专利名称：作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于新颖化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法及这些化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明是关于某些经取代的咪唑并[l，2-b] 哒嗪化合物，其表现Trk家族蛋白酪胺酸激酶抑制且可用于治疗疼痛、炎症、癌症及某些传染性疾病。
背景技术：
疼痛病况的现行治疗方案利用了若干类化合物。类鸦片物质(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘及负面呼吸效应以及可能成瘾在内的若干缺陷。非类固醇抗炎镇痛药 (NSAID，例如C0X-1型或C0X-2型)亦具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。另外，C0X-1抑制剂可造成黏膜溃疡。因此，一直需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、 尤其慢性疼痛。Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪胺酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，S卩，TrkA、TrkB及TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5， 及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号 #-^ 5 ^^ (Patapoutian, A. ^A, Current Opinion in Neurobiology, 2001,11, 272-280)。人们已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模式中有效。举例而言，已显示拮抗性TrkA/NGF途径抗体(例如，RN-624)在炎症性及神经性疼痛动物模式中及在人类临床试验中有效(Woolf, C. J.等人(1994)Neuroscience 62,327-331 ； Zahn, P. K.等人(2004) J. Pain 5,157-163 ；McMahon, S. B.等人，(1995) Nat. Med. 1， 774-780 ；Ma, Q. P.及 Woolf，C. J. (1997)Neuroi^port 8,807-810 ；Shelton, D. L.等人 (2005)Pain 116，8-16 ；Delafoy, L.等人(2003)Pain 105,489-497 ；Lamb, K.等人(2003) Neurogastroenterol. Motil. 15,355-361 ；Jaggar, S. I.等人(1999)Br. J. Anaesth. 83, 442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF含量及TrkB信号传导会增加(Cho，L.等人Brain Research 1997，749，358)，且若干研究显示使藉助BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元过敏作用及有关疼痛(Chang-Qi，L等人Molecular Pain 2008,4 :27)。另外，据显示，肿瘤细胞及肿瘤侵入性巨噬细胞可分泌直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA的NGF。在小鼠与大鼠二者中使用各种肿瘤模式显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。因此，可使用TrkA的抑制剂治疗包括与癌症有关的疼痛在内的疼痛。最近文献亦已显示Trk的过表现、激活、扩增及/或突变与许多癌症有关，这些癌症包括神经母细胞瘤(Brodeur, G. M.，Nat. Rev. Cancer 2003，3，203-216)、卵巢癌 (Davidson. B.等人，Clin. Cancer Res. 2003，9，2248-2259)、乳癌(Kruettgen 等人，BrainPathology 2006，16 :304-310)、前列腺癌(Dionne 等人，Clin. Cancer Res. 1998,4(8) 1887-1898)、胰腺癌(Dang 等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006， 21(5) :850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，Cancer Genetics and Cytogenetics 2007,178 1-10)、星形细胞瘤与髓母细胞瘤(Kruettgen 等人，Brain Pathology 2006，16 :304-310)、 神经胶质瘤(Hansen 等人，Journal of Neurochemistry 2007，103 :259-275)、黑素瘤 CTruzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8) :2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska 等人，Neuroendocrinology Letters 2007，28 (3)，221-229)、月市腺癌(Perez-Pihera 等人，Molecular and Cellular Biochemistry 2007，295(1&2)， 19-26)、大细胞神经内分泌瘤(Marchetti 等人，Human Mutation 2008, 29 (5), 609-616), 及结直肠癌(Bardelli, A.，Science 2003，300，949)。在癌症的临床前模式中，TrkA、B 及C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移二个方面有效(Nakagawara, A. (2001)Cancer Letters 169 :107-114 ；Meyer, J.等人(2007) Leukemia,1-10 ；Pierottia, Μ. Α.及 Greco A.，(2006)Cancer Letters 232 :90-98 ；Eric Adriaenssens, E.等人 Cancer Res(2008)68 : (2)346-351 ；Truzzi 等人’ Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8) :2031-2040)。另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可在临床前模式中有效治疗炎症性疾病。举例而言，抑制神经营养因子/Trk途径与下述疾病的临床前模式有关包括哮喘在内的炎性月市病(Freund-Michel, V ；Frossard, N. ;Pharmacology&Therapeutics (2008)， 117(1)，52-76)、间质性膀胱炎(Hu Vivian Y 等人，The Journal of Urology (2005), 173(3)，1016-21)、包括溃疡性结肠炎及克隆氏病(Crohn' s disease)在内的炎性肠病 (Di Mola, F. F等人，Gut (2000), 46 (5), 670-678)及炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Dou， Y. -C. ^A, Archives of Dermatological Research (2006), 298 (1), 31-37) > ^^ M (Raychaudhuri, S. P. 入，Journal of Investigative Dermatology (2004), 122 (3), 812-819)。神经营养因子/Trk途径，具体而言BDNF/TrkB途径亦与神经变性疾病的病源学有关，这些疾病包括多发性硬化、帕金森氏病(Parkinson' s disease)及阿兹海默氏病(Alzheimer ‘ s disease)(Sohrabji, Farida ；Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006)，27 (4)，404-414)。调节神经营养因子/Trk途径可用于治疗这些疾病及相关疾病。据认为TrkA受体对于克氏锥虫(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagas disease))在人类宿主中的寄生虫感染的感染中的疾病过程至关重要(de Melo-Jorge, M.等人，Cell Host&Microbe (2007), 1 (4), 251-261) 因此，抑制 iTrkA 可用于治疗查加斯氏病及相关的原虫感染。Trk抑制剂亦可用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎及骨转移。骨转移是癌症的频发性并发症，晚期乳癌或前列腺癌(1)患者中高达 70%及肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌患者中约15至30%可发生该并发症。溶骨性转移可造成重度疼痛、病理性骨折、危及生命的高血钙症、脊髓压迫症及其它神经压迫症候群。出于这些原因，骨转移是花费高的严重癌症并发症。因此，可诱发增殖性成骨细胞凋亡的药剂将极为有利。已在骨折小鼠模式的成骨区域中观察到TrkA受体及iTrkC受体的表现(K. Asaumi等人，Bone (2000) 26 (6) 625-63 。另外，在几乎所有的成骨细胞中均观察到NGF的分布(K. Asaumi等人)。最近，已证明pan-Trk抑制剂可在人类hFOB成骨细胞中，抑制由神经营养因子与所有3个Trk受体结合后所激活的酪胺酸信号传导(J. Pinski等人，(2002)62,986-989)。这些数据支持使用Trk抑制剂治疗骨重建疾病 (例如癌症患者中的骨转移)的理论。已知若干类据称可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的小分子抑制剂(Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)) 国际专利申请公开案第 W02006/115452 号及第 WO 2006/087538号阐述了若干类据称为抑制剂或Trk激酶的小分子，其可用于治疗疼痛或癌症。美国专利公开案第2007/025540号揭示了某些经取代的咪唑并[l，2_b]哒嗪，其在6位具有仲氨基或BOC-保护的哌嗪基。这些化合物是揭示为蛋白激酶C(H(C)的抑制剂。国际公开案第WO 2008/052734号揭示了(R) _4_ (6_ (2_ (3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)苄腈，即，咪唑并[l，2b]哒嗪化合物，其在6位具有芳基-取代的杂环基团且在3位具有苄腈基团。该化合物不属于本文所揭示表示3-芳基取代的咪唑并[l，2-b]哒嗪的通式。据称该化合物适于治疗由PII受体、JAK-2受体及 Trk受体介导的疾病。国际公开案第WO 2007/013673号揭示了 1-苯基_3_(6_(1_苯基乙基氨基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)脲及N-(6-(4-羟基环己基氨基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)苯甲酰胺，即，咪唑并[l，2b]哒嗪化合物，其在6位具有氨基且在3位具有酰胺或脲部分。这些化合物据称为Lck抑制剂。持续需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、尤其慢性疼痛。由于TrkA及其它Trk激酶可用作NGF驱动的生物反应的介体，故TrkA及其它Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。发明概述现已发现某些咪唑并[l，2_b]哒嗪化合物(其在6位具有芳基或杂芳基-取代的杂环基团且在3位具有具式NR1C ( = 0) R2的基团，其中R1及R2是如本文所定义)是Trk激酶的抑制剂、具体而言TrkA及/或TrkB的抑制剂，其可用于治疗可藉由抑制Trk-A及/或 TrkB激酶来治疗的病症及疾病，例如包括慢性及急性疼痛在内的疼痛、或癌症。某些作为 TrkA及/或TrkB的抑制剂的本发明化合物可用于治疗多类疼痛(包括急性及慢性疼痛)， 其包括炎症性疼痛、神经性疼痛及与癌症、手术及骨折有关的疼痛。另外，本发明化合物可用于治疗癌症、炎症、神经变性疾病及某些传染性疾病。因此，本发明的一个实施例提供通式I的化合物I或其药学上可接受的盐，其中R1 是 H 或(1-6C 烷基)；
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R2 是 NRbRc、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3> (1-4C)羟基烷基、-(1-4C 烷基) hetAr\-(l-4C 烷基)NH(1-4C 烷基),heUr^hetCyc^hetCyc2、任选地经 NHSO2 (1-4C 烷基) 取代的苯基或任选地经(1-4(烷基)、^0!1丄&、0)2(1-4(烷基)或CO2H取代的(3-6C)环
烧基；铲是!1或(1-6C烷基)；Re是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-0 (1-4C烷基)的取代基取代，或NRbRe形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-0C( = 0)(1-4C烷基)、 NH2,-NHC ( = 0)0(1-4C 烷基)及(1-4C)羟基烷基，或NRbRe形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、0及的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代0H、卤素、 CF3> (1-4C)烷基、0)2(1-4(烷基)、0)2!1、朋2、朋((=0)0(1-4(烷基)及氧代，或NRbRe形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经(X)2 (1_4C烷基)取代；hetAr1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳基环；hetAr2是5至6元杂芳基环，其具有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自N及S的第二环杂原子，其中该杂芳基环任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、卤素、-(1-4C)烷氧基及NH(1-4C烷基)的取代基取代；hetCyc1是碳连接的4至6元氮杂环，其任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、 CO2H及(X)2 (1-4C烷基)的取代基取代；hetCyc2是经选自(1_4C)烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；hetAr3是5至6元杂芳基环，其具有1至2个独立选自N及0的环杂原子且任选地经一或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代；Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基环或具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环；X 是不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-或-CH2NRd-；Rd 是 H 或(1-4C 烷基)；R3 是 H 或(1-4C 烷基)；各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2, NH(1_4C烷基)及 CH2OH ；且η 是 0、1、2、3、4、5 或 6。在式I的某些实施例中，R1是氢。在式I的某些实施例中，R1是(1-6C)烷基。特定实例是甲基。在式I的某些实施例中，R2是具有式NRbRe的基团，以使式I的咪唑并[l，2b]哒嗪核的3位的基团具有式-NRK = C^NRW在某些实施例中，Rb是H。在某些实施例中，Rb是(1-6C烷基)，例如Me。在某些实施例中，Re是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-0 (1-4C烷基)的取代基取代。
在某些实施例中，R2是NRbR%其中Re是氢。在特定实施例中，由NRbRe表示的基团是 NH2。在某些实施例中，R2是NRbR%其中Re是(1_4C)烷基。各实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。在特定实施例中，由NRbRe表示的基团包括ΝΗΜθ、^ 32&ΝΗ(叔丁基)。在某些实施例中，R2是NRbR%其中Re是(1_4C)羟基烷基。各实例包括CH2CH2OH及 CH2CH2CH2OTL在特定实施例中，由NRbR。表示的基团包括^e (CH2CH2OH)。在某些实施例中，R2是NRbR%其中Re是hetAr3，且hetAr3是任选地经取代的5至 6元杂芳基环，其具有1至2个独立选自N及0的环杂原子。hetAr3的实例包括异恶唑环。 在某些实施例中，hetAr3未经取代。在其它实施例中，hetAr3经一或多个独立选自(1-4C) 烧基的取代基(例如一或多个独立选自甲基及乙基的取代基)取代。hetAr3的实例包括二甲基异恶唑基。在特定实施例中，由NRY表示的基团包括具有以下结构的基团
权利要求
1.具有通式I的化合物
2.如权利要求1的化合物，其中R2是NRW
3.如权利要求1或2的化合物，其中NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代卤素、OH、(1-4C 烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC ( = 0) (1-4C 烷基)、NH2、-NHC ( = 0) 0(1_4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，或NRbIT形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、0及的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代0H、卤素、CF3, (1-4C)烷基、0)2(1-4(烷基)、0)2!1、朋2、朋((=0)0(1-4(烷基)及氧代，或NRbRe形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经(X)2 (1-4C烷基) 取代。
4.如权利要求1或2的化合物，其中Rb是H或(1-6C烷基)；且Re是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-0 (1-4C烷基)的取代基取代。
5.如权利要求1的化合物，其中R2是(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、-(1-4C烷基) hetAr1 或-(1-4C 烷基)NH (1-4C 烷基)。
6.如权利要求1的化合物，其中R2是hetAr2、hetCyc1、hetCyc2或hetAr3。
7.如权利要求1的化合物，其中R2是任选地经NHS&(1-4C烷基)取代的苯基。
8.如权利要求1的化合物，其中R2是任选地经(1-4C烷基)、CN、OH、CF3>CO2 (1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基。
9.如权利要求1或2的化合物，其中X是不存在、-CH2-或-CH2CH2-。
10.如权利要求1或2的化合物，其中X是CH20-。
11.如权利要求1或2的化合物，其中X是-CH2NRd-。
12.如权利要求1或2的化合物，其中Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基环。
13.如权利要求12的化合物，其中Y是苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基或3-氯-5-氟苯基。
14.如权利要求1或2的化合物，其中Y是具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环。
15.如权利要求1或2的化合物，其中Y具有图Ia的绝对构型
16.如权利要求1或2的化合物，其中R3是H。
17.如权利要求1的化合物，其是盐酸盐或三氟乙酸盐。
18.如权利要求1的化合物，其中 R1是H或(1-6C烷基)；R2 是 NRbR。；NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代卤素、0H、(1-4C 烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC ( = 0) (1-4C 烷基)、NH2、_NHC ( = 0) 0(1_4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，或NRbIT形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、0及的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代0H、卤素、CF3, (1-4C)烷基、0)2(1-4(烷基)、0)2!1、朋2、朋((=0)0(1-4(烷基)及氧代；Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；X 是不存在、-CH2-或-CH2CH2-； R3是H或(1-4C烷基)；各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH ；且η是0、1或2。
19.如权利要求18的化合物，其中 R1是H或(1-6C烷基)；R2 是 NRbR。；NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、0及的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代0H、卤素、CF3, (1-4C)烷基、0)2(1-4(烷基)、0)2!1、朋2、朋((=0)0(1-4(烷基)及氧代；Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；X 是-CH2-；R3是H或(1-4C烷基)；各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH ；且η是0、1或2。
20.如权利要求19的化合物，其中由NRbIT所形成的该杂环任选地经一或两个独立选自以下的取代基取代0H、F、NH2、C02H、C02Et、NHC02C(CH3)3、CF3、甲基、乙基、异丙基、CO2C(CH3)3 及氧代。
21.如权利要求20的化合物，其中NRbRe形成5至6元氮杂环。
22.如权利要求21的化合物，其中Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。
23.如权利要求22的化合物，其中Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
24.如权利要求18的化合物，其中 R1是H或(1-6C烷基)；R2 是 NRbR。；NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代卤素、OH、(1-4C 烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC ( = 0) (1-4C 烷基)、NH2、-NHC ( = 0) 0(1_4C烷基)及(1-4C)羟基烷基；Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；X 是-CH2-；R3是H或(1-4C烷基)；各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH ；且η是0、1或2。
25.如权利要求M的化合物，其中由NRbRc所形成的该杂环任选地经一或两个独立选自以下的取代基取代F、0H、甲基、0Me、0C( = 0) C (CH3) 2、NH2、-NHC ( = 0) OC (CH3) 3 及 CH20H。
26.如权利要求25的化合物，其中Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。
27.如权利要求沈的化合物，其中Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
28.如权利要求18至27中任一项的化合物，其中η是0或1。
29.如权利要求28的化合物，其中R3是氢。
30.如权利要求四的化合物，其中R1是氢。
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.—种治疗哺乳动物中的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种治疗哺乳动物中的溶骨性疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物中的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染中的通途。
35.如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物中的溶骨性疾病中的通途。
36.一种制备如权利要求1的化合物的方法，其包括(a)制备式中R2为NRbRe的式I化合物时，使式II的相应化合物
全文摘要
本发明披露式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X、Y及n具有说明书中所给出的含义，其是Trk激酶的抑制剂且可用于治疗可用Trk激酶抑制剂治疗的疾病。
文档编号A61K31/5025GK102224153SQ200980146463
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年9月22日
发明者史蒂文.W.安德鲁斯, 张敢, 朱莉娅.哈斯, 蒋于桐 申请人:阵列生物制药公司