Nnn配体、其金属络合物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及配体、其金属络合物、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 1,1-二取代帰姪的对映选择性转化，被认为是不对称合成中最具挑战性 的工作（Thomas,S.P.sAggarwal,V.K.Angew.Qiem.Int.Ed. 2009, 48, 1896.)。据我 们所知，对于1，1-二取代帰姪的对映选择性转化，只有氨化（化i，X. ;Burgess，K. Chem.Rev. 2005, 105, 3272) ;(Di6guez,M. ;Mazuela,J. ;P6mies,0. ;Verendel,J.J.; Andersson,P.G.J.Am.Chem.Soc. 2008, 130, 7208) ； (Roseblade,S.J. ；Pfaltz,A.Acc. Qiem.Res. 2007, 40, 1402.)和双居化（Wang,X. ;Zak,M. ;Maddess,M. ;0'Siea,P.; Tillyer,R. ；Grabowski,E.J.J. ；Reider,P.J.TetrahedronLett. 2000, 41, 4865)； (Becker,H. ；King,S.B. ；Taniguchi,M. ；Vanhessche,K.P.M. ；Sharpless,K.B.J.Org. 化em. 1995,60,3940)可W取得90%W上的ee值。帰姪的不对称测氨化为我们提供了直接 合成光学纯的烷基测酸醋的途径，而烷基测酸醋是一类非常重要的有机合成中间体，但是 1，1-二取代帰姪的不对称测氨化反应仍是一个挑战。
[000引Masamune小组（Masamune,S. ;Kim,B.M. ;Petersen,J.S. ;Sato,T.;Veenstra，S.J. ;Imai，T.J.Am.Chem.Soc. 1985,107,4549)开发的手性测试剂 (2, 5-dimet的1-borolane，DMB)对于1，2-二取代帰姪和H取代帰姪有着非常好的对映选 择性，但当底物为1，1-二取代帰姪时，对映选择性就明显降低。2008年，Soderquist小 组(Gonzalez,A.Z. ;Romdn,J.G. ；Gonzalez,E. ；Martinez,J. ；Medina,J.R. ；Matos,K.； Soderquist,J.A.J.Am.Chem.Soc. 2008, 130, 9218)设计了一 种结构类似于 9-BBN的手 性测试剂，该手性试剂在1，I-二取代帰姪的不对称测氨化反应中具有较高的对映选择 性。为了避免使用当量的价格昂贵的手性测试剂，一些过渡金属催化的不对称测氨化反 应也得到了发展。然而，用姥或者镶等贵重金属作为催化剂，儿茶酪测焼作为测试剂时， 无论是区域选择性还是对映选择性，都比较差。最近，Mazet小组（Mazet,C. ;Gerard,化 化em.Commun. 2011,47,298)报道了使用频郝醇测焼作为测试剂，镶催化的a取代的苯 己帰及其衍生物的不对称测氨化反应，可W取得较好的对映选择性（ee32-92% )。在 同一年，Hoveyda小组（Corberdn,R.sMszar,N.W. ;Hoveyda,A.H.Angew.Qiem.Int. Ed. 2011，50, 7079)发展了NHC-化络合物催化的1，I-二取代帰姪的不对称测氨化反应，他 们使用BzPinz作为测试剂，该反应可W取得非常好的对映选择性，但需要的反应温度极低 (-50°C)，而且催化剂用量大（7. 5mol% )，反应时间长（4化）。
[0004] 第一系列过渡金属由于价格低廉，储量丰富W及环境友好，在过去的十年里，在 均相催化领域获得了广泛的关注，并得到了较快的发展。一些铁或者钻络合物催化的帰 姪测氨化反应已经被报道。从送些报道的例子中，我们可W看出在帰姪的测氨化反应中， 送些廉价金属完全有可能取代之前发展贵重金属催化剂。我们小组发展的P順铁络合物 (Zhang,L. ；Peng,D. ；Leng,X. ；Huang,Z.Angew.Chem.Int.Ed. 2013, 52, 3676) ； (Zhang,L.； Huang,Z.Synlett2013, 24, 1745;)W及钻络合物狂hang,L. ;Zuo,Z. ;Leng,X. ;Huang,Z.Angew.化em.Int.Ed. 2014, 53, 2696 ;)在帰姪的反马氏测氨化反应中具有非常好的效 果。另外，我们发现对于1,1-二取代帰姪，比如a-甲基苯己帰，2-甲基-1-戊帰，使 用P順铁络合物作为催化剂，也可W实现测氨化。而化ir化小组的bligacion，J.V.; Chirik,P.J. ,Org.Lett. 2013, 15, 2680 ;Obligacion,J.V.;畑irik,P.J. ,J.Am.Chem. Soc. 2013,135,19107.)使用化巧二亚胺配体配体）的铁和钻络合物也实现了端帰 姪的测氨化反应。传统的化巧二嗯哇晰配体配体）已经在不对称催化中得到广泛应 用，但该类配体与廉价金属铁、钻等配位形成的络合物的报道非常有限，在报道的例子中对 映选择性也较差（Ton化eau,A.M.sDarmon,J.M. ;Wile,B.M. ;Floyd,S.K. ;Lobkovsky,E.; Qiirik,P.J. ,OrganometalIics2009, 28, 3928.)。
[0005]因此，寻找使用价格低廉、环境友好、储量丰富的廉价金属的配体金属络合物，从 而实现高效、高区域选择性、高对映体选择性、适合于工业化生产的测氨化反应的方法是目 前急需解决的技术问题。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种与现有技术方案不同的N順配体的金属络合物3在催化二取代 帰姪的测氨化反应中的应用，同时，还提供了 配体、其金属络合物及制备方法。
[0007] 本发明的配体含有嗯哇晰结构，当所述的嗯哇晰结构为手性嗯哇晰结构时， 具有手性诱导能力，可W与铁、钻金属络合形成手性的配体的金属络合物。本发明的 NNN配体的金属络合物3在二取代帰姪的测氨化反应中，尤其是在1，1-二取代帰姪的不对 称测氨化反应中具有优良的催化活性，无论区域选择性还是对映选择性都非常好，而且产 率高，反应条件温和，且所述配体及其金属络合物的制备方法简单，原料价廉易得，对 环境友好，反应条件温和，收率较高，后处理简单，适合于工业化生产。
[000引本发明提供了一种N順配体1，
[0009]
[0010] 其中，R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氨原子、硝基、氯基、甲 醜基、予基、因素原子（例如氣、氯、漠或贿）、Cl~Cl。的烷基（优选Cl~Ce的烷基，所 述的"Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基或叔了基）、Cz~。。 的帰基（优选Cz~Ce的帰基，所述的"C2~Ce的帰基"例如己帰基-
)、Cz~Cl。的快基（优选Cz~Ce的快基，所述的"C2~Ce的快基" 例如己快基-
、Ce~Cm的芳基（优选Ce~Cl。的芳基，所述的"Ce~ Cic的芳基"，优选苯基或目-蔡基）、"因素取代的Cl~Cl。的烷基"（所述的"因素取代的Cl~Cl。的烷基"中所述的因素优选氣、氯或漠，当存在多个因素原子时，所述的因素原子可 W相同或不同；所述的"因素取代的Cl~Cl。的烷基"中所述的"Cl~Cl。的烷基"优选Cl~ Ce的烷基，所述的"Cl~Ce的烷基"可W为甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基或叔了基。 所述的"因素取代的Cl~。。的烷基"优选"氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的Cl~Ce 的烷基"，所述的"氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的Cl~Ce的烷基"优选"氣、氯和漠 原子中的一个或多个取代的甲基"、"氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的己基"、"氣、氯 和漠原子中的一个或多个取代的丙基"、"氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的异丙基"、 "氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的了基"、"氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的异 了基"或"氣、氯和漠原子中的一个或多个取代的叔了基";所述的"氣原子取代的甲基"优 选H氣甲基，所述的"漠原子取代的甲基"优选icHsBr)、Cl~。。的烷氧基（优选Cl~Ce 的烷氧基，所述的"Cl~Ce的烷氧基"例如甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、了氧基、异了 氧基或叔了氧基）、Ce~。4的芳氧基（优选Ce~。。的芳氧基，所述的"Ce~。。的芳氧基" 优选苯氧基或蔡氧基，所述的蔡氧基为a-蔡氧基或目-蔡氧基）、。~。。的烷基撰基（优 选Cl~Ce的烷基撰基，所述的"Cl~Ce的烷基撰基"中所述的"Cl~Ce的烷基"优选甲基、 己基、丙基、异丙基、了基、异了基或叔了基；所述的"Cl~Ce的烷基撰基"例如己醜基）、 Cl~Cl。的焼硫基（优选Cl~Ce的焼硫基，所述的"Cl~Ce的焼硫基"为甲硫基、己硫基、
丙硫基、异丙硫基、了硫基、异了硫基或叔了硫基）、 其中，Ri°、 f Rii、R12、R"、rM、Ris和Rie各自独立地为氨原子、。~。。的烷基（优选。~Ce的烷基，所述 的"Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基或叔了基）或Ce~Cm的 芳基（优选Ce~Cl。的芳基，所述的"Ce~Cl。的芳基"，优选苯基或目-蔡基）；其中，Ri与 R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5、r5与r6、r6与r7、r7与r8、或者r8与r9彼此成环或不成环；* 处为手性或消旋，当为"手性"时，其表示R构型或S构型。
[0011] 本发明中所述的N順配体1中，所述的R优选Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正 丙基、异丙基、正了基、异了基或叔了基）、苯基或予基；1?1、护、1? 3、护和护各自独立地优选氨 原子或Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔了基）；R6优 选氨原子或甲基；R7、R8和R9各自独立优选氨原子。
[0012] 本发明中所述的NNN配体1中，所述的R进一步优选异丙基、叔了基或予基；Ri和 R5各自独立地进一步优选甲基或异丙基；R2、R3和R4各自独立地进一步优选氨原子；R6进一 步优选甲基。
[0013] 本发明中所述的配体1可W是
[0015]本发明还提供了一种rw配体的金属络合物2，
[0016]
[0017] 其中，R、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RS、R9和*处的定义均同上所述。M为铁或钻；x为 因素原子（例如氣、氯、漠或贿）。
[0018]本发明中所述的N順配体的金属络合物2中，所述的R优选Cl~Ca的烷基（例如 甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔了基）、苯基或予基；1?1、护、炒、於和护各自 独立地优选氨原子或Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔 了基）；R6优选氨原子或甲基；R7、R8和R9各自独立地优选氨原子；X优选氯原子、漠原子或 贿原子。
[0019]本发明中所述的配体的金属络合物2中，所述的R进一步优选异丙基、叔了基 或予基；Ri和R5各自独立地进一步优选甲基或异丙基；R2、R3和R4各自独立地进一步优选 氨原子；R6进一步优选甲基；X进一步优选氯原子或漠原子。
[0020] 本发明中所述的N順配体的金属络合物2可W是，
[0021] 本发明还提供了一种N順配体的金属络合物3，
[0022]
[002引其中，3、1?1、护、炒、护、护、护、护、护、於和*处的定义均同上所述。1为铁或钻，￥为 因素原子（例如氣、氯、漠或贿）或R26;R26为Cl~Cl。的烷基（优选Cl~Ce的烷基，所述的 "Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基或叔了基）或
其中， R"、Ris和Ri9各自独立地为氨原子或Cl~CiO的烷基（优选Cl~Ce的烷基，所述的"Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基或叔了基）。
[0024] 本发明中所述的N順配体的金属络合物3中，所述的R优选Cl~Ca的烷基（例如 甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔了基）、苯基或予基；1?1、护、炒、护和护各自 独立地优选氨原子或Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔 了基）；R6优选氨原子或甲基；R7、R8和R9各自独立地优选氨原子；Y优选甲基或
[0025] 本发明中所述的N順配体的金属络合物3可W是
[0026] 本发明还提供了所述的N順配体1的制备方法，其包括W下步骤；惰性气体保护 下，有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物4和化合物5进行成环反应，生成NNN配体1即 可；
[0028] 其中，R、Ri、R2、r3、R4、r5、r6、护、护、r9和*的定义均同上所述。
[0029] NNN配体1的制备方法可W为本领域中该类成环反应的常规方法，本发明中优选 下述反应方法和条件：
[0030] 在制备NNN配体1的方法中，所述的惰性气体优选氮气、氮气、氛气和氮气中的一 种或多种。
[0031] 在制备NNN配体1的方法中，所述的有机溶剂优选芳姪类溶剂，所述的芳姪类溶剂 优选甲苯。
[0032] 在制备配体1的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积质量比优 选1血/g~200血/g,进一步优选20血/g~40血/邑。
[0033] 在制备配体1的方法中，所述的酸优选路易斯酸，所述的路易斯酸优选H氣甲 礙酸锋或氯化锋。
[0034] 在制备配体1的方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值优选0. 005~ 0. 20,进一步优选0.Ol~0. 10,再进一步优选0. 05~0. 06。
[0035] 在制备配体1的方法中，所述的化合物5与所述的化合物4的摩尔比值优选 1. 0~4. 0,进一步优选1. 0~2. 0,再进一步优选1. 5~1. 6。
[0036] 在制备配体1的方法中，所述的反应的温度可W为本领域中该类成环反应的 常规温度，本发明中优选50°C~20(TC，进一步优选8(TC~15(TC，再进一步优选Iicrc~ 12(TC。
[0037] 在制备NNN配体1的方法中，所述反应的进程可W采用本领域中该类成环反应的 常规监测方法（例如化C、HPLC或NMR)进行监测，一般W化合物4消失时为反应终点，反应 时间优选12小时~96小时，进一步优选24小时~60小时，再进一步优选36小时~48小 时。
[003引 N順配体1的制备方法还可W包括W下步骤：
[0039] 有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物6和化合物7进行缩合反应，得到化合物 4即可；
[0040]
[0041] 其中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、护、护和r9的定义均同上所述。
[0042] 化合物4的制备方法可W为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中优选下 述反应方法和条件：
[0043] 在制备化合物4的方法中，所述的有机溶剂优选芳姪类溶剂，所述的芳姪类溶剂 优选甲苯。
[0044] 在制备化合物4的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物6的体积质量比优选 1血/g~100血/g,进一步优选10血/g~20血/邑。
[0045] 在制备化合物4的方法中，所述的化合物7与所述的化合物6的摩尔比值优选1~ 3,进一步优选1~1. 5,进一步优选1. 1~1. 2。
[0046] 在制备化合物4的方法中，所述的酸优选质子酸，所述的质子酸优选对甲基苯礙 酸或其一水合物。
[0047] 在制备化合物4的方法中，所述的酸与所述的化合物6的摩尔比值优选0. 005~ 0. 20,再进一步优选0. 05~0. 06。
[004引在制备化合物4的方法中，所述的反应的温度可W为本领域中该类缩合反应的 常规温度，本发明中优选50°C~20(TC，进一步优选8(TC~15(TC，再进一步优选Iicrc~ 12(TC。
[0049] 在制备化合物4的方法中，所述的反应的进程可W采用本领域中该类缩合反应的 常规监测方法（例如化C、HPLC或NMR)进行监测，一般W化合物6消失时为反应终点，反应 时间优选12小时~96小时，进一步优选24小时~60小时，再进一步优选24小时~48小 时。
[0050] 本发明还提供了所述的配体的金属络合物2的制备方法，其包括W下步骤：惰 性气体保护下，有机溶剂中，配体1和MXz进行络合反应，生成配体的金属络合物2 即可；所述的配体1根据上述的配体1的制备方法制备；
[0051]
[005引其中，R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、M、X和 * 的定义均同上所述。
[0053] 配体的金属络合物2的制备方法可W为本领域中该类络合反应的常规方法， 本发明中优选下述反应方法和条件：
[0054] 在制备配体的金属络合物2的方法中，所述的惰性气体优选氮气、氮气、氛气 和氮气中的一种或多种。
[0055] 在制备配体的金属络合物2的方法中，所述的有机溶剂优选離类溶剂，所述的 離类溶剂优选四氨巧喃。
[0056] 在制备配体的金属络合物2的方法中，所述的有机溶剂与所述的配体1 的体积质量比优选lOmL/g~300mL/g，进一步优选30mL/g~150mL/g。
[0057] 在制备配体的金属络合物2的方法中，MXz优选氯化钻或漠化亚铁。
[005引在制备N順配体的金属络合物2的方法中，MXz与所述的N順配体1的摩尔比值优 选1~2,进一步优选1~