(：12出]\15(^61?^]\?0045，18]\%(：1 2，于21111 水中）添加至纤维组分。添加 HCl直到pH为1至2。添加水直到最终体积为20ml。混合 物完全溶于水中。使该混合物在60°C下孵育1小时。将该混合物冷却至<30°C。
[0414] 添加 NaOH。在添加 NaOH之后，于pH = 3开始形成沉淀物。于pH = 6或9形成更 多沉淀物。
[0415] 以50ml水清洗沉淀的材料三次。通过离心收集沉淀物。
[0416] 使用食品干燥器干燥该材料。
[0417] 使用0. 1克干燥组合物，添加5ml的20mM磷酸盐溶液（如实施例1)，且在室温下 孵育16小时。离心并收集上清液。
[0418] 使用磷酸盐比色分析（得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸 盐水平。通过所使用的组合物的量（即，0.1 g)归一化磷酸盐的量。
[0419] 图28Α示出阿拉伯胶加上1%(：12于水中的外观；该材料完全溶于水中。
[0420] 图28Β示出添加 NaOH直到pH为9之后该组分的外观。
[0421] 图28C示出经干燥的沉淀物的外观。
[0422] 表21汇总磷酸盐结合结果。
[0423] 表21. Mg-阿拉伯胶的磷酸盐结合
[0424]
[0425] 实施例25
[0426] 将0· 5g阿拉伯胶混入15ml水中。于60°C预热。
[0427] 将0. 5g、lg、2g、4g MgCl2 (于2ml水中）添加至纤维组分混合物中（pH为4至5)。 添加 HCl直到pH为1至2。添加水直到最终体积为22. 5ml。混合物完全溶于水中。使该 混合物在60°C下孵育1小时。将该混合物冷却至<30°C。
[0428] 添加 NaOH直到pH为9。
[0429] 用50ml水清洗沉淀的材料三次。通过离心收集沉淀物。
[0430] 使用食品干燥器干燥该材料。
[0431] 使用0. 05克干燥组合物，将5ml的20mM磷酸盐溶液（如实施例1)添加至各样品， 且在37°C下孵育3小时。离心并收集上清液。
[0432] 使用磷酸盐比色分析（得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸 盐水平。通过所使用的组合物的量（即，0.05g)归一化磷酸盐的量。
[0433] 表22.组合物的磷酸盐结合的汇总
[0434]
[0435] 实施例26
[0436] 将0· 5g阿拉伯胶混入15ml水中。于60°C预热。
[0437] 将于2ml水中的Ig不同金属离子（如表23所示）添加至纤维组分混合物中。测 定该混合物的pH。
[0438] 表23.混合物的反应物量和pH
[0439]
[0440] 添加 HCl直到pH为1至2。添加水直到最终体积为20ml。具有柠檬酸锌和吡啶 甲酸铬的混合物不完全溶解；所有其他样品完全溶于水中。使该混合物在60°C下孵育1小 时。将该混合物冷却至〈30 °C。
[0441] 添加 NaOH直到pH>7,或直到沉淀物的形成可见为止。具有CaCl2、KCl和柠檬酸镁 的样品即使在pH>10下也未形成沉淀物。
[0442] 用50ml水清洗沉淀的材料三次。通过离心收集沉淀物。
[0443] 使用食品干燥器干燥该材料。
[0444] 使用0. 1克干燥组合物，将5ml的20mM磷酸盐溶液（如实施例1)添加至各样品， 且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
[0445] 使用磷酸盐比色分析（得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸 盐水平。通过所使用的组合物的量（即，0.05g)归一化磷酸盐的量。
[0446] 表24.金属离子-纤维组分组合物的磷酸盐结合的汇总
[0447]
[0448] 实施例27
[0449] 将0. 5g阿拉伯胶混入15ml水中。于60°C预热。将于2ml水中的不同金属离子的 混合物（如表25所示）添加至纤维组分混合物。测定混合物的pH。
[0450] 表25.金属离子组合物
[0451]
[0452] 将HCl添加至碳酸镧样品直到pH为1至2。将水添加至各样品直到最终体积为 20ml。具有碳酸镧的混合物不完全溶解；所有其他样品完全溶于水中。使该混合物在60°C 下孵育1小时。将该混合物冷却至<30°C。
[0453] 添加 NaOH直到pH>7,或直到沉淀物的形成可见为止。在具有柠檬酸锌的样品中形 成非常少的沉淀物。
[0454] 用50ml水清洗沉淀的材料五次。通过离心收集沉淀物。
[0455] 使用食品干燥器干燥该材料。
[0456] 使用0. 1克干燥组合物，将5ml的20mM磷酸盐溶液（如实施例1)添加至各样品， 且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
[0457] 使用磷酸盐比色分析（得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸 盐水平。通过所使用的组合物的量（即，0.05g)归一化磷酸盐的量。
[0458] 表26.混合金属离子-纤维组分组合物的磷酸盐结合的汇总 [04591
[0460] 实施例28
[0461] 如上所述的那样通过XPS分析来自实施例26的样品#4。
[0462] 图29A示出得自XPS分析的探测谱。半定量数据列于表27。
[0463] 表27.样品#4 (来自实施例26)的XPS分析结果
[0465] 图29B示出C Is谱。结果与作为络合物主要组分的阿拉伯胶的化学组成一致。
[0466] 图29C示出Mg 2p谱。结果指示存在镁离子，且镁离子与氧或碳之间可能相互作 用。
[0467] 实施例29
[0468] 0. 1克来自实施例26的样品#4使用5ml的20mM磷酸盐溶液（如实施例1)在室 温下孵育24小时。离心并收集上清液。
[0469] 使用 Stanbio LiquiColor 儀测定试剂盒（编号 #0130, Stanbio, Boerne, TX)测定 上清液中Mg水平。
[0470] 释放至上清液中的Mg为2. 2mg/g干燥组合物，经计算为L 32%。
[0471] 实施例30
[0472] 57Fe Mdssbauer波谱法用于研究组合物1。该测量使用在透射几何体中以恒定 加速模式操作的MS4波谱仪进行。对于低温测量，使用Janis SVT-400低温恒温器。使用 保持在室温（RT)的于Rh中的IOOmCi 57Co作为来源。进行三个测量：i)在RT下零外部磁 场，ii)在80K下零外部磁场，以及iii)在80K下具有77mT的与进入γ -射线垂直的外部 磁场。所有质心偏移δ在RT下相对于金属α-铁而给定。光谱使用Recoil软件进行最 小平方拟合（Lagarec 等人，Mdssbauer Spectral Analysis Software for Windows, I. 0 ; Department of Physics, University of Ottawa:Canada，1998)〇
[0473] 来自该拟合的参数（质心偏移（δ)、四极分裂（ΛΕβ)、劳伦兹线宽（Γ)以及强 度⑴汇总于表28中（估计误差为I±3%，和δ，和ΛE(j±0.005mm/s，以及Γ±0.01mm/ s) O
[0474] 表28. 57Fe MSssbauer波谱法的组合物的分析结果
[0476] 波谱描绘于图30。
[0477] Mdssbauer波谱法中的δ是通过测量57Fe核的S-电子密度而得到的Fe原子 氧化态的良好指标。例如，高自旋Fe+3与Fe+2的δ为在RT下于FeS团簇中为约0.25mm/s 与 0· 70mm/s (Arnon 等人，Nature, 1957, 180:182)。在[Fe4S4]+2(其中有两对 Fe+2Fe+3)中， 有一个离域电子在Fe+2与Fe+3之间跃迀，造成δ为约0.50的一对离域Fe+2. 5Fe+2.5。δ值 为0. 351mm/s表示该样品中的所有Fe原子呈高自旋Fe+3态。Fe +3可能与氧缔合以提供电 负度。
[0478] 本文描述了本发明的各种实施方案。在阅读上述说明后，许多变化对于本领域普 通技术人员可变得显而易见。本发明人预期技术人员会根据需要使用这样的变化，且本发 明人希望以本文具体描述以外的其他方式实施本发明。因此，本发明人预期随附权利要求 中引用的主题的所有修改和等同会得到适用法律的许可。此外，除非本文另外指出或另外 与上下文明确抵触，否则上述要素的所有可能变化的任何组合包括在本发明内。
【主权项】
1. 组合物或其药学上可接受的盐，其包含与一或多种纤维组分络合的氧化数为Z的金 属M(M(Z))或其混合物，其中Z为选自1至8(1至VIII)的整数。2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述金属离子（M(Z))选自锂、钠、钾、铷、铯、纺、 铍、镁、妈、锁、钡、错、钪、纪、镧、婀、钛、错、铪、银、银、钽、络、钼、猛、铁、钴、镍、铜、锌、错、铋 及其混合物。3. 如权利要求1所述的组合物，其中金属离子选自铁、镁、钠、锌、铬和钒及其混合物。4. 如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述金属离子的氧化数选自+1、+2 和+3或其混合物。5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述金属离子选自亚Fe(II)、Fe(III)或其混合 物。6. 组合物或其药学上可接受的盐，其包含与一或多种纤维组分络合的亚Fe(II)和/或 Fe(III)，其中所述亚Fe(II)和/或Fe (III)二者均紧密地结合至所述一或多种纤维组分 且在试管内或活体内暴露于胃液时释放最少量的铁。7. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物为非水溶性的。8. 如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物在松散粉末形式时密度为>1. lg/ml且 在其压缩干燥形式时密度为>1. 5g/mL。9. 如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述纤维组分选自包括可溶性和/ 或非可溶性膳食纤维组分的天然聚合物，所述可溶性和/或非可溶性膳食纤维组分选自支 链淀粉、阿拉伯糖基木聚糖、羧甲基纤维素、纤维素、右旋糖酐、糊精、几丁质、菊糖、阿拉伯 胶、瓜尔胶、木质素、果胶、乳果糖、P _葡聚糖、淀粉、蜡和木聚糖或其混合物。10. 如权利要求9所述的组合物，其中所述功能性纤维组分为水溶性阿拉伯胶。11. 如权利要求5或6所述的组合物，其中所述亚Fe(II)和/或Fe(III)为选自以 下的盐的形式：乙酸亚铁（II)、柠檬酸亚铁（II)、抗坏血酸亚铁（II)、草酸亚铁（II)、氧化 亚铁（II)、碳酸亚铁（II)、碳酸蔗糖酸亚铁（II)、甲酸亚铁（II)、硫酸亚铁（II)、氯化亚铁 (II)、氯化铁（III)、溴化亚铁（II)、碘化亚铁（II)、氟化铁（III)、乙酰丙酮亚铁（II)、磷酸 铁（III)、焦磷酸铁（III)及其组合。12. 如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述金属离子-纤维络合物包含 至少2重量％的所述一或多种金属离子和至少10重量％的所述一或多种纤维组分。13. 如权利要求12所述的组合物，其中所述络合物包含2重量％至50重量％的所述金 属离子和50重量％至98重量％的所述纤维组分。14. 如权利要求12所述的组合物，其中所述络合物包含10重量％至50重量％的所述 金属离子和50重量％至90重量％的所述纤维组分。15. 如权利要求12所述的组合物，其中所述络合物包含10重量％至40重量％的所述 金属离子和60重量％至90重量％的所述纤维组分。16. 如权利要求12所述的组合物，其中所述络合物包含15重量％至30重量％的所述 金属离子和70重量％至85重量％的所述纤维组分。17. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述络合物为寡核或多核金属离 子络合物。18. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述络合物为结晶的、非晶的， 或者包含非晶区和结晶区二者的微区，所述非晶区为10%至90%和所述结晶区为10%至 90%〇19. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述金属离子-功能性纤维组分 络合物能够在约1至约10的pH范围内结合矿物质、离子、毒素、代谢物。20. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述金属离子-功能性纤维组分 络合物能够结合GI道中过量的磷酸盐和毒素。21. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述金属离子-纤维络合物在pH 1至12下是稳定的，并且在1至12的pH范围保持有效。22. 金属离子-纤维络合物，其通过包括以下步骤的方法制备：（a)在pH〈7下混合一 或多种纤维组分和金属离子化合物或金属离子化合物的混合物；(b)使步骤（a)的反应混 合物的温度维持在环境温度至l〇〇°C ;(c)使步骤（b)的反应混合物冷却至<40°C ;(d)使 用碱调节pH直到形成沉淀物；和（e)清洗，直到pH成中性；以及（f)分离所形成的金属离 子-功能性纤维组分络合物，其中金属离子含量为2重量％至50重量％的量。23. 如权利要求22所述的方法，其中步骤（a)的pH为约1至约4。24. 如权利要求22所述的方法，其中在步骤（b)期间所述反应混合物任选地暴露于压 力。25. 如权利要求22所述的方法，其中通过添加选自以下的酸而实现pH〈7 :卤化氢， 诸如氢氯酸（HCl)、氢溴酸（HBr)、氢碘酸（HI);卤素含氧酸，诸如次氯酸（HClO)、亚氯酸 (HClO 2)、氯酸（HClO3)、高氯酸（HClO4)以及溴和碘的相应酸；硫酸（H 2SO4)、氟硫酸（HSO3F)、 硝酸（HNO3)、磷酸（H 3PO4)、氟锑酸（HSbF6)、氟硼酸（HBF4)、六氟磷酸（HPF 6)、铬酸（H2CrO4) 以及硼酸（H3BO 3)。26. 如权利要求22所述的方法，其中步骤（d)包括添加选自以下的碱：Li0H、K0H、 NaOH、NaHC03、Na 2C03、Ca (OH) 2、Mg (OH) 2、Li2C03、K2C03、CaCO 3 以及 MgCO 3。27. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物为活性药物成分。28. 药物组合物，其包含（i)如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可 接受的盐以及（ii)药学上可接受的载体。29. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成营养补充剂、 饮料、点心或谷类食品。30. 如权利要求1至16、27和28中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成药 物或医疗食品。31. 如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物适于口服给药。32. 如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自：(a)液体溶液； (b)胶囊、药囊、片剂、糖锭、薄膜和散剂；（c)于适当液体中的混悬剂；以及（d)合适的乳 剂。33. 如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于吸附下列中的一 或多种：过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠，以及来自传染原的毒素。34. 用于治疗罹患尚憐血症、尚钟血症、尚钙血症、尚脂血症以及来自传染原的毒素的 个体的方法，其包括向所述个体给药有效量的权利要求1至16所述的组合物。35. 如权利要求34所述的方法，其中所述有效量为约0. 005g/kg/天至约50g/kg/天。36. 治疗患有流体和盐过载的个体的方法，其包括向所述个体给药有效量的权利要求 1至16中任一项所述的组合物。37. 如权利要求38所述的方法，其中所述有效量为约0. 005g/kg/天至约50g/kg/天。38. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其经配制以按照体外、离体或试管内给 药用于有此需要的个体。39. 如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其被包埋在体外系统中。40. 用于吸附过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠或毒素的方法，其包括向有此需要的患 者给药有效量的权利要求1至16所述的组合物。41. 药物组合物或要素医疗食品，其包含在生理载体中的至少IOmg的权利要求1至16 所述的组合物。42. 如权利要求41所述的药物组合物或要素医疗食品，其被配制成液体溶液、丸剂、片 剂、散剂、棒、薄膜、于适当液体中的混悬剂或合适的乳剂。43. 如权利要求41所述的药物组合物或要素医疗食品，其还包含一或多种选自以下的 成分：天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香 料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶以及甜味剂。44. 用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平 衡异常的患者的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求41所述的药物组合物或医疗食 品。45. 用于治疗罹患高脂血症的患者的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求41所述 的药物组合物或要素医疗食品。46. 用于治疗罹患来自胃肠道中传染原的毒素的患者的方法，其包括向有此需要的患 者给药治疗有效量的权利要求41所述的药物组合物或要素医疗食品。47. 用于治疗罹患选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、 NEFA和瘦素水平的代谢参数异常的患者的方法，其包括给药有效量的权利要求41所述的 药物组合物或要素医疗食品。48. 如权利要求44至47中任一项所述的方法，其包括向所述患者每天给药总服用量为 至少0. 005g/kg/天且至多约50g/kg/天的所述药物组合物或所述要素医疗食品。49. 适于哺乳动物的食品补充剂，其包含至少IOmg的权利要求1至16所述的金属离 子-功能性纤维组分组合物。50. 如权利要求49所述的食品补充剂，其被配制成液体溶液、散剂、棒、薄膜、于适当液 体中的混悬剂或合适的乳剂。51. 如权利要求49所述的食品补充剂，其包含一或多种选自以下的额外成分：天然调 味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、 面粉、卵磷脂、黄原胶或甜味剂。52. 用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平 衡异常的患者并保持骨骼健康的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求49至51中任一 项所述的食品补充剂。53. 用于保持骨骼健康的方法，其包括向个体提供有效量的权利要求49至51中任一项 所述的食品补充剂。54. 用于保持正常脂质谱和心血管健康的方法，其包括向个体提供有效量的权利要求 49至51中任一项所述的食品补充剂。55. 用于保持正常体重的方法，其包括向个体提供有效量的权利要求49至51中任一项 所述的食品补充剂。56. 用于保持诸如葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA 和瘦素水平的代谢参数正常的方法，其包括向个体提供有效量的权利要求49至51中任一 项所述的食品补充剂。57. 如权利要求52至56中任一项所述的方法，其包括向所述个体每天提供总服用量为 至少0. 2g/天且至多1500g/天的所述食品补充剂。60.如权利要求34、36、40、44至47或52至57中任一项所述的方法，其中每天以单次 剂量或多次剂量给药所述有效量。
【专利摘要】本文提供包含诸如二价铁化合物和/或三价铁化合物或者镁、锌、镧及其他金属离子化合物的金属离子或金属簇以及诸如阿拉伯胶的纤维组分的以络合物形式的组合物，制备此类目标组合物的方法，及其用于吸附胃肠道中和体外系统中的某些可及靶标的治疗用途。
【IPC分类】C07F15/02, B32B9/00, A61P3/02, A23L1/304, A61K33/24
【公开号】CN105007759
【申请号】CN201480012622
【发明人】J·R·伍-王
【申请人】维达西姆公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2014年3月4日
【公告号】CA2901018A1, WO2014138016A1