专利名称：自磁性金属salen络合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有自磁性的自金属salen络合物。
背景技术：
通常，药物给药至生物体后到达患部，通过在该患部局部位置上发挥药理效果而产生治疗效果，但如果药物到达患部以外的组织(即，正常组织)，则不会成为一种治疗。因此，如何有效地引导药物至患部很重要。引导药物至患部的技术被称为药物递送，是近年研究开发活跃进行的领域。这种药物递送具有至少两个优点。一个优点是在患部组织中得到充分高的药物浓度。如果患部中的药物浓度没有达到一定值以上则不产生药理效果，浓度低时不能得到预期的治疗效果。第二个优点是仅仅引导药物至患部组织，能够抑制对正常组织的副作用。所述药物递送在使用抗癌剂进行的癌症治疗中发挥最佳作用。由于大多数抗癌剂是抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖的药剂，因此在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织，例如骨髓或发根、消化道粘膜等的细胞增殖。因此，在接受抗癌剂给药的癌症患者中会产生贫血、脱发、呕吐等副作用。由于这些副作用对于患者而言成为沉重的负担，因此必须限制给药量，从而存在无法充分获得抗癌剂的药理效果的问题。这些抗恶性肿瘤药中，烷化剂系抗恶性肿瘤药是具有使烷基(-CH2-CH2-)结合在核酸蛋白等上的能力的抗癌剂的总称。通过使DNA烷基化而阻碍DNA复制，从而导致细胞死亡。这种作用与细胞周期无关而起作用，对期的细胞和增殖活跃的细胞的作用都强， 从而容易对骨髓、消化道粘膜、生殖细胞、发根等造成损害。另外，抗代谢系抗恶性肿瘤药是具有与核酸、蛋白合成过程的代谢物类似结构的化合物，通过阻碍核酸合成等而损害细胞，从而对分裂期的细胞起特异性作用。另外，抗肿瘤性抗生素是由微生物产生的化学物质，具有抑制DNA合成、切断DNA 链等作用，从而表现出抗肿瘤活性。另外，微管抑制剂通过在细胞分裂时形成纺锤体，或直接作用于对细胞内小器官的配置和物质输送等细胞正常功能的维持发挥重要作用的微管，从而表现出抗肿瘤效果。 微管抑制剂对细胞分裂活跃的细胞、神经细胞等起作用。另外，钼制剂通过形成DNA链或链间结合或DNA蛋白结合从而阻碍DNA合成。顺钼为代表性药物，但对肾损害强，需要大量的补液。另外，荷尔蒙类似药系抗恶性肿瘤药对于荷尔蒙依赖性的肿瘤是有效的。对于男性荷尔蒙依赖性的前列腺癌，给药女性荷尔蒙或给药抗男性荷尔蒙剂。另外，分子靶向药是在各种恶性肿瘤中把对应于特异性分子生物学特征的分子作为目标的治疗法。另外，拓扑异构酶抑制剂是通过临时在DNA上引入切口来改变DNA链的链环数的酶。拓扑异构酶I是在环状DNA的一条链上引入切口，使另一条链通过后，关闭切口的酶；拓扑异构酶抑制剂II是临时切断环状DNA的2条链，在其间使另外的2条链DNA通过，再重新连接切口的酶。另外，非特异性免疫增强剂通过活化免疫系统来抑制癌细胞的增殖。由于大多数抗癌剂抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖，因此在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织，例如骨髓或发根、消化道粘膜等的细胞增殖。因此，在接受了抗癌剂给药的癌症患者中会产生贫血、脱发、呕吐等副作用。由于这些副作用对于患者而言成为沉重的负担，因此必须限制给药量，从而存在无法充分获得抗癌剂的药理效果的问题。此外，最坏的情况，可能由于副作用而导致患者死亡。因此，期待通过药物递送引导抗癌剂到达癌细胞，并集中于癌细胞，使其发挥药理效果，由此抑制副作用的同时能够有效地进行癌症治疗。同样的问题也存在于局部麻醉剂。 局部麻醉剂用于处理痔疮、口腔炎症、牙周病、龋齿、拔牙或手术等引起的粘膜和皮肤等局部的发痒或疼痛。作为代表性局部麻醉剂，已知有利多卡因(商品名苦息乐卡因)，然而， 利多卡因虽然速效性优异，但具有抗心律不齐作用。另外，进行脊椎麻醉时，如果在脊髓液中注入作为麻醉药的利多卡因，则在脊髓液中扩散，有人担心最坏的情况是由于到达颈部的脊髓而导致呼吸功能停止等严重副作用。因此，期待通过药物递送引导抗癌剂到达癌细胞，并集中于癌细胞，使其发挥药理效果，由此抑制副作用的同时能够有效地进行癌症治疗。另外，期待通过药物递送防止局部麻醉剂的扩散，并实现药效持续和副作用的减轻。作为药物递送的具体方法，例如有使用载体(carrier)的方法。该方法是将药物负载在容易集中于患部的载体上，并将药物运送至患部。作为载体，被认为有潜力的是磁性体，提出了将作为磁性体的载体附着在药物上并通过磁场聚集于患部的方法(例如，参照日本特开2001-10978号公报)。然而，磁性体载体用作载体时，已知口服给药困难，通常载体分子的尺寸大，载体与药物分子间的结合强度、亲和性方面存在技术问题，从而实际应用存在困难。因此，本发明人提出对有机化合物的基本骨架结合用于赋予正或负的自旋电荷密度的侧链，相对于外部磁场，整体具有磁性共同诱导的范围的适应性，在适用于人体或动物时，通过来自体外的磁场从而保持在局部给予磁场的范围内，以在前述范围内发挥原本保有的药物效果的局部治疗药(W02008/001851号公报)。同一公报中，记载了铁salen (沙仑)络合物作为这样的药物。专利文献1 日本特开2001-10978号公报专利文献2 :W02008/001851号公报
发明内容
发明要解决的课题本发明目的在于，就铁以外的金属salen是否具有强磁性进行研究，进一步地，还就在铁以外的金属salen中是否与铁salen络合物同样地具有有用的药理作用进行了研究，而且，提供一种磁性体，其为在铁salen络合物和铁以外的金属salen络合物上化学结合所期望的药物，从而在药物分子和包括铁的金属salen络合物化学结合的一个磁性体化合物的分子结构自身中获得磁性，由此，在将该分子结构给药于动物时通过抑制磁场，通过引导药物分子至目标患部并局部存在于患部从而提供发挥治疗效果。
解决课题的方法 本发明为了达成前述目的，具有以下特征。一种下述式(I)或(II)所表示的自磁性金属salen络合物。
权利要求
1. 一种下述式(I)或(II)所表示的自磁性金属salen络合物，
2.如权利要求1所述的自磁性金属salen络合物，R3的电荷移动不足0.5电子(e)。
3.如权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物，R3由下述式(1) 、2 )的任 -化合物构成，
4. 一种具有权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物的局部麻醉剂，由民是从具有甲基且电荷移动不足0. 5电子(e)的化合物脱氢后的下述式08) (38)取代基的任一取代基的化合物构成，利多卡因(Iidocaine)(28)通用名利多卡因(29)通用名氨基苯甲酸乙酯(30)通用名奥布卡因盐酸盐(31)通用名奥昔卡因(32)通用名地布卡因 (33)通用名哌啶基乙酰氨基苯甲酸乙酯(34)通用名普鲁卡因
5. 一种具有权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物的抗恶性肿瘤药物，R3为下述式(39) (103)的任一化合物，利用脱氢而成的结合基团部分结合于前述式I或II 的化合物的主骨架上，其中，(83)的化合物中，氰基(-CN)为结合基团，
6. 一种具有权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物的抗恶性肿瘤药，其中，R3 由下述式(104) (109)的任一化合物构成，
7. 一种自磁性赋予金属salen络合物分子，下述化合物III的1 8位置的至少一个与其他化合物结合从而赋予该其他化合物以磁性，
8. 一种自磁性赋予金属salen络合物分子，下述化合物IV的1 8位置的至少-16位置的至少一个与其他化合物结合从而赋予该其他化合物以磁性，職.外及
9. 一种由以下化合物构成的、用于制造磁性金属络合物的中间体，
10. 一种磁性体的制造方法，其为在下述化合物III的2和/或5位置上通过酰胺基结合药物分子，
11.一种磁性体的制造方法，其为在下述化合物IV的5和10位置，或2和13位置，或 2、5、10、13位置上通过酰胺基结合药物分子，
12.—种自磁性化合物的制造方法，其为，使含有药物分子结构⑴的药物 成分与
13.如权利要求12所述的方法，其中，使
14. 一种自磁性化合物的制造方法，其为，通过使乙二胺与
15.如权利要求14所述的方法，其中，使X-O-C (0) -Y与
16. 一种自磁性化合物的制造方法，其为，使药物分子结构⑴与
17.如权利要求16所述的方法，其中，使X-O-C(O)-Y与_反应从而得到
全文摘要
为了实现将金属salen络合物与所期望的药物进行化学结合来使药物获得磁性，从而能够引导药物至目标患部，本发明提供一种利用了下述通式所表示的金属salen络合物的磁性的药物，其特征在于，不像以往那样使用由磁性体构成的载体而利用药物自身具有的磁性来引导药物至患部。
文档编号A61K31/337GK102239138SQ200980146570
公开日2011年11月9日 申请日期2009年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者江口晴树, 石川义弘 申请人:株式会社Ihi, 石川义弘