专利名称：作为蛋白酶抑制剂、用于保持肠中肽完整性的胆汁酸和双胍的制作方法
技术领域：
本发明涉及保持肠中肽完整性的方法。特别是，本发明涉及某些化合物作为肠蛋白酶抑制剂的新用途。
背景技术：
以下技术背景的讨论仅仅想要促进对本发明的理解。讨论不是确认或承认所涉及的任何材料在申请的优先权日起或之前是现有技术的公知常识的一部分。肽，尤其是诸如蛋白的多肽日益视为用于治疗出现于肠(胃肠道)疾病的期望试剂。蛋白治疗剂通常基于具有悠久药用历史的天然产物，其比对身体的影响大部分不为人所知的新合成小分子具有更高的安全性。而且蛋白可以表现出高度的特异性和选择性，同时可以设计为利用其大尺寸以表现出多功能性，这使得它们同时与两个或更多个不同靶标相互作用。诸如超氧化物歧化酶的具有抗氧化活性的蛋白是这种治疗应用的实例。其他实例是单克隆抗体，其可以通过与入侵肠的感染性生物上的位点结合来充当抗感染药。或者，这样的抗体可以与肠细胞上的受体位点结合，并且干扰感染性生物的粘附过程和建群。此外， 这些抗体可以与免疫系统的细胞相互作用，以刺激它们防治感染性疾病的活性。其他类型的治疗性肽包括诸如食欲抑制剂的肽激素。在肠中使用肽的一个重要缺点是它们对肠蛋白酶的极端敏感性。这些蛋白酶在胃 (例如胃蛋白酶)和肠的上部中都可以发现，并且演变为使得消化道能够通过蛋白水解将作为食物摄取的肽分解为氨基酸，其可以通过受体介导的机制作为营养物吸收。如果治疗性或预防性肽意图作用的部位是小肠，那么通过将所述肽置于肠溶胶囊、片剂或其他装置中可以防止其在胃中分解，该肠溶胶囊、片剂或其他装置在胃中发现的低PH下抗溶解，但在较高pH下分解以将肽释放到小肠中，如十二指肠、空肠或回肠。然而， 小肠中发现的蛋白酶(尤其是丝氨酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶和羧肽酶)的功能是这样的，一旦肽从这种装置释放，它们可以迅速分解和破坏肽。这显然限制了口服治疗性肽的功效，而防止它们被蛋白酶降解的方法将显著增强其表现。虽然有许多充当蛋白酶抑制剂的试剂为本领域技术人员所知，但是几乎没有适合这种特定应用。大部分已知的抑制剂，如木瓜蛋白酶抑制剂(antipain)、亮肽素，仅用于研究目的，并不是人体给药可以接受的。一些抑制剂，如氟磷酸二异丙酯或苯甲基磺酰氟，具有高度效力，但是显示出非常广泛的特异性，所以有在除肠以外的不期望的身体部位发挥其功能的风险。另一方面，其他抑制剂，如用于治疗HIV的一类新蛋白酶抑制剂，对其抑制的蛋白酶的性质具有选择性，以致于其对肠中的丝氨酸蛋白酶没有效果。两种已经给予人的丝氨酸蛋白酶抑制剂为抑肽酶和大豆胰蛋白酶抑制剂。然而，这些抑制剂合成相对昂贵， 并且在药物中需要包含如此高的水平，因此最终产品的成本将妨碍日常使用药物的制造。本发明试图解决或至少改善一个或更多与现有技术设备相关的问题。
发明描述本发明人发现与肠蛋白酶的相互作用以前从未被意识到的某些化合物意外地抑制肠蛋白酶。这使得能够利用它们来保护肽不被蛋白水解(即被肠蛋白酶降解)。鉴定为具有该活性的化合物为双胍、某些胆汁酸以及这些化合物的药学可接受的盐。因此，本发明提供了用作一种或多种肠蛋白酶抑制剂的化合物，该化合物为胆汁酸、双胍或者胆汁酸或双胍的药学可接受的盐，其中所述胆汁酸具有式(I)，
权利要求
1.用作一种或多种肠蛋白酶的抑制剂的化合物，该化合物为胆汁酸或胆汁酸的药学可
2.如权利要求1所述的化合物，其中优选所述式(I)的胆汁酸的R2和R3中的至少一个是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一个是0H。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1至R4中不超过两个是0H。
5.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)的胆汁酸中，R2和R3中的至少一个是H，R1、R2和R3中的至少一个是0H，并且R1至R4中不超过两个是0H。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述胆汁酸选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或这些化合物的药学可接受的盐。
7.用作一种或多种肠蛋白酶抑制剂的化合物，所述化合物为双胍或双胍的药学可接受的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述双胍或其药学可接受的盐，具有下式
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述双胍为二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或者它们的药学可接受的盐。
10.一种产品或药物组合物，其含有(a)权利要求1-9中任一项所述的化合物，和(b) 肽或多肽，其中(a)和(b)制备为同时、分别或顺序地递送给个体来治疗影响所述个体的疾病或疾病状况，或者预防影响所述个体的疾病或疾病状况。
11.如权利要求10所述的产品或药物组合物，其中所述疾病或疾病状况影响所述个体的肠。
12.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的浓度为约20-100mg/ml ο
13.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的量按重量计为至少 50%。
14.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的量为至少60-95%。
15.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的量为至少80-90%。
16.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或这些化合物的药学可接受的的盐。
17.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物选自二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或者它们的药学可接受的盐。
18.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述肽为环肽。
19.抑制一种或多种肠蛋白酶的方法，该方法包括以下步骤给予个体权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10-18中任一项所述的药物组合物。
20.(i)肽或多肽和(ii)胆汁盐或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述胆汁盐或其药学可接受的盐在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml，并且所述组合物配制为递送所述肽至肠道。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述胆汁盐选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或这些化合物的药学可接受的盐中的一种或多种。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述肽为环肽。
23.(i)肽或多肽和(ii)双胍或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述双胍或其药学可接受盐在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml，并且所述组合物配制为递送所述肽至肠道。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述双胍优选为二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或它们的药学可接受的盐中的一种或多种。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述肽为环肽。
26.如权利要求1所定义的化合物，其基本上如本说明书所描述。
27.如权利要求10所定义的产品或药物，其基本上如本说明书所描述。
28.如权利要求19所定义的方法，其基本上如本说明书所描述。
29.如权利要求20或23所定义的用途，其基本上如本说明书所描述。
全文摘要
本发明涉及保持肠中肽完整性的方法。特别是其涉及某些化合物作为肠蛋白酶抑制剂的用途。鉴定为具有肠蛋白酶抑制活性的化合物为双胍、某些胆汁酸及这些化合物的药学可接受的盐。该活性使得这些化合物对于与预防性或治疗性肽共同给药十分有用。本发明涉及抑制肠蛋白酶的方法以及包含这些肠蛋白酶抑制剂的肽制剂。
文档编号A61K38/00GK102307582SQ200980146495
公开日2012年1月4日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月1日
发明者格兰·特拉韦尔, 罗杰·R·C·纽 申请人:阿克塞斯有限公司