专利名称：用作抗疟药的疟原虫表面阴离子通道抑制剂的制作方法
用作抗疟药的疟原虫表面阴离子通道抑制剂对相关申请的交叉参考本申请要求于2008年7月23日提交的美国临时专利申请号61/083，000的利益， 其内容通过引用结合于此。
背景技术：
疟疾，是世界上最重要的传染病之一，是通过蚊子传播的，并且由4种疟原虫 (Plasmodium)寄生虫(镰状疟原虫(P. falciparum)，间日疟原虫(P. vivax)，卵形疟原虫 (P. ovale)，三间日疟原虫(P. Malariae))引起。症状包括发烧、寒战、头疼、肌肉疼、疲劳、 恶心和呕吐、腹泻、贫血和黄疸。还可能发生抽搐、昏迷、严重贫血和肾衰竭。其保持为全球主要的死亡原因，特别是在5岁以下的非洲儿童中的主要死亡原因。尽管在流行地区在数年内的重复感染导致部分的免疫性，但是这些成年人仍遭受显著的发病率和劳动力的丧失。在非洲每年由于疟疾的损失估计为120亿美元。目前对于疟疾没有可用的有效疫苗。因此，治疗主要依赖于抗疟药，如氯喹。因为一些疟疾寄生虫对于每种可用的抗疟药具有获得性的耐受性，需要发现和研发新的抗疟药。发明简述本发明提供用于预防或治疗包括人的动物中的疟疾的化合物、药物组合物和应用。本发明的化合物由式I，IV和V所示。本发明的多种化合物与其本身组合或与其它化合物组合表现出对寄生虫的协同杀伤。附图简述
图1显示关于本发明实施方案所述的化合物的寄生虫生长抑制作用与PSAC抑制之间的相关性。化合物α的式为
权利要求
1.预防疟疾或者治疗感染疟疾的动物的方法，所述方法包括向所述动物施用下述 (i)有效量的式I化合物 其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在所述芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基， 烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或R2是式(II)的基团 其中η = 0-6 ；或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环 其中X是N或CH;并且Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基烷基， 烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和 R3-R10是氢或烷基；或其药用盐 ( )有效量的式IV的化合物 其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由0，S，和N 组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基， 和甲酰基；Ra是氢，烷基，或烷氧基；P是一个键，烷基，烷氧基，(CH2)r,或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6;Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组^f素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐；(iii)有效量的式V化合物
2.权利要求1的方法，其中式I中的R3是氢。
3.权利要求1或2的方法，其中式I中的R4-R7是氢。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中式I中的R1是氢或烷基，R2是式II的基团，其中 η = 1-6。
5.权利要求4的方法，其中η= 2-4。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中R1和R2连同它们所连接的N—起形成式III的杂环。
7.权利要求1-3中任一项或6的方法，其中式III中的X是N。
8.权利要求7的方法，其中在式III中，Y是任选地被一个或多个取代基取代的芳基， 所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
9.权利要求7或8的方法，其中在式III中，Y是苯基，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
10.权利要求9的方法，其中Y是苯基或被选自由甲基、氯、氟和甲氧基组成的组的一个或多个取代基取代的苯基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中式I的化合物为
12.权利要求1-3中任一项或6的方法，其中式III中的X是CH。
13.权利要求12的方法，其中Y是芳烷基或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
14.权利要求12或13的方法，Y是苯甲基或哌啶基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烧基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中式I的化合物为
16.权利要求1-3中任一项的方法，其中式I中的R1是氢，R2是芳烷基，在所述芳基上任选地被选自由下列各项组成的组的取代基取代商素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，和甲酰基。
17.权利要求16的方法，其中R2是芳烷基。
18.权利要求16或17的方法，其中R2是苯基烷基。
19.权利要求18的方法，其中所述苯基烷基是苯基丁基。
20.权利要求16-19任一项的方法，其中式I的化合物是
21.权利要求5的方法，其中式II的化合物为
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中，在式IV的化合物中，P是一个键或(CH2O)s, Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组商素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基， 烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
23.权利要求22的方法，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由0，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以的稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组^f素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
24.权利要求23的方法，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由0，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个4-7元环时，所述环可以是稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组商素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基， 烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中Q是芳基，任选地被烷氧基取代，或Q是饱和或不饱和的杂环基。
26.权利要求25的方法，其中所述芳基是苯基或萘基。
27.权利要求25或26的方法，其中式IV的化合物为
28.权利要求22-24中任一项的方法，其中Q是杂芳香族基团。
29.权利要求观的方法，其中Q是吡啶基。
30.权利要求四的方法，其中式IV的化合物是
31.权利要求1-21中任一项的方法，其中P是烷基，Q不存在。
32.权利要求31的方法，其中式IV的化合物是
33.权利要求1-32中任一项的方法，其中，在式V的化合物中，R13是烷基或烷氧基，R14和R15是氢。
34.权利要求33的方法，其中R13是甲基或甲氧基。
35.权利要求33或34的方法，其中R11是烷基，R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
36.权利要求35的方法，其中R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
37.权利要求36的方法，其中式V的化合物为
38.权利要求33或34的方法，其中R11是氢，R12是环烷基或芳基，其任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
39.权利要求38的方法，其中式V的化合物为
40.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式I和IV的化合物，或其药用盐的组合。
41.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式I和V的化合物，或其药用盐的组合。
42.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式IV和V的化合物，或其药用盐的组合。
43.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式I，IV，和V的化合物，或其药用盐的组合。
44.权利要求1-43中任一项的方法，其中所述动物是人。
45.权利要求1-44中任一项的方法，其中选自由下列各项组成的组的化合物
46.权利要求1-44中任一项的方法，其中选自由下列各项组成的组的化合物
47.权利要求1-44中任一项的方法，其中
48.权利要求1-44中任一项的方法，其中
49.权利要求1-44中任一项的方法，其包括进一步施用下式的化合物
50. 一种药物组合物，所述药物组合物包括药用载体和下述 ⑴式I化合物
51.下列化合物在制备用于预防疟疾或治疗感染疟疾的动物的药物中的应用⑴式I化合物
52.权利要求51的应用，其中式I中的R3是氢。
53.权利要求51或52的应用，其中式I中的R4-R7是氢。
54.权利要求51-53中任一项的应用，其中式I中的R1是氢或烷基，R2是式II的基团， 其中η = 1-6。
55.权利要求M的应用，其中η= 2-4。
56.权利要求51-53中任一项的应用，其中R1和R2连同它们所连接的N—起形成式III 的杂环。
57.权利要求51-53中任一项或56的应用，其中式III中的X是N。
58.权利要求57的应用，其中在式III中，Y是任选地被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烧基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
59.权利要求57或58的应用，其中在式III中，Y是苯基，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组商素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基， 烧氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
60.权利要求59的应用，其中Y是苯基或被选自由甲基、氯、氟和甲氧基组成的组的一个或多个取代基取代的苯基。
61.权利要求51-60中任一项的应用，其中式I的化合物为
62.权利要求51-53中任一项或56的应用，其中式III中的X是CH。
63.权利要求62的应用，其中Y是芳烷基或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
64.权利要求62或63的应用，Y是苯甲基或哌啶基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
65.权利要求62-64中任一项的应用，其中式I的化合物为
66.权利要求51-53中任一项的应用，其中式I中的R1是氢，R2是芳烷基，在所述芳基上任选地被选自由下列各项组成的组的取代基取代卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，和甲酰基。
67.权利要求66的应用，其中R2是芳烷基。
68.权利要求66或67的应用，其中R2是苯基烷基。
69.权利要求68的应用，其中所述苯基烷基是苯基丁基。
70.权利要求66-69任一项的应用，其中式I的化合物是
71.权利要求55的应用，其中式II的化合物为
72.权利要求51-71中任一项的应用，其中，在式IV的化合物中，P是一个键或(CH2O)s, Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组商素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基， 烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
73.权利要求72的应用，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由0，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组^f素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
74.权利要求73的应用，其中Z是具有一个或两个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由0，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个4-7元环时，所述环可以稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组商素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基， 烧氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
75.权利要求72-74中任一项的应用，其中Q是芳基，任选地被烷氧基取代，或Q是饱和或不饱和的杂环基。
76.权利要求75的应用，其中所述芳基是苯基或萘基。
77.权利要求75或76的应用，其中式IV的化合物为
78.权利要求72-74中任一项的应用，其中Q是杂芳香族基团。
79.权利要求78的应用，其中Q是吡啶基。
80.权利要求79的应用，其中式IV的化合物是
81.权利要求51-71中任一项的应用，其中P是烷基，Q不存在。
82.权利要求81的应用，其中式IV的化合物是或
83.权利要求51-82中任一项的应用，其中，在式V的化合物中，R13是烷基或烷氧基， R14和R15是氢。
84.权利要求83的应用，其中R13是甲基或甲氧基。
85.权利要求83或84的应用，其中R11是烷基，R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
86.权利要求85的应用，其中R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地用一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
87.权利要求86的应用，其中式V的化合物为
88.权利要求83或84的应用，其中R11是氢，R12是环烷基或芳基，其任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
89.权利要求88的应用，其中式V的化合物为或
90.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式I和IV的化合物或其药用盐的组合。
91.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式I和V的化合物或其药用盐的组合t
92.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式IV和V的化合物或其药用盐的组合。
93.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式I，IV，和V的化合物或其药用盐的组合。
94.权利要求51-93中任-
95.权利要求51-94中任--项的应用，其中所述动物是人。-项的应用，其中所述药物包括选自由下列各项组成的组的化合物
96.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括选自由下列各项组成的组的化合物
97.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括、
98.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括、
99.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物还包括下式的化合物
全文摘要
本发明公开了疟原虫表面阴离子通道(PSAC)抑制剂的抑制剂及其用于治疗或预防动物如人中的疟疾的应用，所述应用包括施用有效量的抑制剂或抑制剂组合。所述抑制剂的实例是式I的化合物或其药用盐，其中R1-R7如本文所述
文档编号A61K31/421GK102164605SQ200980137435
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月23日
发明者桑贾伊·A·德赛, 阿贾伊·D·皮莱 申请人:美国卫生和人力服务部