金属离子-功能性纤维组分络合物组合物、其制备及用图
【专利说明】金属离子-功能性纤维组分络合物组合物、其制备及用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请主张于2013年3月8日提交的第61/774, 964号美国临时申请及于2013 年9月13日提交的第61/877,680号美国临时申请的权益。出于所有目的，这些申请中的 每一个申请整体通过援引加入本文。 发明领域
[0003] 本申请涉及由金属离子-功能性纤维组分络合物制备的药用组合物，其可用于吸 附胃肠（GI)道中和体外系统中的某些可及革巴标（accessible target)。
【背景技术】
[0004] 高纤饮食有益于健康。纤维增加粪便体积，从而减轻便秘。其增加食物体积而不 增加含热量。纤维吸收水且在消化期间形成凝胶状组合物，减缓胃部排空和肠运送，保护碳 水化合物免于酶破坏，以及延迟葡萄糖被胃肠道吸收。纤维消耗可降低总胆固醇和LDL胆 固醇。
[0005] 总纤维是膳食纤维与功能性纤维的总和。膳食纤维由不可消化的碳水化合物 以及在植物中固有且完整的木质素组成。功能性纤维由在人体中具有有益生理作用的 经分离的不可消化的碳水化合物组成（Dietary Reference Intakes for Energy, Car bohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids(Macron utrients)，2005,Chapter 7 ：Dietary, Functional and Total fiber. U. S. Department of Agriculture,National Agricultural Library and National Academy of Sciences,Institute of Medicine, Food and Nutrition Board)〇
[0006] 膳食纤维的组成相当大程度地取决于来源（Cummings, What is fiber in〃Fiber in human nutrition〃，1976,l-23)。来自水果和蔬菜（诸如苹果、柑橘、向日葵、甜菜）的 纤维富含果胶；来自谷物（诸如燕麦、大麦、小麦）的纤维富含β-葡聚醣；在大部分食物 中，纤维素占总纤维的三分之一或更少，但豆类除外，其中纤维素为约一半；胶通常存在种 轩中（Marlett，J Am Diet Assoc. 1992,92:175-86 ;Dietary Reference Intakes for Ene rgy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids(Mac ronutrients)，2005,Chapter 7:Dietary, Functional and Total fiber. U. S. Department of Agriculture,National Agricultural Library and National Academy of Sciences, Institute of Medicine, Food and Nutrition Board)。根据美国农业部，大部 分纤维组分（诸如胶和纤维素）可分类为膳食纤维及功能性纤维，这取决于其是否天然存 在于食物中（膳食纤维）或被添加至食物（功能性纤维）。
[0007] 纤维的组成可广义分成两类：（1)可溶性的和（2)不可溶性的。可溶性纤维溶解 于水中。不可溶性纤维不溶解于水中。可溶性和不可溶性膳食纤维通过小肠到达大肠，仅 受其吸水（不可溶性纤维）或于水中溶解（可溶性纤维）的影响。纤维素、木质素、木聚糖 等是不可溶性纤维，而糊精、葡聚糖、胶、菊糖、乳果糖、果胶、淀粉等是可溶性纤维。
[0008] 根据公开的论文（Behall 等人，1989, Diabetes Care 12:357-364 ;Spencer 等人， 1991，J Nutr 121:1976-1983 ;Greger 几 ，J Nutr. 1999, 129:1434S-5S;Coudray 等人，J Nutr. 2003, 133:1-4 ;Raschka 等人，Bone 2005, 37 (5) : 728-735 ;Scholz_Ahrens 等人，J Nu tr. 2007, 137(llSuppl) :2513S-2523S)，已表明不可消化的寡醣提供几种矿物质（钙、镁， 在一些情况中为磷）和微量元素（主要为铜、铁、锌）的吸收。当对矿物质的需求高时，吸收 的刺激更显著。纤维如何介导此作用包括不同机制，诸如肠腔被短链脂肪酸酸化增加了矿 物质在肠中的溶解性、吸收表面的扩大、主要在大肠中的钙结合蛋白质的表达增加，等等。
[0009] 同时，Shah 等人的研究（Diabetes Care, 2009, 32:990-995)表明，纤维不显 著影响钙和其他矿物质的摄取。Reinhold等人表明来自小麦和玉米的膳食纤维可阻 断铁吸收（The American Journal of Clinical Nutrition, 1981，34:1384-1391)， 但Cook等人表明铁吸收的抑制并非是纤维的普遍性质（Cook等人，Gastroenterolo gy，1983,85:1354-1358)。
[0010] 不同功能性纤维组分已显示出呈现不同的益处（Dietary Fibre 〖Components and functions, Salovaara 编，Gates and Tenkanen, 2007)。例如，浓缩燕麦 β-葡聚醋和阿拉 伯胶降低人体的血清胆固醇（Queenan等人，Nutrition Journal 2007, 6:6 ;Ross等人，Am J Clin Nutr, 1983,37:368-75)。
[0011] 金属离子如乙酸钙或碳酸钙、碳酸镁和碳酸镧以及碳酸铝或氢氧化铝已经多年用 于治疗慢性肾脏病（CKD)中的高磷血症（Daugirdas等人，Semin Dial, 2011，24:41-49)。 正在开发基于铁离子的化合物（诸如多核羟基氧化铁（III)和柠檬酸铁（III))以用于治 疗 CKD 中的高磷血症（Phan 等人，J Pharmacol Exp Ther, 2013, 346:281-289 ;Iida 等人， Am J Nephrol, 2013, 37:346-358)。这些金属离子结合GI中的磷酸盐，但也被吸收至体内， 并且经常导致不期望的全身性副作用。例如，已知基于钙离子的磷酸盐结合剂增加高钙血 症，而已知铝离子导致铝毒性。
[0012] 许多金属离子对于健康是重要的，但大部分金属离子在比正常浓度更高地存在时 也是有毒的。使用功能性纤维组分以及具有有利于治疗和营养用途的性质的金属离子产生 新颖的组合物，这将会是有价值的。此类结合GI中不期望的成分（诸如磷酸盐）而无全身 性暴露（即，不可吸收）的组合物将提供实质性益处。
[0013] 金属离子吸收主要在小肠中发生。已完成许多关于钙和铁的吸收的研究。膳食铁 的吸收是可变过程。对于血红素铁，所吸收的铁量与所消化的量相比通常为5%至35%，这 取决于所使用的铁的类型。（Monson ER.，J Am Dietet Assoc. 1988;88:786-790)。对于 在植物食物（诸如米、玉米、黑豆、黄豆和小麦）中的铁，非血红素铁的吸收为2%至20%。 (Tapiero H1Gate L,Tew KD. , Biomed Pharmacother. 2001 ；55:324-332)〇
[0014] 在许多专利和出版物中已揭示碳水化合物/多醣（诸如右旋糖酐、右旋糖、麦芽 糖、蔗糖及果糖）与铁化合物的络合物的制备，这些专利和出版物通常涉及在GI道中用于 提高全身性铁递送而治疗缺铁性贫血的可吸收组合物。
[0015] 研究已显示这些铁-碳水化合物大幅增强GI道中的铁吸收，且可用于处置缺铁和 贫血（Hall and Ricketts, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1968, 20:662-664 ; Pab0n 等人，Arch Latinoam Nutr. 1986, 36:688-700) 〇
[0016] Spengler 等人于 1994 年（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.，1994, 32:733)描述 了通过使用NaOH作为催化剂而将FeCl3. 6H20连接于右旋糖酐来制备不可溶性氧化氢氧化 铁（III) (iron (III) oxide hydroxide)多孔载体的方法。WO 2009/078037 描述了制造铁鹿 糖络合物来治疗贫血的方法。美国专利7674780描述了制备基本不含赋形剂的铁-蔗糖络 合物以用于提供与蔗糖共沉淀的铁-蔗糖络合物以及用于提供在水溶液中的铁-蔗糖络合 物的方法。
[0017] 美国专利公开2008/0234226提及具有碳水化合物的铁（III)络合物化合物或其 衍生物用于制备口服治疗患有慢性炎性肠道疾病（特别是克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）的 患者的缺铁状态的药物的用途。
[0018] 美国专利公开2010/0035830描述了除铁（III)之外还含有亚铁（II)的铁-碳水 化合物络合化合物、其制备方法、含有其的药物、及其用于治疗缺铁性贫血的用途。
[0019] 美国专利5624668描述了用于治疗缺铁的羟基氧化铁（III)-右旋糖酐组合物，其 具有椭圆形颗粒，优选分子量在约250, 000至300, 000道耳顿。
[0020] 纺织品工业使用铁氧化物的微粒作为颜料来对织物染色。此外，氧化铁被应用于 纺织品纤维以尝试提高合成纤维的导电率。
[0021] 生物质（呈其原生状态或经化学改性）可用于捕获水污染物和营养素。
[0022] 研究已显示吸附在合成过滤介质或生物质上的铁可从水中移除磷酸 盐（Unnithan 等人，J. Appl. Polym. Sci. 2002, 84:2541-2553 ;Han 等人，第 6 届 Inter-Regional Conference on Environment-Water, ''Land and Water Use Planning and Management, 〃Albacete，西班牙，2003年，第1-11页）。用铁盐溶液处理经精制的白 杨木纤维证实从测试溶液移除（邻）磷酸盐的能力有限，但用羧甲基纤维素预处理纤维、 然后经氯化亚铁处理，改善了磷酸盐结合能力（Eberhardt等人，Bioresource Technology 2006, 97:2371-2376)。
[0023] 美国专利6022619描述了形成包含沉积在纺织品基材上的铁氧化物涂层的纺织 品络合物的方法、从水溶液沉积初生状态（status nascendi)的铁（III)氧化物以在纺织 品基材上形成凝聚涂层的方法。
[0024] 美国专利公开2009/0181592描述了具有疏金属组分（metal phobic component) 和亲金属组分（metal philic component)的多组分纤维，该多组分纤维可用于织物和由其 制成的其他产物，以经济地赋予抗静电性质、抗微生物和抗真菌功效、以及紫外线和/或电 磁辐射屏蔽中的至少一种。
[0025] 美国专利公开2011/0086097描述了生产基于淀粉和可溶性碳水化合物的含铁的 磷酸盐吸附剂的制备方法，特别地，制备和分离基于铁（III)的磷酸盐吸附剂（据报道其呈 现药理学性质）的方法。
[0026] 发明概述
[0027] 本文提供新颖的组合物，其保留功能性纤维组分的有益特性，同时将该功能性纤 维组分的性质改变成在胃肠道中以及在体外系统中吸附某些可及靶标的目标组合物。特别 是，金属离子化合物与功能性纤维组分（下文亦称为纤维组分）连接以改变功能性纤维组 分的性质或为其增加额外的益处。
[0028] 因此，本文提供金属离子-功能性纤维组分络合物（下文亦称为金属离子纤维组 分络合物），诸如具有高亚铁（II)和铁（III)含量的离子-功能性纤维组分络合物组合物、 镁-功能性纤维组分络合物组合物、或由与诸如锌或镧的金属离子络合的功能性纤维组分 制成的组合物。
[0029] 示例性功能性纤维组分包括单一组分或者两种或更多种组分的混合物，所述组分 选自支链淀粉、阿拉伯糖基木聚糖、纤维素、羧甲基纤维素、右旋糖酐、几丁质、糊精和抗性 糊精（resistant dextrin)、阿拉伯胶、瓜尔胶、菊糖、乳果糖、木质素、果胶、β-葡聚糖、淀 粉、蜡、木聚糖等。
[0030] 阿拉伯胶，亦称为阿拉伯树胶（acacia gum、chaar gund、char goond 或 meska)， 是一种天然胶，其由取自两种阿拉伯树胶树的经硬化的树液制成：Senegalia Senegal和 Vachellia seyal。阿拉伯胶的基础结构单元为半乳糖（约44% )、鼠李糖（约13%)、 阿拉伯糖（约27% )、葡萄糖醛酸以及4-0-甲基葡萄糖醛酸（约16% ) (Al-Assaf等 人，Gum Arabic, Royal Society of Chemistry, 2012 ；Kapoor 等人，Carbohyd Res 1991,221:289-293)。来自不同物种的阿拉伯胶含有不同比例的相同糖类（Glicksman and Sand, Gum Arabic in〃Industrial Gums"（L. Whistler 编辑），Academic press, 1973) 〇 该 胶的化学结构已被广泛地研究，显示是主要由高度支化的多醣组成的多部分材料（Islam 等人，Food Hydrocolloids 1997,11:493-505)。阿拉伯胶在水中是高度可溶的，这归因于 高度支化和小流体力学体积（Williams等人，Food Hydrocolloidsl990, 4:305-311);其 在 pH 3 至9 的广范围内是稳定的（D'Angelo LL.Gums and Stabilisers for the Food Industry, Royal Society of Chemistry, 2010)〇
[0031] 可用于本文的示例性金属离子化合物包括但不限于金属化合物的离子，诸如锂、 钠、钾、铷、铯、钫、铍、镁、钙、锶、钡、镭、钪、钇、镧、锕、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、锰、铁、 钴、镍、铜、锌、错、祕等。
[0032] 可用于本文的金属离子化合物包括在化学中普遍已知的不同氧化数的所述金属 离子。例如，可用于本文的铁化合物可包括亚铁（II)盐和铁（III)盐，包括但不限于乙酸 亚铁（II)、柠檬酸亚铁（II)、抗坏血酸亚铁（II)、草酸亚铁（II)、氧化亚铁（II)、碳酸亚铁 (II) 、碳酸蔗糖酸亚铁（II)、甲酸亚铁（II)、硫酸亚铁（II)、氯化亚铁（II)、氯化铁（III)、 溴化亚铁（II)、碘化亚铁（II)、氟化铁（III)、乙酰丙酮亚铁（II)、磷酸铁（III)、焦磷酸铁 (III) 及其组合。其他实例包括但不限于与铁化合物的盐相似的不同金属离子的盐。
[0033] 根据本申请的金属离子-功能性纤维组分组合物为寡核或多核金属离子组合物， 其中金属原子经由氧原子和/或羟基彼此相互作用，且其中所述金属离子以络合物形式和 /或经由碳、氧、氮和/或氢桥键与所述功能性纤维组分相互作用。所述羟基桥还对金属离 子（I)、金属离子（II)、金属离子（III)或具有大于III的氧化数的金属离子具有高亲合 力。所述金属离子-功能性纤维组分组合物还可含有以络合物形式或经由氢桥键结合的 水。
[0034] 根据本申请的金属离子-功能性纤维组分组合物的特征在于其金属离子含量。
[0035] 例如，根据本申请的铁-功能性纤维组分组合物的特征在于其亚铁（II)和铁 (III)的含量。这意指一些铁以2+氧化态存在，而一些以3 +氧化态存在。因此，这些是所 谓的"混合价"组合物，其中金属离子以几种氧化态存在。
[0036] 所述组合物中的金属离子的含量为约2重量％至约50重量％。例如，在一些以 铁离子作为金属离子的实施方案中，总铁含量中的亚铁（II)和铁（III)含量为至少2重 量％。例如，总铁含量中的亚铁（II)和铁（III)的含量可为3重量％至50重量％，或3重 量％至25重量％，或10重量％至40重量％，或15重量％至30重量％，或20重量％至50 重量％，或约10重量％，或约15重量％，或约20重量％，或约30重量％，或约40重量％， 或在那些范围内的任何其他范围或值。
[0037] 在一些实施方案中，功能性纤维组分与金属离子化合物的选定重量比为约1:0. 1 至约1:100。例如，约1:2,或约1:3,或约1:4,或约1:5,或约1:6,或约1:7,或约1:8,或约 1:9,或任何其他比或值。以所述组合物的重量计，功能性纤维组分的含量为10重量％至98 重量％，例如，约10重量％至80重量％，约50重量％至90重量％，约60重量％至90重 量％，约70重量％至85重量％，约35重量％至65重量％，约40重量％至60重量％，约45 重量％至55重量％，或约20重量％，或约30重量％，或约40重量％，或约50重量％，或在 那些范围内的任何其他范围或值。
[0038] 所述金属离子-功能性纤维组分组合物中的水含量可以最多为10重量％，这取决 于干燥条件。举例来说，所述水含量为约2重量％至8重量％，约3重量％至7重量％，约 2重量％至5重量％，或约5重量％至10重量％，或在那些范围内的任何其他范围。
[0039] 在一些实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分组合物包含在生理或药学可 接受的载体中的以络合物或其药学上可接受的盐的形式的铁离子（诸如亚铁（Fe2+)和/或 正铁（Fe3+))化合物和功能性纤维组分。这些组合物经由活体内、体外（extracorporeal)、 离体或试管（in vitro)内给药于有此需要的个体而用于吸附不期望的物质，包括但不限于 过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠，以及来自传染原的毒素。
[0040] 存在于所述络合物中的金属离子允许到达分析物。在一实施方案中，所述金属离 子-功能性纤维组分络合物组合物包含2重量％至50重量％的金属离子以及50重量％至 98重量％的一或多种功能性纤维组分。
[0041] 在一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含10重量％至 50重量％的金属离子以及50重量％至90重量％的一或多种功能性纤维组分。
[0042] 在一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含10重量％至 40重量％的金属离子以及60重量％至90重量％的一或多种功能性纤维组分。
[0043] 在一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含15重量％至 30重量％的金属离子以及70重量％至85重量％的一或多种功能性纤维组分。
[0044] 在一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物的密度为I. lg/cm3至 2. Og/cm3。在另一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物的密度为I. 5g/cm3至 1.90g/cm3。在又另一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物的密度为>1. Ig/cm3。例如，呈松散粉末形式的铁功能性纤维组分络合物的密度为1.36g/mL(图5)。通过氦 比重瓶，测定压缩形式的铁-阿拉伯胶组合物的密度为I. 95g/mL。
[0045] 所述金属离子-功能性纤维组分络合物不溶于水、乙醇或DMSO ;且无法通过将pH 调整至酸性条件而使之可溶。因此，即使在低于2的pH下，所述络合物仍不溶于水。
[0046] 在一实施方案中，所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合