专利名称：口腔速崩片及其制备方法
技术领域：
本发明可通过常规片剂生产设备来制备，并且本发明涉及在制备、分配和配制等各步骤中具有实用的制剂强度、并且在口腔中具有快速崩解性质的新型口腔速崩片，以及该新型口腔速崩片的制备方法。
背景技术：
通常，在医疗过程中，口腔速崩片在罹患帕金森病、阿尔茨海默病或吞咽困难的病人中以及术后难以起身的病人中高度所需。目前，包括通过冷冻干燥法制备的制剂在内的多种口腔速崩片已开发上市，然而考虑生产成本等，在不需任何特殊制剂成分或生产设备的情况下可在常规设备中制备的口腔速崩片的研发目前已成为主流。口腔速崩片需要显示出在口腔中快速崩解的性质，并且需要具有足够的物理强度 (即硬度)，以使其在制备、分配、配制等各步骤中以及在从泡罩包装取出片剂的处理过程中不被损坏。考虑服用的舒适性，这些片剂通常含有清凉的糖醇(包括甘露醇、赤藓糖醇) 作为赋形剂。例如，W097/047287小册子(专利文献1)公开了通过压缩成型以下混合物而制得的口腔速崩片，该混合物包括平均粒度小于或等于30 μ m的糖醇或糖、活性成分和崩解剂。然而，该发明具有以下缺点用作制剂成分的微粉化甘露醇导致压片缺陷，例如粘附于压模和冲头上，并降低了压片用混合物的流动性。专利文献JP-A-2006-70046 (专利文献2)公开了通过压缩成型以下混合物而制得的口腔速崩片，该混合物包括平均粒度为30 μ m至300 μ m的糖醇或糖、活性成分、崩解剂和纤维素；专利文献JP-A_2000-119175(专利文献3)公开了通过压缩成型以下混合物而制得的口腔速崩片，该混合物包括活性成分、结晶纤维素、乳糖、琼脂粉以及低取代羟丙基纤维素或羟丙基淀粉。这些片剂具有以下缺点例如，由于片剂中含有相对较多的水不溶性成分，使得在服用时舌头有不好的感觉。专利文献JP-A-2000-44490 (专利文献4)公开了这样的口腔速崩片，其中将在美国药典(USP/NF)中所描述的C型甲基丙烯酸共聚物作为崩解剂或崩解助剂进行配料。然而，该片剂通常通过直接压片法来制备，并且其中所使用的聚合物被限定为C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit : L100-55 或 L30D-55)。专利文献JP-A-2004-315483 (专利文献5)和专利文献JP-A-2006-199632 (专利文献6)公开了通过压缩成型以下颗粒物而制得的口腔速崩片，该颗粒物包括含有糖或糖醇以及水不溶性亲水性成分的混合物。在这些片剂中，将海藻糖、乳糖或甘露醇(或它们的混合物)作为赋形剂进行配混，将淀粉、含有淀粉的谷粉、微粒硅酸酐、羟丙基淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮(或它们的混合物)作为水不溶性亲水性成分进行配混。然而，这些发明具有以下缺点由于水不溶性亲水性成分的吸湿性高，因此在储存过程中片剂的硬度倾向于降低。实际上，专利文献5公开的测试结果显示，在加湿储存条件下(25°C/75%RH)，片剂硬度降低至约1/2。第二届PLCM研讨会报告摘要，第27页(非专利文献1)公开了通过将水不溶性物质Kollicoat SR30D(其为乙酸乙烯酯的水性分散体)喷洒到甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物上进行喷雾造粒而制得的颗粒，其中甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物是适用于通过直接压片法来制备口腔速崩片的赋形剂。然而，除Kollicoat SR30D以外，该 PLCM研讨会报告摘要没有公开任何其它水不溶性物质。最近，在配药房中通常采用自动片剂包装机将多种固体制剂包装成一个单位。这种单剂量包装具有以下优点可以避免病人误服药品，并且可提高用药依从性。另一方面， 在采用自动片剂包装机包装的单剂量包装中，已要求制剂具有足够的硬度，以使其在包装作业过程中不会被损坏。在这方面，还报道了这样的口腔速崩片，其中当片剂硬度(kg)除以片剂重量(mg)的值大于或等于0.022时，口腔速崩片可以通过自动片剂包装机作业(非专利文献 2 =PHARM TECH JAPAN Vol. 22No. 3 (2006))。由于在将制剂从泡罩包装取出到包装成单剂量这给定的一段时间中，上述单剂量包装导致制剂暴露在空气中，因此由吸湿性引起的制剂性质变化等成为人们所担忧的问题。同时，与泡罩包装相比，包装成单剂量后的包装材料没有那么好的排水性，因此对于吸湿性制剂来说，服用前制剂性质的严重劣化(特别是片剂硬度)也成为人们所担忧的问题。 因此，已经需要口腔速崩片具有以下性质在将制剂从泡罩包装取出后的给定一段时间内 (即，在单剂量包装操作期间以及从包装成单剂量到服用这一段给定时间)，制剂性质(即， 在口腔中的快速崩解性质和硬度)可以基本保持不变。在这种情况下，需要开发这样的口腔速崩片其可以采用常规的片剂生产设备来制备，并且其制剂性质(即片剂硬度及在口腔中的快速崩解性质)可以在生产、分配和配制等各步骤中基本保持不变。[专利文献1] :W097/047287小册子[专利文献 2] JP-A-2OO6-7OCM6[专利文献 3] JP-A-2000-119175[专利文献 4] JP-A-2000-44490[专利文献 5] JP-A-2004-315483[专利文献 6] JP-A-2006-199632[非专利文献1]第二届PLCM研讨会报告摘要(KouenYoushi)，第27页[非专利文献 2] =PHARM TECH JAPAN Vol. 22Νο· 3 (2006)
发明内容
[本发明要解决的问题]根据为解决这些问题而进行的广泛研究，本发明人发现，可通过将具有良好的水润湿性的赋形剂(包括糖醇)，与具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物作为制剂成分进行混合来获得口腔速崩片，该口腔速崩片可以采用常规的片剂生产设备来制备，具有实用的足够硬度，并且具有以下特点所述片剂基本不会发生由湿气等因素引起的性质改变(即，片剂硬度降低以及片剂在口腔中崩解的时间延长)。由此，本发明人完成了本发明。[解决问题的手段]本发明涉及
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(1) 一种口腔速崩片，该口腔速崩片通过压缩成型以下混合物而制备，所述混合物包含(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及⑷崩解剂；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内；(2)上述(1)所述的口腔速崩片，其中，具有良好水润湿性的赋形剂为选自由以下物质组成的组中的一种或多种糖醇甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇；并且具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物为选自由以下物质组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S 和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；(3)上述⑴或⑵所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的片剂中，具有良好水润湿性的赋形剂的含量为30重量份至95重量份；具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份；并且崩解剂的含量为1重量份至15重量份；(4)上述(3)所述的口腔速崩片，其中片剂强度为lOON/cm2至300N/cm2 ；(5)上述(3)所述的口腔速崩片，其中片剂强度为llON/cm2至300N/cm2 ；(6)上述(3)的所述口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2 ；(7)上述(4)、(5)或(6)中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒；(8)上述(4)、(5)或(6)中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒；(9)上述(4)、(5)或(6)中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒；(10)上述(4)、(5)或(6)中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 2N/mg或更高；(11)上述(4)、(5)或(6)中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 3N/mg或更高；(12)上述(4)、(5)或(6)中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非 (avanaphil)；(13)上述(11)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为0. 1重量份至70重量份；(14)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为0. 5重量份至20重量份；(15)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为1重量份至15重量份；
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(16)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为1重量份至10重量份；(17)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为别嘌呤醇或阿伐那非，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为10重量份至50重量份；(18) 一种口腔速崩片，所述口腔速崩片通过压缩成型以下成分的混合物而制备， 所述混合物包含(a)活性成分，该活性成分选自由麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇和阿伐那非组成的组；(b) —种或多种赋形剂，该赋形剂选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组；(c) 一种或多种水不溶性聚合物，该水不溶性聚合物选自由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组；(d) —种或多种崩解剂，该崩解剂选自由羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的组；以及(e)润滑剂，其中所述混合物可包含选自由粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、PH调节剂、助溶剂、 着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内；(19)上述(18)所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的片剂中，赋形剂的含量为 30重量份至95重量份，水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份，崩解剂的含量为1 重量份至15重量份，并且润滑剂的含量为0. 01重量份至3重量份；(20)上述(19)所述的口腔速崩片，其中片剂强度为lOON/cm2至300N/cm2 ；(21)上述(19)所述的口腔速崩片，其中片剂强度为llON/cm2至300N/cm2 ；(22)上述(19)所述的口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2 ；(23)上述(20)、(21)或(22)中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒；(24)上述(20)、(21)或(22)中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒；(25)上述(20)、(21)或(22)中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒；(26)上述(20)、(21)或(22)中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 2N/mg或更高；(27)上述(20)、(21)或(22)中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 3N/mg或更高；(28)上述(20)、(21)或(22)中任意一项所述的口腔速崩片，其中赋形剂为甘露
醇，并且水不溶性共聚物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羧甲基乙基纤维素；(29) 一种制备在口腔中的崩解时间在60秒以内的口腔速崩片的方法，所述方法包括以下步骤i)制备包含以下成分的混合物(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解剂，其中该混合物可包含选自由润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、PH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂，之后ii)对上述i)中所得的混合物进行压缩成型；(30)上述(29)所述的方法，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非；具有良好水润湿性的赋形剂为甘露醇、赤藓糖醇或木糖醇；具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物为选自由以下物质组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、 甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；并且崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；(31)上述(30)所述的方法，其中口腔速崩片的片剂强度为lOON/cm2至300N/cm2 ；(32)上述(1)或(18)所述的口腔速崩片，其中直径为5mm至10mm，重量为IOOmg 至300mg，且硬度为15N至90N。最佳实施方式本发明中所采用的活性成分包括任何可口服的药品，典型的活性成分包括维生素(包括维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素C、维生素D和维生素E)、解热镇痛消炎药 (包括阿司匹林、乙水杨胺、醋氨酚、布洛芬)、抗精神病药(包括氯丙嗪、利血平)、中枢神经系统用药(包括他替瑞林水合物)、抗抑郁药(包括丙米嗪)、催眠镇静药(包括地西泮、硝西泮、夸西泮)、镇痉药(包括氢溴酸东莨菪碱)、脑代谢改进剂(包括盐酸甲氯酚酯)、脑循环改善药(包括长春西汀、麦角溴烟酯)、抗癫痫药(包括苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠)、 拟交感神经药(包括盐酸异丙肾上腺素)、抗溃疡药(包括奥美拉唑、兰索拉唑、法莫替丁、 西咪替丁)、支气管扩张药(包括茶碱、盐酸曲托喹酚)、镇咳药(包括双噻哌啶)、抗变态反应药(包括塞曲司特、吡嘧司特钾)、抗组胺药(包括盐酸苯海拉明)、强心药(包括咖啡因)、抗心律不齐药(包括盐酸普萘洛尔)、利尿药(包括双氢氯噻嗪)、抗高血压药(包括钙拮抗剂，例如盐酸地尔硫卓、氨氯地平或硝苯地平；ACE抑制剂，例如盐酸咪达普利、盐酸喹那普利或依那普利；血管紧缩素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦酯或氯沙坦钾；β受体阻断剂，例如盐酸倍他洛尔或富马酸比索洛尔)、冠状血管扩张药(包括盐酸维拉帕米)、末梢血管扩张药(包括桂利嗪)、抗高血脂症药(包括HMG-CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、氟伐他汀钠、西立伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀钙)、抗糖尿病药(包括甲苯磺丁脲、伏格列波糖、格列本脲)、抗高尿酸血症药(包括别嘌呤醇)、勃起功能障碍治疗剂(包括PDE5抑制剂，例如枸橼酸西地那非、伐地那非(baldenafil)、阿伐那非或他达那非)、抗风湿药(包括氨甲蝶呤)，但活性成分并不限于此。其中，特别优选盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、麦角溴烟酯、他替瑞林水合物、阿伐那非或别嘌呤醇。活性成分的剂量根据活性成分的类型来确定，相对于100重量份的片剂，其含量通常为0. 1重量份至70重量份，优选0. 5重量份至50重量份，更优选1重量份至30重量份，但不限于此。更具体而言，片剂中各活性成分的含量优选根据用量与用法来确定，以使得每片中含有治疗有效量的活性成分。例如，当活性成分为盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、麦角溴烟酯或他替瑞林水合物时，相对于100重量份的片剂，活性成分的剂量可为0. 1 重量份至70重量份，优选为0. 5重量份至20重量份，更优选为1重量份至15重量份，尤其优选为1重量份至10重量份。当活性成分为阿伐那非或别嘌呤醇时，相对于100重量份的片剂，活性成分的剂量可为10重量份至50重量份，优选为10重量份至40重量份，更优选为10重量份至30重量份。在本发明中，“具有良好水润湿性”的赋形剂的定义如下。具体地，若依照下述实验例1中的方法测定片剂在水中的润湿时间在300秒以内，则所述赋形剂为“具有良好水润湿性”的赋形剂，其中所述片剂是使用直径为IOmm的平冲头在IOOOkg的压片压力下对赋形剂进行压缩成型而获得的。具有良好水润湿性的赋形剂包括选自由(例如)甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种糖或糖醇。其中，优选甘露醇。赋形剂的平均粒度通常为0.1 μπι至 500 μ m,优选为0. 5 μ m至300 μ m，尤其优选为1 μ m至100 μ m，但不限于此。上述赋形剂可单独地、或者以两种或更多种上述赋形剂的组合形式包含在本发明的口腔速崩片中。相对于100重量份的片剂，赋形剂的含量可以为30重量份至95重量份，优选为40重量份至95 重量份。在本发明中，“具有良好可压缩成型性”且“基本不会引起赋形剂的水润湿性降低” 的水不溶性聚合物是指具有如下述(1)和(2)限定的性质的水不溶性聚合物。(1)向包含97重量份的赋形剂和3重量份的水不溶性聚合物的混合物中加入 5重量份的乙醇水溶液(80% W/W)，将该混合物捏合，随后干燥以得到颗粒。将所得颗粒 (300mg)压缩成型(直径为IOmm的平冲头，压片压力1000kg)以得到模压形式(即片剂)。 当与仅通过压缩成型相同的赋形剂而相似地获得的模压形式相比，该模压形式具有三倍或更多倍的硬度时，所述水不溶性聚合物为“具有良好可压缩成型性”的水不溶性聚合物。(2)若依照下述实验例1中的方法，测得通过上述(1)所制得的包含赋形剂和水不溶性聚合物的片剂在水中的润湿时间在300秒以内，则所述水不溶性聚合物为“基本不会引起赋形剂的水润湿性降低”的水不溶性聚合物。具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物没有任何限制，可以是任何具有所述性质的聚合物，包括肠溶聚合物，例如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(如HPMC-AS/Shin-Etsu Chemical有限公司)、乙基纤维素(如 ETHOCEL /陶氏化学公司)、甲基丙烯酸共聚物L(如Eudragit L/Roehm)、甲基丙烯酸共聚物S(如Eudragit S/Roehm)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(如HP-50/Shin-Etsu Chemical有限公司)或羧甲基乙基纤维素(如CMEC/Sanyo Chemical Industries有限公司)或氨基甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit RS或RL/Roehm)。其中，优选醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。水不溶性聚合物的平均粒度没有任何限制，通常为0. 1 μ m至500 μ m，优选为0. 5 μ m至300 μ m，特别优选为1 μ m至100 μ m。上述水不溶性聚合物可单独、或以两种或更多种上述水不溶性聚合物的组合形式包含在本发明的口腔速崩片中。相对于100重量份的片剂，水不溶性聚合物的含量可以为 1重量份至10重量份，优选为3重量份至10重量份。崩解剂包括纤维素(例如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠或结晶纤维素)，淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠)， 交联聚乙烯吡咯烷酮等。相对于100重量份的片剂，崩解剂的含量通常为1重量份至15重量份，优选为3重量份至10重量份。
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润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石、聚乙二醇等。相对于100重量份的片剂，润滑剂的含量可以为0. 01重量份至3重量份，优选为0. 01重量份至 2重量份，更优选为0. 01重量份至1重量份。除上述成分之外，根据配混目的，本发明的口腔速崩片可任选地包含适量的其它添加剂。这些添加剂包括粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、PH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂等。粘合剂包括藻酸钠、明胶、糊精、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。增塑剂包括柠檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。包衣剂包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。抗絮凝剂包括滑石、 硬脂酸钙等。增溶剂包括蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等。甜味剂包括阿司帕坦、糖精、甘草酸二钾、甜叶菊等。酸化剂(有机酸)包括柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、富马酸等。调味剂包括1-薄荷醇、氯化钠、安赛蜜、三氯蔗糖等。PH调节剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐等。助溶剂包括环糊精、精氨酸、赖氨酸、三氨基甲烷等。着色剂包括三氧化二铁黄、三氧化二铁、叶绿酸铜钠等。增香剂包括橙油、柠檬油、薄荷油、桉树油等。本发明的口腔速崩片可依照片剂生产中的常规方法来制备，例如，可通过以下步骤来制备i)制备包含下列成分的混合物(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解剂，其中该混合物可包含选自由润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、PH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂，之后ii)对在上述i)中所得的混合物进行压缩成型。以上成分(a)至(d)中的每一种与其它添加剂的混合物可通过按顺序混合各成分的粉末而获得。该混合物还可利用常规造粒法通过对任意成分(如赋形剂和水不溶性聚合物，或活性成分、赋形剂和水不溶性聚合物)进行造粒，以将所得颗粒与其余成分(即添加剂，如崩解剂、润滑剂、甜味剂、酸化剂)混合而获得。成分(a)至⑷中的每一种或其它添加剂可以任选地采用水溶性或水不溶性成膜聚合物等通过常规方法来进行预包衣。混合以上成分的工艺可依照常规方法使用以下设备来进行双锥形搅拌机(例如双锥形混合器/由Yashimakakoki有限公司制造)、流化床造粒机(multiplex/由Powrex Corporation 制造，SPIR-A-FL0W/ 由 FREUND CORPORATION 制造)、高速混合造粒机(高速混合器/由Fukae Powtec.制造，立式造粒机/由Powrex Corporation制造)、振动筛(振动筛/由Maldalton有限公司制造)等，但混合工艺不限于此。作为对上述成分进行造粒的工艺，例如可以采用干法造粒、湿法造粒等。在干法造粒中，可使用辊式碾压机、辊式造粒机等对上述成分(a)至(d)的粉状混合物进行造粒以得到所需颗粒。在湿法造粒中，可以采用流化床造粒机、高速混合造粒机等，在流动的情况下将水不溶性聚合物(c)的溶液(例如乙醇溶液、乙醇/水溶液)或水性分散液借助于喷雾等加入到活性成分(a)和赋形剂(d)的粉状混合物中来进行造粒，之后可以将所得颗粒干燥以得到适合后续压缩成型的所需颗粒。如果需要，可以在进行压缩成型之前，将通过这种方法制得的造粒颗粒与各种添加剂(例如选自由崩解剂、润滑剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、PH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂)混合。
可以使用常规压片机(例如单冲式压片机、旋转式压片机等)将通过这种方法制得的成分(a)至(d)的混合物进行压缩成型。压片压力可以根据片剂的目标性质(包括硬度)而任选采用，通常可为IOkg/冲至5000kg/冲，优选为约20kg/冲至4000kg/冲，特别优选为约IOOkg/冲至2000kg/冲。在压缩成型过程中，可以采用以下工艺来防止粘着之类的压片失败交替地进行将上述成分(a)至(d)的混合物进行压片以及将润滑剂和流化剂的混合物进行压片(专利文献JP-10-298061A)；向压片冲头喷洒润滑剂粉末以进行压缩成型(专利文献JP-48-20103)。制备本发明口腔速崩片的一个详细实施方案如下所示。具体地，本发明的口腔速崩片例如可以通过以下步骤来制备A)向活性成分(a)和具有良好水润湿性的赋形剂(b)的混合物中，加入具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物(C)的溶液(例如乙醇/水溶液等)或水性分散液，以进行造粒并干燥该颗粒，之后将所得颗粒与崩解剂和 (如有需要)其它任何添加剂(包括润滑剂、甜味剂、酸化剂(例如有机酸))混合，并将该混合物压缩成型，或者B)向具有良好可压缩成型性和良好水润湿性的赋形剂(b)中，加入具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂水润湿性降低的水不溶性聚合物(c)的溶液(例如乙醇/ 水溶液等)或水性分散液，以进行造粒并干燥该颗粒，之后将所得颗粒与活性成分(a)、崩解剂、以及(如有需要)其它任何添加剂(包括润滑剂、甜味剂、酸化剂(例如有机酸))混合，并将该混合物压缩成型。在上述制备过程中，可以任选地用成膜聚合物(例如乙基纤维素等)对活性成分或其它添加剂包衣。可以将按照该方法制得的本发明口腔速崩片制成圆形、椭圆形、胶囊、环形等多种形状，但不限于此。用片剂硬度计测定的本发明口腔速崩片的优选片剂硬度根据形状、大小、重量等因素而变化，例如，直径为5mm至IOmm的圆形片剂(重量为IOOmg至300mg)的片剂硬度通常为15N至90N，优选为20N至90N，更优选为40N至90N，进一步更优选为50N至90N。本发明口腔速崩片的片剂强度(即，片剂硬度与片剂破裂区域的比值)通常为lOON/cm2或更大，优选为 110N/cm2 至 300N/cm2，更优选为 120N/cm2 至 300N/cm2。本发明的片剂在口腔中的崩解时间取决于其形状和厚度，崩解时间通常在60秒以内(5至60秒)，优选为5至45秒，更优选为5至35秒，进一步更优选为5至30秒，特别优选为20秒以内(5至20秒)。通过本发明，还可以容易地得到适于通过自动片剂包装机进行单剂量包装的片剂。为了减少或避免片剂在单剂量包装作业中受损，所述片剂是优选的。例如，所述片剂中硬度与片剂重量的比值为0. 2N/mg或更大，优选为0. 3N/mg或更大，该比值根据片剂的形状、大小、重量等因素而改变。
实施例实验例1使用压片分析机(CompactionAnalyzer) (Kikusui Seisakusho株式会社制造，平冲头直径10mm)在1000kg/冲的压片压力下将赋形剂(97重量份(或90重量份))和水不溶性聚合物(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，HPMC-AS，等级HF) (3重量份(或10重量份))的混合物(300mg)压缩成型，以得到片剂。各片剂的水润湿性(润湿时间)和硬度依照下述评价程序进行测定，此外，基于测定结果(如下表1)，将赋形剂分为以下2组。A组当片剂包含水不溶性聚合物时具有良好的水润湿性和可压缩成型性的赋形剂，其显示出片剂润湿时间在300秒以内，并且片剂硬度超过只含赋形剂时的3倍。B组当片剂包含水不溶性聚合物时具有差的水润湿性或可压缩成型性的赋形剂，其显示出片剂的润湿时间大于300秒，并且片剂硬度不到只含赋形剂时的3倍。评价程序a)片剂的水润湿性(润湿时间)片剂的水润湿性(润湿时间)依照下述已知程序[Chem. Pharm. Bull. 44(1), 2121-2127(1996)]来测定。具体地，将纯净水(6ml)置于称量盘中，在其上放置四开薄纸 (205mmX 120mm, Kim Wipe S-200，由 NIPPON PAPER CRECIA 株式会社制造)。在纸被全部润湿以后，在其上轻置一个片剂，测定片剂完全润湿所需的润湿时间。b)片剂硬度片剂硬度使用片剂硬度计(由Schleimiger制造，型号6D)来测定。测量进行三次，计算其平均值得到片剂硬度。表 1
润湿时间(秒)硬度(N)赋形剂仅将赋形剂压缩成型而得到的片剂将赋形剂与水不溶性聚合物的混合物压缩成型而得到的片剂仅将赋形剂压缩成型而得到的片剂将赋形剂与水不溶性聚合物的混合物压缩成型而得到的片剂D-甘露醇18]jl 43 ( 1)1253 ( 1)A组赤藓糖醇-37 (*2)<423 ("2)木糖醇374 ("2)1238 (·2)B组山梨醇>300>300 ( )229207 ( )纯化蔗糖3>300 ( )4153 ( )*1 97重量份的赋形剂与3重量份的水不溶性聚合物的混合物 *2: 90重量份的赋形剂与10重量份的水不溶性聚合物的混合物实验例2向D-甘露醇(97重量份)和各种水不溶性聚合物(3重量份)的混合物中加80% (W/W)的乙醇水溶液(5重量份)。在不锈钢容器中捏合该混合物，之后用日本药典中所记载的No. 22目筛进行造粒，将所得颗粒在通风箱型干燥机中在50°C下干燥2小时，S卩得造粒颗粒。使用压片分析机(Kikusui Seisakusho株式会社制造)将该造粒颗粒(300mg)压缩成型(平冲头直径10mm，压片压力IOOOkg/冲)，得到片剂。每片片剂的水润湿性(润湿时间)和硬度依照实验例1中的评价程序来测定。基于测定结果(如下表2)，将水不溶性聚合物分为以下3组1组不会引起糖醇的水润湿性降低且具有良好可压缩成型性的水不溶性聚合
13物，其显示出片剂的润湿时间在300秒以内，片剂硬度超过只含甘露醇时的3倍。2组不会引起糖醇的水润湿性降低但具有差的可压缩成型性的水不溶性聚合物，其显示出其中含有水不溶性聚合物的片剂的润湿时间在300秒以内，片剂硬度不到只含甘露醇时的3倍。3组引起糖醇的水润湿性降低但具有良好可压缩成型性的水不溶性聚合物，其显示出其中含有水不溶性聚合物的片剂的润湿时间超过300秒，片剂硬度超过只含甘露醇时的3倍。表权利要求
1.一种口腔速崩片，该口腔速崩片通过压缩成型以下混合物而制备，所述混合物包含 (a)活性成分，(b)具有良好水润湿性的赋形剂，(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物，以及(d)崩解剂；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内。
2.根据权利要求1所述的口腔速崩片，其中，所述具有良好水润湿性的赋形剂为选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种糖醇；所述具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物为选自由以下物质组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S 和氨基甲基丙烯酸酯共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的所述片剂中，所述具有良好水润湿性的赋形剂的含量为30重量份至95重量份；所述具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份；并且所述崩解剂的含量为1重量份至15重量份。
4.根据权利要求3所述的口腔速崩片，其中片剂强度为lOON/cm2至300N/cm2。
5.根据权利要求3所述的口腔速崩片，其中片剂强度为llON/cm2至300N/cm2。
6.根据权利要求3所述的口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2。
7.根据权利要求4、5或6中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为 5秒至45秒。
8.根据权利要求4、5或6中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为 5秒至30秒。
9.根据权利要求4、5或6中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为 5秒至20秒。
10.根据权利要求4、5或6中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 2N/mg或更高。
11.根据权利要求4、5或6中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 3N/mg或更高。
12.根据权利要求4、5或6中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非。
13.根据权利要求12所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为0. 1重量份至70重量份。
14.根据权利要求12所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为0. 5重量份至20重量份。
15.根据权利要求12所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为1重量份至15重量份。
16.根据权利要求12所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为1重量份至10重量份。
17.根据权利要求12所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为别嘌呤醇或阿伐那非， 并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为10重量份至50重量份。
18.—种口腔速崩片，该口腔速崩片通过压缩成型以下成分的混合物而制备(a)选自由麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非组成的组中的活性成分；(b)选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种赋形剂；(c)选自由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物；(d)选自由羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的组中的一种或多种崩解剂；以及(e)润滑剂， 其中所述混合物可以包含选自由粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化齐U、调味剂、PH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂；并且其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内。
19.根据权利要求18所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的所述片剂中，所述赋形剂的含量为30重量份至95重量份，所述水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份， 所述崩解剂的含量为1重量份至15重量份，以及所述润滑剂的含量为0. 01重量份至3重量份。
20.根据权利要求19所述的口腔速崩片，其中片剂强度为lOON/cm2至300N/cm2。
21.根据权利要求19所述的口腔速崩片，其中片剂强度为llON/cm2至300N/cm2。
22.根据权利要求19所述的口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2。
23.根据权利要求20、21或22中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒。
24.根据权利要求20、21或22中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒。
25.根据权利要求20、21或22中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒。
26.根据权利要求20、21或22中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 2N/mg或更高。
27.根据权利要求20、21或22中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0. 3N/mg或更高。
28.根据权利要求20、21或22中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述赋形剂为甘露醇，并且所述水不溶性共聚物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羧甲基乙基纤维素。
29.一种制备在口腔中的崩解时间在60秒以内的口腔速崩片的方法，包括以下步骤 i)制备包含以下成分的混合物(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及 (d)崩解剂，其中所述混合物可以包含选自由润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、PH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂，之后ii)对上述i)中所得的混合物进行压缩成型。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非；所述具有良好水润湿性的赋形剂为甘露醇、赤藓糖醇或木糖醇；所述具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物为选自由以下物质组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；并且所述崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述口腔速崩片的片剂强度为lOON/cm2至 300N/cm2。
32.根据权利要求1或18所述的口腔速崩片，其中直径为5mm至10mm，重量为IOOmg 至300mg，且硬度为15N至90N。
全文摘要
本发明公开了一种口腔速崩片，其特征在于所述片剂可通过常规的片剂生产设备来制备，并且具有令人满意的适于实际应用的硬度，并且(例如)潮湿等因素难以引起该片剂性质的改变(即，片剂硬度降低以及在口腔中崩解时间延长)。所述口腔速崩片的硬度为40N或更高，在口腔中可在60秒以内崩解，并且该片剂通过压缩成型以下成分的混合物而制备(a)活性成分，(b)具有良好水润湿性的赋形剂，(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物，以及(d)崩解剂。
文档编号A61K47/10GK102223880SQ20098014734
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年11月25日
发明者上村胜治, 北冈健一, 杉本昌阳, 齐藤泰纪 申请人:田边三菱制药株式会社