一种丁苯酞注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种丁苯酞注射液及其制备方法。本发明的丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水，所述表面活性剂选自磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、泊洛沙姆中的一种或几种。本发明的丁苯酞注射液可有效掩盖丁苯酞的特殊香味；质量稳定；丁苯酞含量高，可分装成小体积的制剂，既可用于静脉注射又可用于肌肉注射，满足临床给药需求；制备工艺简单，操作性强，利于工业化。
【专利说明】一种丁苯酞注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种药物注射液及其制备方法，具体是指一种丁苯酞注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]丁苯酞(3-n-butylphthalide,简称NBP),全名3_ 丁基-1 (H)-异苯并呋喃酮,又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
[0003]目前，丁苯酞上市产品有软胶囊剂和输液剂。软胶囊剂为口服制剂，虽然该剂型可掩盖药物的特殊香味，但不能达到快速释药、迅速达到治疗效果的目的。输液剂采用环糊精包合技术，虽然解决了软胶囊剂不能快速释药的问题，但由于体积大，只能进行静脉注射或滴注，仍不能很好的满足临床用药需求。
[0004]中国专利200410012533.8公开了一种丁苯酞冻干粉针剂，由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水组成。中国专利200510102355.2公开了一种丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂、注射用水组成，用二步乳化分散法进行乳化制得。该两种剂型增加了丁苯酞的溶解度，同时增加了丁苯酞脑组织的靶向性，降低了其毒副作用。但其制备工艺较为复杂，并且属于非热稳定体系，可能会发生破乳现象，影响产品质量；另外，该剂型仍为静脉注射或滴注。
`[0005]中国专利申请200610081440.X公开了一种丁苯酞浓溶液，含有丁苯酞，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括:非水溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂。该剂型使用时需与葡萄糖注射液或氯化钠注射液进行配伍，临床应用稀释时较难操作，并且仍为静脉注射或滴注。
[0006]综上，现有技术公开的丁苯酞剂型工艺复杂，质量不稳定，且仍不能很好的满足临床用药需求。
【发明内容】
[0007]鉴于现有技术存在的问题，本发明主要目的在于提供一种体积小、制备工艺简单，能同时用于肌肉注射和静脉注射的丁苯酞注射剂及其制备方法。
[0008]因此，本发明一方面提供一种丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水。
[0009]其中:所述丁苯酞为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。[0010]丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水的重量比为:1:2~50:50~500，优选为:1:3~20:80~400。
[0011]所述表面活性剂选自:磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol? HS 15)、聚乙二醇-VE碳酸酯、PEG-THS (聚乙二醇-VE琥珀酸酯)、PEG-DSPE (聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、PEG-CHS (聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、PEG-CHM (聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温型:Tween)、泊洛沙姆。进一步的，所述磷脂包括不同来源、不同纯度的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、PC (磷脂酰胆碱)、EPG (卵磷脂酰甘油)、SPG (大豆磷脂酰甘油)、DOPC (二油酰磷脂酰胆碱)、DOPG (二油酰磷脂酰甘油)、DPPC (二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPG (二棕榈酰磷脂酰甘油)、DMPC (二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱)、DMPG (二肉豆蘧酰磷脂酰甘油)、DLPC (二月桂酰磷脂酰胆碱)、DLPG (二月桂酰磷脂酰甘油)；所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯(下文简称聚乙二醇类表面活性剂)中的聚乙二醇的分子量为300-30000 ;聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85 ;所述泊洛沙姆选自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407。
[0012]聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、PEG-THS.PEG-CHS.PEG-CHM的结构式如下:
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯
【权利要求】
1.一种丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水。
2.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
3.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水的重量比为:1:2~50:50-500。
4.如权利要求2所述的丁苯酞注射液，其特征在于:丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水的重量比为:1:3~20:80-400。
5.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述表面活性剂选自:磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、泊洛沙姆中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、卵磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油。
7.如权利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的聚乙二醇的分子量为300-30000。
8.如权利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85。
9.如权利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述泊洛沙姆选自Poloxamer122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407。
10.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液还包含稳定剂、pH调节剂。
11.如权利要求10所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述稳定剂选自氮气、惰性气体、抗氧剂、生育酚、维生素C或者EDTA-2Na中的一种或几种。
12.如权利要求11所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述PH调节剂包括有机酸碱、无机酸碱或它们的组合。
13.如权利要求12所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述有机酸选自柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、草酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种。
14.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:其为水针制剂或冻干粉针制剂。
15.如权利要求14所述的丁苯酞注射液，其特征在于:当其为冻干粉针剂时，还包括冻干保护剂。
16.如权利要求15所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述冻干保护剂选自麦芽糖、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种的联用。
17.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
18.如权利要求17所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
19.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
20.如权利要求19所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
21.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
22.如权利要求21所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
23.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
24.如权利要求23所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
25.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、聚乙二醇类表面活性剂及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
26.如权利要求25所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
27.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100mL计，各组分的重量百分比为:
28.如权利要求27所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
29.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
30.如权利要求29所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
31.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
32.如权利要求31所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
33.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
34.如权利要求33所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
35.如权利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
36.如权利要求35所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL计，各组分的重量百分比为:
37.一种如权利要求1所述的丁苯酞注射液的制备方法，包括如下步骤: ①称取处方量的表面活性剂，溶于注射水中； ②向步骤①溶液中加入丁苯酞或其衍生物，充分混合，得到澄清溶液；③任选地，向步骤②溶液中加入处方量的稳定剂、pH调节剂； ④向步骤②或③溶液中加入活性炭，搅拌，过滤除炭除菌； ⑤任选将步骤④溶液直接分装、灭菌，或加入冻干保护剂，分装、冻干，得本发明丁苯酞注射液。
【文档编号】A61P25/28GK103505409SQ201210214131
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月27日 优先权日:2012年6月27日
【发明者】王莉芳, 马玉秀, 郝卫华, 白敏 , 陈亚平, 陈玉洁, 杨敏, 冯小龙, 杨汉煜, 刘英发 申请人:石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司, 石药集团恩必普药业有限公司