专利名称：用作皮质儿茶酚胺能神经传递调节剂的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，其适用于调节在哺乳动物脑的大脑皮质区域中的儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平，更特定地适用于治疗中枢神经系统障碍。在其它方面，本发明涉及包含本发明的3-苯基-3-甲氧基_吡咯烷衍生物的药物组合物和这些化合物在治疗应用中的用途。
背景技术：
大脑皮质包含若干涉及更高级功能的主要区域，所述功能例如思想、感觉、记忆和计划。生物胺，即多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺，对于哺乳动物的皮质功能是重要的。 上行多巴胺和去甲肾上腺素途径神经支配皮质。CNS的5-羟色胺能神经元实际上投射分布于包括大脑皮质的脑的所有区域。这些途径活性中的原发性和继发性功能障碍导致在这些脑区域中多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺受体活性的失调，进而导致精神病学和神经学症状的表现。皮质的生物胺调节皮质功能的若干方面，所述功能控制情感、焦虑、动机、认知、注意、唤醒和觉醒。因此，儿茶酚胺多巴胺和去甲肾上腺素在额前皮质区域发挥强的作用，其完整性对于所谓执行认知功能是必需的，所述功能涉及例如注意、活动的计划和冲动的控制。去甲肾上腺素在调节焦虑和恐惧的通路中是主要部分，因此相信其在例如惊恐障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)和特异恐怖的焦虑障碍中是失调的。关于情绪和情感功能，在抑郁和焦虑的治疗中化合物特别促进去甲肾上腺素和5-羟色胺神经传递的用途强力促成广泛接受的概念这些神经递质均涉及情感功能的调节。一般而言，特定地影响生物胺的传递，更具体地影响单胺、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的化合物在患有例如抑郁、焦虑和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)的患者中成功地用于缓解情感、认知或注意症状。此外，已知在皮质中的单胺系统直接或间接涉及精神分裂症的核心症状。基于生物化学的合成和遗传学的发现，以及在精神分裂症中指示特定皮质区域的功能障碍的神经心理学的发现，已提议，当不同病理病因聚集在皮质功能上，导致皮质微循环失调时，该障碍出现，其临床表现为精神分裂症的症状。该皮质微循环由若干神经递质调节，所述神经递质包括谷氨酸、GABA和多巴胺。文件EP586，229公开了化合物3_ (2,4- 二氟代苯基)_3_甲氧基吡咯烷；但没有公开该化合物的医药用途。发明概述本发明的目的是提供新药理学活性的化合物，所述化合物特别适用于在中枢神经系统中的障碍的治疗。另外的目的是提供在包括人脑的哺乳动物脑中调节多巴胺和去甲肾上腺素神经传递的化合物。依然另外的目的是提供具有皮质增强剂特性的新化合物。另外的目的是提供在口服给药之后具有治疗性效果的化合物。依然另外的目的是提供具有更佳药效学性质的化合物，所述药效学诸如动力学行为、生物利用度、溶解度和功效。另外的目的是提供在功效或副作用方面优于目前已知用于治疗涉及CNS功能障碍的若干障碍的化合物的化合物。本发明涉及本发明的化合物对大脑皮质中单胺的药理学效果的未预期的发现，和这些化合物在治疗某些CNS障碍中的用途。通过在大鼠体内的药理学测试证明，化合物的本发明区域选择性地增加在额皮质中的儿茶酚胺水平。由于儿茶酚胺特异性调节涉及认知、注意和情感的皮质功能的效果，本发明的化合物可以用于治疗以这些区域功能障碍为特征的障碍。因此，化合物可以用于治疗认知障碍、ADHD、抑郁和焦虑。化合物也可以用于治疗精神分裂症，其特征是表现为无法认知和精神病的大脑皮质的功能障碍。在其第一方面，本发明提供了式1的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物
权利要求
1.式1的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物brr3RN 一RO (1)任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐，其中 R1是F或Cl ； R2是F或Cl ；且 R3 是 H、CH3 或 CH2CH3 ；条件是所述化合物不是3-(2，4- 二氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷。
2.根据权利要求1的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐，其中R1是 F 或 Cl。
3.根据权利要求1-2任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐， 其中R2是F或Cl。
4.根据权利要求1-3任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐， 其中R3是H、CH3或CH2CH3,或其氘化的类似物。
5.根据权利要求1的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，其是 (+) -3- (3-氯-2-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷；(+) -3- (3-氯-2-氟代苯基)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷；(-)-3- (3-氯-2-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷；(-)-3- (3-氯-2-氟代苯基)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷；(+)-3-(2，3-二氟代苯基)-3_甲氧基吡咯烷；(+) -3- (2，3- 二氟代苯基)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷；(-)-3-(2，3-二氟代苯基)-3_甲氧基吡咯烷；(-)-3- (2，3- 二氟代苯基)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷；3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷；3- (3,4- 二氟代苯基)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷；3- (3-氯-5-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷；3-(2，3-二氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷；3- (2，3- 二氟代苯基)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷；(+)-3-(3，5-二氟代苯基)-3_甲氧基吡咯烷；(-)-3-(3，5-二氟代苯基)-3_甲氧基吡咯烷；3-(3，5-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷的对映体1 ； 3_ (3，5-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷的对映体2 ； 3-(3，5-二氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3_ (3，5- 二氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； (+)-3-(3，4_ 二氟代苯基)-3_甲氧基吡咯烷； (-)-3-(3，4_ 二氟代苯基)-3_甲氧基吡咯烷； 3-(3，4_ 二氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； 3-(3，4_ 二氟代苯基)-1-(乙基-D5)-3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-(I-D)-3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷的对映体2 ； 3- (3,4- 二氟代苯基)-3-甲氧基-1-(甲基-D3)-吡咯烷的对映体2 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-(甲基-D3)-吡咯烷的对映体1 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-(I-D)-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3-(3，4_ 二氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3-(3，4_ 二氟代苯基)-1-(乙基-D5)-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷的对映体1 ； 3_ (3，4- 二氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷-1-氧化物的对映体2 ； 3-(3，4_ 二氟代苯基)-1-(乙基-D5)-3-甲氧基吡咯烷-1-氧化物的对映体2 ； 3_ (3，4- 二氟代苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-1-氧化物的对映体2 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-(甲基-D3)-吡咯烷-1-氧化物的对映体2 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-(甲基-D3)-吡咯烷-1-氧化物的对映体1 ； 3_ (3，4- 二氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷-1-氧化物的对映体1 ； 3-(3，4_ 二氟代苯基)-1-(乙基-D5)-3-甲氧基吡咯烷-1-氧化物的对映体1 ； 3_ (3，4-二氟代苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-1-氧化物的对映体1 ； (+) -3- (3-氯-5-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷； (-)-3- (3-氯-5-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷； (+) -3- (3-氯-4-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷； (-)-3- (3-氯-4-氟代苯基)-3-甲氧基吡咯烷； 3-(3-氯-5-氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3-(3-氯-5-氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； 3-(3-氯-4-氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3-(3-氯-4-氟代苯基)-1_乙基-3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； 3-(3-氯-2-氟代苯基)_ (I-D)-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ； 3-(3-氯-4-氟代苯基)_ (I-D)-3-甲氧基吡咯烷的对映体1 ；或 3- (3-氯-4-氟代苯基)-(I-D) -3-甲氧基吡咯烷的对映体2 ； 任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
7.权利要求1-5任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐用于制备药物的用途。
8.根据权利要求7的用途，所述用途用于制备药物组合物，所述组合物用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对在大脑皮质中儿茶酚胺的调节有应答。
9.根据权利要求8的用途，其中疾病、障碍或病症是痴呆、与年龄相关的认知损伤、儿童发育障碍、ADHD、脑瘫、亨廷顿病、Gilles de la Tourette综合征、抑郁、双相情感障碍、 精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、特异恐怖、惊恐障碍、睡眠障碍、双极性障碍、药物诱导的精神障碍、医源性精神病、医源性幻觉症、非医源性精神病、非医源性幻觉症、心境障碍、焦虑障碍、抑郁、强迫观念与行为疾病、涉及衰老的情绪紊乱、阿尔茨海默氏病、痴呆、涉及阿尔茨海默氏病的痴呆障碍、与年龄相关的认知损伤、脑损伤、物质滥用、由误用食物表征的障碍、睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、头痛、由肌紧张增加表征的病症中的疼痛、运动障碍、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤麻痹综合征、运动失调、左旋多巴诱导的运动失调、张力障碍、神经发育障碍、神经变性障碍、抽搐、震颤、多动腿、发作性睡病或行为障碍。
10.用于治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对在大脑皮质中儿茶酚胺的调节有应答，所述方法包括如下步骤给予有此需要的这类活动物体治疗有效量的根据权利要求1-5任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，或任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐。
11.根据权利要求1-5任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐，其用作药物。
12.根据权利要求1-5任一项的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，任何其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其氘化的类似物，或其药学可接受的盐，其用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对在大脑皮质中儿茶酚胺的调节有应答。
全文摘要
本发明涉及新3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，所述衍生物适用于在哺乳动物脑的大脑皮质区域中调节儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平，更特定地用于治疗中枢神经系统障碍。在其它方面中本发明涉及包含本发明的3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物的药物组合物和这些化合物在治疗应用中的用途。
文档编号A61P25/18GK102224136SQ200980146669
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月24日
发明者C·索内松, F·彼得松, L·斯万松 申请人:Nsab神经研究瑞典公司分公司