专利名称：作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药学上有用的化合物，该化合物可用作属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白(MAPEG)家族的酶抑制剂。MAPEG家族的成员包括微粒体前列腺素E 合成酶-1 (mPGES-1)、5_脂肪氧化酶-活化蛋白(FLAP)、白三烯C4合成酶及微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在炎性疾病(包括呼吸系统疾病)的治疗上具有潜在利用性。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物， 以及涉及制备它们的合成方法。
背景技术：
存在许多本质上为炎症的疾病/病症。与炎症症状的现有疗法相关的主要问题之一，是缺乏功效和/或普遍存在副作用(真实的或察觉的)。影响人群的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎及皮炎。炎症也是疼痛的常见原因。炎性疼痛可由多种原因引发，如感染、手术或其它创伤。再者，已知数种疾病，包括恶性肿瘤(malignacy)与心血管疾病，具有加入患者症状学的炎性成份。哮喘为气道疾病，其包含炎症与支气管收缩两种因素。哮喘的治疗方案基于症状的严重性。轻微病例为不经治疗或仅以影响支气管收缩因素的可吸入激动剂治疗，然而患有较严重哮喘的患者一般以规则地吸入皮质类固醇进行治疗，其本质上在很大程度上为消炎。具有炎性与支气管收缩成份的另一种常见气道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。该疾病具有潜在的致命性，且该症状的发病率与死亡率相当可观。目前，没有能改变此疾病过程的已知药理学治疗。环氧合酶(COX)酶以两种形式存在，一种是在构成上表达于许多细胞与组织中 (C0X-1)，而另一种是在炎症响应期间，在大部份细胞与组织中通过促炎症刺激(如细胞因子)所诱导(cox-2)。COX使花生四烯酸生物成不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)15 PGH2 进一步代谢成其它前列腺素，包括PGE2、PGF2a、POT2、前列环素及血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢产物具有显著的生理学与病理生理学活性，包括促炎症作用。特别地，已知PGE2 是强促炎症介体，并且也会诱发发热与疼痛。因此，已开发出许多药物，其目的是抑制PGE2 的形成，包括“NSAID” (非甾体消炎药物)与“昔布类(coxibs)，，(选择性C0X-2抑制剂)。 这些药物主要通过抑制C0X-1和/或C0X-2而发生作用，以降低PGE2的形成。但 是，抑制COX具有缺点，其会造成降低PGH2下游所有代谢产物的形成，已知其中部份具有有益性质。鉴于此，通过抑制COX而发生作用的药物因此已知/怀疑会造成不利的生物学作用。例如，通过NSAID的非选择性抑制COX可引起胃肠副作用，且影响血小板与肾功能。即使通过昔布类(coxibs)的选择性抑制C0X-2会降低这种胃肠副作用，但会导致心血管问题。因此，不会导致上文所提及副作用的炎症疾病的替代治疗在临床上具有实际作用。尤其，会抑制(优选选择性地)PGH2转变为促炎症介体PGE2的药物，可预期在不存在其它有利的花生四烯酸代谢产物形成减少的条件下，降低炎症响应。因此，预期这种抑制会减轻上文所提及的不需要的副作用。PGH2可通过前列腺素E合成酶(PGES)转变成PGE2。已经公开两种微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-1与mPGES_2)，及一种细胞溶质性前列腺素E合成酶(cPGES)。
白三烯(LTs)通过一组不同于C0X/PGES途径中的酶，形成自花生四烯酸。已知白三烯B4为强促炎症介体，然而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4及E4(CysLTs)是主要的极有效的支气管收缩剂，且因此涉及哮喘的病理生物学。CysLTs的生物学活性是通过称为 CysLT1与CysLT2的两种受体介导。作为类固醇的替代物，在哮喘的治疗上已开发出白三烯受体拮抗剂(LTRas)。这些药物可以口服给予，但并未令人满意地控制炎症。目前使用的 LTRas对CysLT1具有高度选择性。可假设的是，若可降低两种CysLT受体的活性，则可更好地控制哮喘，或者C0PD。这可通过开发非选择性LTRas，以及通过抑制涉及CysLTs合成的蛋白(如酶)的活性而达成。在这些蛋白中，可提及5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活化蛋白(FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制剂也会降低促炎症LTB4W形成。mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白(MAPEG)家族。该家族的其它成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2及 MGST3)。作为参考，参见 P. -J. Jacobsson 等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161，S20 (2000)。 熟知被制备为MAPEG之一的拮抗剂的化合物也对其它家族成员显示抑制活性，参阅J. H Hutchinson 等 J. Med. Chem. 38,4538 (1995)，与 D. Claveau 等 J. Immunol. 170，4738 (2003)。 前述论文也描述了这些化合物也可显示与花生四烯酸级联反应中蛋白的显著交叉反应活性，该蛋白不属于MAPEG家族，如5-脂肪氧化酶。因此，能够抑制mPGES-Ι的作用，且因此降低形成特定花生四烯酸代谢产物PGE2 的药物，可能在炎症的治疗上具有作用。再者，能够抑制涉及白三烯合成的蛋白作用的药物，也可能在哮喘与COPD的治疗上具有作用。除了消炎作用外，也已知mPGES-Ι抑制剂在治疗或预防肿瘤形成上具有潜在用途，如在国际专利申请WO 2007/124589中所述。其背后的理论基础可能来自以下事实，认为PGE2的生成会促进肿瘤的形成、生长和/或转移。因mPGES-Ι经常与C0X-2在良性与癌性肿瘤形成中表达，故mPGES-Ι (而非C0X-2)的抑制可造成PGE2的降低，因此mPGES-Ι抑制剂可用以治疗良性或恶性肿瘤形成。在说明书中列举或讨论的明显先前已发表文件不应必然地被视为承认所述文件为本领域的一部份，或为一般公知常识。多种苯并咪唑类的合成已公开在Carpenter等Journal of Combinatorial Chemistry (2006), 8 (6), 907-914中。但是，对于这些化合物并没有描述它们具有明显的医
疗用途。
发明内容
本发明涉及式I化合物，
权利要求
1.式I化合物，或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中R1表示C3_6环烷基、卤素、任选被一个或多个氟原子取代的CV3烷基。
3.上述权利要求中任一项的化合物，其中R2表示CV3烷基，其任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ryl) Ry2、-N(Ry3) -C (0) -Ry4、-N(R 5) -S (0) 2-Ry6、-C (0) ORy7、-C (0) N (Ry8) Ry9、-ORyl0、-S (0) m-Ry11、-S (0) 20_Ry12、-S (0) 2N (Ryl3) Ryl4 和-C (0) Ryl5的基团取代；C3_6环烷基；卤素；-CN或-O-Ch烷基，其任选被一个或多个氟原子取代。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3> R3a和R4独立地表示氢；任选被一个或多个氟原子取代的Cu烷基；或卤素。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中R9 表示卤素、-CN、-N(Ryl) Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5) -S (O)2-Ry6, -C(O) ORy7, -C(O) N (Ry8) Ry9、-ORy10、-S (0) m-Ry11、-S (0) 20_Ry12、-S (0) 2N (Ryl3) Ryl4 和 / 或-C (0) Ryl5 ；或C1^7 烷基，其任选被一个或多个选自卤素、-CN、-N (Ryl) Ry2、-N (Ry3) -C (0) -Ry4、-N (Ry5) -S (0) 2-Ry6、-C (0) ORy7、-C (0) N (Ry8) Ry9、-ORyici、-S (0) m-Ry11、-S (0) 20_Ry12、-S (0) 2N (Ryl3) Ryl4 和 / 或-C(O)Ry15的取代基所取代；或芳基、杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自-O-Cp3烷基、-CN、卤素及任选被一个或多个氟原子取代的C"烷基的取代基所取代；或任两个R9基团如权利要求1中所定义连接在一起。
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中R8表示氢；卤素；C"烷基，其任选被一个或多个选自氟、-ORno, -N(Ryl) Ry2、-N (Ry3) -C (0) -Ry4 和-C (0) N (Ry8) Ry9 的取代基所取代；或-ORyltl。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中R6表示氢，或CV6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代氟、-N(Ryl) Ry2、 -N (Ry3) -C (0) -Ry4、-N (Ry5) -S (0) 2-Ry6、-C (0) 0Ry7、-C (0) N (Ry8) Ry9、_ORy10、-S (0) 2Ry11，和含有两个或一个选自氧与氮的杂原子的4-至6-员杂环烷基。
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中Rx2> Ryl、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ryl°、Ryl2、Ryl3 和 Ryl4 独立地表示氢，或任选被一个或多个卤素原子或-O-CV2烷基取代的C^4烷基；或Ryl与Ry2、Ry8与Ry9，和/或Ryl3与Rid4中任一对连接在一起形成3-至7-员环，其任选含有一个另外的氮或氧杂原子，一个或两个另外的双键，且该环任选被一个或多个C"烷基或=0取代基取代。
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中Ry4、Ry6>Ryl1和Ryl5独立地表示CV4烷基。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中A表示Ch2直链或支链烷基、芳基、杂芳基、 5-或6-员杂环烷基；或C3,环烷基，所有基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代。
11.权利要求11的化合物，其中取代基选自-C(O)OR10a；-N(Rltlb)Rltle滴素；氰基；任选被一个或多个卤素取代的Cp6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的芳基；-ORltld ；-C(O) R10e ；及-S (0) 2R1Qf，其中R1Qa、R10\ R10c, R1Qd、Rltte及Rltlf独立表示H或任选被一个或多个卤素原子和/或-OCh烷基取代的Cy烷基。
12.式Ia化合物
13.式Λ的化合物
14.上述权利要求中任一项的化合物，其为
15.权利要求1-13中任一项的化合物，其为
16.除了排除的化合物外的上述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐， 其用作药物。
17.上述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维变性、炎性肠病、刺激性肠综合征、疼痛、炎性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤、高前列腺素E综合征、典型Bartter综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性病症、自身免疫性疾病、变态反应性疾病、鼻炎、溃疡、冠心病、结节病、具有炎性成份的任何其它疾病、骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病、牙周病或癌症。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、Q4、L和A均如说明书中所定义，该化合物可用于治疗其中需要和/或必须抑制MAPEG家族成员的活性的疾病，尤其用于治疗炎症和/或癌症。
文档编号A61K31/4184GK102224143SQ200980146942
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月25日
发明者于尔根.马克, 亨利.杜兹, 亨宁.普里普克, 克劳斯.克林德, 德克.斯滕坎普, 柯斯滕.阿恩特, 罗兰.普福, 诺伯特.豪伊尔, 雷蒙德.库尔泽 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司