺基、醚基、硫醚、双键、叁键、碳酸酯基、仲胺基或叔胺基的具有1至20个碳的烃基。
5.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，Y为氮原子支化中
心，其结构表不如下:
6.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，R为疏水性脂肪烃残基，或二酰基甘油脂质残基，或单酰基甘油脂质残基，或含有鞘氨醇类骨架的脂质残基，或类固醇残基，或上述任两种及两种以上的复合脂质残基； 当R为二酰基甘油脂质残基，其结构表示如下:
7.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，L4为
8.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述XpX2为甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、异丙基、丁基、叔丁基、戍基、庚基、2_乙基己基、羊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基，且在同一分子中，可以相同也可以不同。
9.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为含有在光照、酶、酸性或碱性条件下稳定存在的醚基、硫醚基、酰胺基、双键、叁键、仲胺基或叔胺基的具有I至20个碳原子的二价烃基。
10.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，M为氢原子、钠离子、NH4+。
11.根据权利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，含有磷脂酰乙醇胺的残基。
12.根据权利要求11所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述磷脂酰乙醇胺为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二油脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰基磷脂酰乙醇胺、二亚麻酰磷脂酰乙醇胺、二芥酰磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。
13.一种含有权利要求1~12中任一项所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物的脂质膜结构体。
14.根据权利要求13所述脂质膜结构体，其特征在于，支化聚乙二醇的磷脂类衍生物为该脂质膜结构体的总质量的0.1%~30%。
15.根据权利要求13所述脂质膜结构体，其特征在于，支化聚乙二醇的磷脂类衍生物为该脂质膜结构体的总质量的1%~30%，优选为3%-20%，更优选为3%-15%。
16.根据权利要求13所述脂质膜结构体，其特征在于，还含有磷脂酰乙醇胺作为膜的组成成分。
17.根据权利要求16所述脂质膜结构体，其特征在于，其中磷脂酰乙醇胺为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰基磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二亚麻酰磷脂酰乙醇胺、二芥酰磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。
18.根据权利要求13所述脂质膜结构体，其特征在于，其封装有生物相关物质。
19.根据权利要求18所述脂质膜结构体，其特征在于，所述生物相关物质为多肽、蛋白质、酶、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留体化合物、脂类化合物、糖脂、糖蛋白或类固醇。
20.根据权利要求13所述脂质膜结构体，其特征在于，其形态为脂质体。
21.根据权利要求20所述脂质膜结构体，其特征在于，脂质体中封装有生物相关物质。
22.根据权利要求21所述脂质膜结构体，其特征在于，所述生物相关物质为多肽、蛋白质、酶、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留体化合物、脂类化合物、糖脂、糖蛋白或类固醇。
23.根据权利要求21述脂质膜结构体，其特征在于，所述生物相关物质在pH< 6.8时释放，优选在pH≤6.5时释放，更优选在pH≤6.0时释放。
24.一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物通式如式(2)所示:
25.一种含有权利要求24所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物的脂质体，其特征在于，所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物占该脂质体总质量的1%~30%，优选为3%-20%，更优选为 3%-15%。
26.根据权利要求25所述脂质体，其特征在于，其封装有多肽、蛋白质、酶、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留体化合物、脂类化合物、糖脂、糖蛋白或类固醇等一种或一种以上的生物相关物质。
27.一种支化聚乙二醇的磷脂类衍生物，其特征在于，所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物通式如式(3)所示:
28.一种含有权利要求27所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物的脂质体，其特征在于，所述支化聚乙二醇的磷脂类衍生物占该脂质体总质量的1%~30%，优选为3%-20%，更优选为 3%-15%。
29.根据权利要求28所述脂质体，其特征在于，其封装有多肽、蛋白质、酶、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核 苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留体化合物、脂类化合物、糖脂、糖蛋白或类固醇等一种或一种以上的生物相关物质。
【文档编号】A61K31/704GK103881084SQ201410096439
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】翁文桂, 刘超, 廖金城, 闫策, 林毅 申请人:厦门赛诺邦格生物科技有限公司