专利名称：二取代的2,3-二氮杂萘hedgehog通路拮抗剂的制作方法
二取代的2, 3- 二氮杂萘HEDGEHOG通路拮抗剂本发明涉及Hedgehog通路拮抗剂，更具体地涉及新型1，4_ 二取代的2，3_ 二氮杂萘及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号通路通过引导细胞分化和增殖而在胚胎图案形成和成人组织维持中起着重要作用。该Hedgehog(Hh)蛋白质家族一包括Sonic Hedgehog(Shh), Indian Hedgehog(Ihh)JPDesert Hedgehog(Dhh) 一是经历转移后改性的分泌糖蛋白，该改性包括胆固醇的自催化分裂和偶合到氨基末端肽上而形成具有信号作用活性的片段。Hh 结合于十二次(twelve-pass)跨膜蛋白质Ptch (Ptchl和Ptch2)上，因此减轻Smoothened (Smo)的Ptch媒介的抑制作用。Smo的活化触发一系列的细胞内事件，这些事件在Gli转录因子(Glil、Gli2和Gli3)的稳定化上和在Gli依赖性基因(这些基因会引起细胞增殖、 细胞存活、血管生成和侵入)的表达上达到顶点。基于以下发现，Hh信号吸引了广泛的注意力Shh信号的异常活化导致各种肿瘤例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、皮肤基底细胞癌、小细胞肺癌和前列腺癌的形成。在现有技术中已经报道了几种Hh拮抗剂，如留族的生物碱化合物IP-609 ；氨基脯氨酸化合物CUR61414 ；和2,4- 二取代的噻唑化合物JK18。W02005033288公开了某些被断定为 hedgehog拮抗剂的1，4-二取代的2，3_ 二氮杂萘化合物。类似地，W02008110611公开了与病理学的诊疗有关的某些1，4 二取代的2，3- 二氮杂萘化合物，其中病理学的诊疗与 hedgehog通路有关。仍然需要有效力的hedgehog通路抑制剂，特别是具有理想的药效、药物动力学和毒理学分布图的那些抑制剂。本发明提供新型1，4-二取代的2，3-二氮杂萘，它们是这一通路的有效力的拮抗剂。本发明提供通式I的化合物
权利要求
1.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1是氢、氟或氰基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1是氟。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物其药物学上可接受的盐，其中R2是氢或氟。
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R3是氢。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R4是氟，氯， 氰基，三氟甲氧基，三氟甲基或二氟甲基。
8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R4是氟或氰
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中
10.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，它是⑶-N-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-2，3- 二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或该化合物的药物学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的化合物，它是⑶-N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐。
12.药物组合物，它包括根据权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐与药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.治疗哺乳动物中的脑癌、皮肤基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、 肝癌、肾癌或黑素瘤的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐。
14.用作药物的根据权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐。
15.用于治疗癌症的根据权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供新型1,4-二取代的-2,3-二氮杂萘hedgehog通道拮抗剂，其用于癌症的治疗。
文档编号A61K31/502GK102202737SQ200980143394
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月22日 优先权日2008年11月3日
发明者D·J·萨尔, J·A·巴斯蒂安, P·A·希普斯金, T·威尔逊 申请人:伊莱利利公司