专利名称：：铁(Ⅲ)络合物化合物的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及与碳水化合物或其衍生物，特别是与糊精或糊精的氧化产物形成的铁(in)络合物化合物的新治疗应用，特别是在制备用于改善免疫防御和/或脑性能的药物中的应用。
背景技术：
：铁缺乏症是世界范围内最常见的痕量元素不足。其不仅在发展中国家影响着从婴儿至青少年期的儿童，而且在富裕的工业化国家中也影响者许多儿童。例如，在加拿大，28%的青少年表现出铁缺乏症的迹象。从WO95/35113可以获知氧化铁(III)作为治疗免疫缺陷综合症，尤其是AIDS的活性成分的应用。从DE1467980可以获知治疗学上可应用的铁注射剂以及其制备方法。从US3076798可以获知制备适于胃肠外给药的铁(III)-聚麦芽糖络合物化合物的方法。从WO2004037865可以获知铁-碳水化合物-络合物在治疗或预防铁缺乏症中的应用。从WO03/087164可以获知用于治疗或预防铁缺乏症的与氢化糊精形成的铁络合物化合物。从WO02/46241可以获知用于治疗或预防铁缺乏症的铁(III)-芽霉菌糖(Pullulan)络合物化合物以及其应用。从"铁治疗的新进展(NewAspectsofIronTherapy)，Baumgartner，SecondFerrumMeeting,里斯本，1994中可以获知脑的左半球的活性和认识行为都取决于个体的铁状态。在该出版物中，Baumgartner提及了一项Walter进行的研究，根据该研究，与铁有关的贫血显箸导致了儿童的限制性精神和精神运动发育。在该研究中所用的化合物是疏酸铁。但是，在给药75天硫酸铁后，Walter在精神和精神运动发育方面没有发现任何改善。Baumgartner提及的其它一些研究表明用铁治疗可以显箸改善认识行为。Baumgartner还给出了一些反映铁状态对免疫学功能影响的临床研究。已知硫酸铁相对比较频繁地造成了令人不愉快的剂量依赖性的副反应，如胃肠道紊乱或牙齿变色。得自铁盐化合物的铁进行游离铁离子的被动扩散。该铁可以进入循环，从而造成副反应或铁中毒。因此，在"0mg铁/kg的剂量下，小白鼠的LD5o催也相对较低。因此，特别是当对儿童进行治疗时，使用铁盐化合物可能是不利的，这是因为在儿童体内，铁对于脑和免疫系统的发育而言特别重要。Tucker的"铁状态和脑功能血清铁蛋白水平与皮层电生理学的不对称性和i人识4亍为的关系(Ironstatusandbrainfunction:serumferritinlevelsassociatedwithasymmetriesofcorticalelectrophysiologyandcognitiveperformance)，，(Am.J.Clin.Nutr.1984;39:105—113)的研究(其在Baumgartner的公开物中也被提及)表明脑性能与铁蛋白水平成比例。Oski的"铁治疗对非贫血性缺铁婴儿行为性能的影响(EffectofIronTherapyonBehaviorPerformanceinNonanemic,Iron-DeficientInfants)"，PEDIATRICS1983;第71巻；877-880使用了铁葡聚糖。因为可能发生葡萄糖诱导的过敏性休克，所以铁葡聚糖的胃肠外应用是不利的。
发明内容因此，本发明的发明人陈述其目的是发现被良好耐受的适于改善脑性能和免疫防御，特别是儿童(包括嬰儿和青少年)的脑性能和免疫防御的铁化合物。在一项研究中，其已经证明与碳水化合物，特别是与聚麦芽糖(麦芽糖糊精)形成的铁(in)络合物化合物可以被特别好的耐受，具有高患者顺从性并且显著改善了免疫防御和/或脑性能(Hirnleistimg)。令人吃惊地是，还发现尽管铁(m)-聚麦芽糖络合物化合物仅緩慢增加铁蛋白水平，但是其早期显著改善了免疫防御和/或脑性能。根据这种结果，其完成了本发明。因此，本发明的主题是与碳水化合物或其衍生物形成的铁(III)络合物化合物在制备用于改善免疫防御和/或脑性能的药物中的应用。本发明范围中免疫防御的改善指的是免疫响应的显著改善，如所述的那样，例如用MTT方法显著改善了淋巴细胞对植物血细胞凝集素(PHA)的响应、在使用嗜中性白细胞的氮蓝四唑试验(MBT)中获得了改善、通过用比浊度方法进行测量，在嗜中性白细胞的杀菌能力(PCA)方面获得了改善、用简单染色法，例如用BD流式细胞计数器进行计数时，在单克隆抗体，例如CD3、CD4、CD8和CD56方面和/或在对麻渗、流感嗜血杆菌(H.Influenza)和破伤风的抗体响应方面荻得了改善。本发明范围中脑性能的改善特别是包括认识功能和情感行为的改善，并且被表达为例如在短期记忆试验(STM)、长期记忆试验(LTM)中的改善、在Raven4亍进矩阵(progressiveMatrices)试验中的改善、在Welscher成人智力量表(WAIS)和/或情感系数(BaronEQ-i，YV试验；青年版本)中的改善。本发明可以使用的与碳水化合物形成的铁(in)络合物化合物优选地包括这些，其中碳水化合物选自葡聚糖以及其衍生物、糊精以及其衍生物并且还有芽霉菌糖、其低聚物和/或衍生物的络合物化合物。特别优选的是与糊精或其氧化产物形成的铁(m)络合物化合物。例如在开始时提及的专利说明书DE14679800、WO04037865Al、US3076798、WO03/087164和WO02/46241中可以找到本发明铁(III)络合物化合物的制备实例，其公开内容，特别是有关制备方法方面的内容在这里被全部引入。本发明优选地使用的术语"糊精"是一种用于D-葡萄糖单元的各种低级和高级聚合物的集合术语，其是在淀粉不完全水解期间形成的。其也可以通过糖的聚合反应来进行制备(例如W002083739A2，US20030044513Al，US3766165)。所述糊精包括麦芽糖糊精、或聚麦芽糖，其是通过用ot-淀粉酶对玉米或马铃薯淀粉进行酶裂解来进行制备的并且用通过DE值(右旋糖当量)进行表达的水解度来对其进行定性。根据本发明，聚麦芽糖还可以通过糊精的酸水解来获得。本发明所用的铁(III)络合物化合物通常是通过将铁(II)或铁(III)盐，特别是氯化铁(m)与糊精，特别是聚麦芽糖或者所述糊精的氧化产物在碱性水溶液(pH")中进行反应，然后对其进行后处理来进行制备的。还可以在弱酸性pH范围内来进行制备。但是，优选例如>10的碱性pH值。所述pH值优选地緩'f曼增加或逐渐增加，例如可以通过首先加入一种弱碱，例如至约3的pH;然后再用更强的碱进行中和来实现这一点。适宜作为弱碱的有例如碱金属或碱土金属碳酸盐和碳酸氩盐，如碳酸钠和碳酸钾或碳酸氢钠和碳酸氯钾，或氨。强碱是例如碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾或氢氧化镁。可以通过加热来促进所述反应。例如，可以使用数量级范围为15。C至沸点的温度。优选地逐渐升温，例如可以首先加热至约15至70。C，然后逐渐升温至沸腾。反应时间例如可以在数量级为15分钟至数小时，例如20分钟至4小时，例如25至70分钟，例如30至60分钟。反应时间在例如数量级为15分钟至几小时，例如20分钟至4小时，例如25~70分钟，例如30-60分钟。当已经进行了所述反应时，可以将所得的溶液例如冷却至室温，并任选地对其进行稀释和任选地对其进行过滤。在冷却后，可以通过加入酸或碱将其pH值调节至中性点或略低于中性点，例如调节至5至7的值。可提及的碱的实例包括用于进行所述反应的这些上述的碱。酸包括例如盐酸和硫酸。可以对所得的溶液进行纯化并且可以直接用其来制备药物。但是，也可以将所迷铁(III)络合物从该溶液中分离出来，例如通过用醇，如链烷醇，例如乙醇进行沉淀来进行分离。也可以通过喷雾干燥来进行分离。可以用常规方式来进行纯化，特别是可以用取出盐的常规方式来进行纯化。例如，其可以用反渗透来进行，该类反渗透例如可以在喷雾干燥前或者在将所述产物直接用于药物之前来进行。所得的铁(III)络合物具有例如10至40%重量/重量，特别是20至35%重量/重量的铁含量。其通常易溶于水。还可以由其制备具有例如1%重量/体积至20%重量/体积的铁含量的中性水溶液。可以对该类溶液进行热灭菌。对于铁(III)-聚麦芽糖络合物化合物的制备而言，可以参见US3076798。在本发明一个优选的实施方案中，使用氢氧化铁(UI)-聚麦芽糖络合物化合物。该铁(III)-聚麦芽糖络合物化合物优选地具有20，000至500,000道尔顿的分子量，在一个优选的实施方案中，其具有30,000至80,000道尔顿的分子量(其是用凝胶渗透色语测得的，例如如Geisser等人在Arzneim.Forsch/DrugRes.42(U),12，1439-1452(1992),第2.2.5节中所述的那样来进行测定)。一种特别优选的氪氧化铁(III)-聚麦芽糖络合物化合物是得自ViforAG,瑞士的Maltofer,其可以通过商业途径获得。在另一个优选的实施方案中，使用与一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物形成的铁(III)络合物化合物。其例如可以用次氯酸盐的水溶液在碱性范围pH值下由铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液来荻得，其中当使用其右旋糖当量为5至37的麦芽糖糊精和当使用许多麦芽糖糊精的混合物时，该混合物的右旋糖当量为5至37并且该混合物中包含的各麦芽糖糊精的右旋糖当量为2至40。由此获得的络合物的重均分子量Mw例如为30kDa至500kDa,优选地为80至350kDa，特別优选地为高至300kDa(其时用凝胶渗透色谱测得的，例如如Geisser等人在Arzneim.Forsch/DrugRes.42(11),12，1439-1452(1992)，第2.2.5节中所述的那样来进行测定)。在这方面例如可以参见WO2004037865Al,其全部公开内容都被引入到本申请中。就与氢化糊精形成的铁络合物化合物的制备而言，可参见WO03/087164。就铁un)-芽霉菌糖络合物化合物的制备而言，可参见wo02/46241。本发明所用的氢氧化铁(III)络合物化合物优选地被口服给药。但是，原则上，其也可以被胃肠外给药，如可以被静脉内或肌内给药。其口服日剂量例如为每天使用10至500mg铁。可以在数月内不间断地连续给药，直至血红蛋白值、转铁蛋白饱和度和铁蛋白值反映出患者的铁状态得到了改善。优选地以片剂、胶囊、水溶液或乳剂、颗粒、胶嚢、凝胶或小药嚢(Sachet)形式来进行口服给药。优选地给予溶液或乳剂，特别是对于儿童而言，可以以糖浆或果汁、滴剂等形式进行给药。为此，可以用常规药用载体或辅助物质将所述氢氧化铁(HI)-糊精络合物化合物制备成适于给药的形式。为此，可以使用常规粘合剂或助流剂、稀释剂、崩解剂等。本发明的应用可用于儿童、青年人和成人。其优选地用于制备治疗儿童的药物。儿童包括婴儿和青少年或青年人。本发明的应用特别是通过改善嗜中性白细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能来进行，例如可以用淋巴细胞对植物血细胞凝集素的反应来进行测定。本发明的应用可用于治疗患有缺铁性贫血、不出现贫血的铁缺乏症的患者以及没有患缺铁性贫血或铁缺乏症的患者，优选地用于治疗患有铁缺乏症的患者。这种分类取决于患者的年龄和性别并且随着人与人之间的不同而不同。例如，可以根椐血红蛋白值和转铁蛋白饱和度值(o/o)来进行分类。就血红蛋白的参考值而言，可以用流式细胞计数器(光度观'J定)来进4亍;则定夯寸々口在Charite,InstitutfiirLaboratoriumsmedizinund的氰(cyan)-血红蛋白法。未患铁缺乏症的患者的转铁蛋白饱和度通常>16%。才艮才居M.Wick,W.Pinggera,P.Lehmann，Eisenstoffwechsel—DiagnostikundTherapienderAnamien，4.，enlargededition,SpringerVerlagVienna1998，铁缺乏症的所有形式在临床化学上都是可以进行探测的。通过补偿，铁蛋白浓度降低通常伴有例如转铁蛋白增加和转铁蛋白饱和度降低。本发明在铁状态方面具有正常血液学结果的患者的免疫防御和/或脑性能方面也取得了令人吃惊的改善。具体实施方式实施例用包含357.0mg氢氧化铁(III)-聚麦芽糖络合物化合物(Maltofer)(相当于100mg铁)的膜衣片(620mg/片)来进行一种用患有铁缺乏症并患有或不患有贫血的青少年进行的单中心研究口服补铁，将其与安慰剂组进行比较。比较研究的目的是为了研究口服给予氢氧化铁(HI)-聚麦芽糖络合物(每天使用100mg铁和安慰剂，每周使用6天，给药8个月)对患有缺铁性贫血、患有铁缺乏症、未患铁缺乏症和贫血(补铁)和另一組未患铁缺乏症和贫血(安慰剂组)的四组青少年的免疫响应、血液学状态、认识功能和行为功能的影响。为此，随机选择500名看起来健康的年龄在15至18岁之间的男性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>数器，通过单染色法(single-stainingmethod)来进行单克隆抗体CD3、CD4、CD8和CD56计数并将其都表示为百分比形式。用得自所有120名试验个体的血清样品来进行下面的试验-对麻渗、流感病毒和破伤风的抗体响应；-C-反应蛋白，使用半定量法。i人识功能和情感4亍为根据最常用的试验和根据所确立的方法来测定所述120名试验个体的认识功能和情感行为1.短期记忆试验(STM)2.长期记忆试验(LTM)3.Raven行进矩阵(RPM)4.Weschler成人智力量表(WAIS)5.情商(BaronEQ-i;YV试验;青年版本)。学校成绩评估用学校成绩试验分别测定所述120名试验个体在学校中的成绩。人体测量评估，用标准方法进行身体4企查、尿和粪^f更检查。统计评估对连续时期内参数的均值进行比较，刻化出该治疗的作用。所述评估的性质意味着可能需要一种"重复测量方案"。对于各参数而言，进行三组观察，其所有都是相关的。所以，"重复测量检验"是适宜的手段，并且用SPSS软件来进行统计分析。所述方法对组间持续时间(时间点)的参数值间的显著性和如果存在的话的持续时间和组间的相互作用进行了检验。借助LSD(最小显著差异检验)的帮助，通过"重复测量检验"自动进行不同组间的多重比较。结果在所有所进行的试验中，即在血液学状态、免疫状态、认识功能和情感行为方面都发现了有利作用。发现从基准至四个月时，和给予所述铁制剂的所有组补充四个月至八个月时，即患有铁缺乏症患有(IDA)或未患贫血(ID)的组和接受著增加。在0至4个月和4至8个月期间，进行补充的三组(IDA，ID，NS)在淋巴细胞对植物血细胞凝集素的响应、通过嗜中性白细胞试验、氮蓝四峻试验的杀菌性、和对麻渗和流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)的抗体水平方面都有显著增加。对于对破伤风的抗体而言，这三个组的基准水平和8个月水平之间有显著差异。在所有试验中，从基准至4个月时和从4个月至8个月时在认识行为方面(包括SAT,但是EQ除外)都有改善。血液学、免疫学和认识功能方面的这些增加具有重要的临床意义。通过有规律地给予氢氧化铁(III)-聚麦芽糖络合物，可以改善免疫防御和脑性能，其对社会具有巨大的益处。权利要求1.与碳水化合物或其衍生物形成的铁(III)络合物化合物在制备用于改善免疫防御和/或脑性能的药物中的应用。2.如权利要求l所述的应用，其中所述的碳水化合物选自葡聚糖以及其衍生物、糊精以及其衍生物并且还有芽霉菌糖、其低聚物和/或衍生物。3.如权利要求1或2所述的应用，其中所述的碳水化合物选自氧化或氢化的糊精。4.如权利要求1或2所述的应用，其中所述的铁(III)络合物化合物是铁(m)-聚麦芽糖络合物化合物。5.如权利要求4所述的应用，其中所述的铁(III)-聚麦芽糖络合物化合物具有20,000至500,000道尔顿的分子量。6.如权利要求1至5中任意一项所述的应用，其中所述的铁(III)络合物化合物是与一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物形成的铁(III)络合物化合物。7.如权利要求6所述的应用，其中所述的铁(III)络合物化合物是一种水溶性铁-碳水化合物络合物，其是用次氯酸盐的水溶液在碱性范围pH值下由铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液来获得的，其中当使用其右旋糖当量为5至37的麦芽糖糊精和当使用许多麦芽糖糊精的混合物时，该混合物的右旋糖当量为5至37并且该混合物中包含的各麦芽糖糊精的右旋糖当量为2至40。8.如权利要求1至7中任意一项所述的应用，其是用于制备用于口服或胃肠外给药的药物的应用。9.如权利要求1至8中任意一项所述的应用，其是用于制备用于治疗儿童、青年人或成人的药物的应用。10.如权利要求1至9中任意一项所述的应用，其中所述的药物是以片剂、水溶液或乳剂、颗粒、胶嚢、凝胶或小药嚢的形式存在的。11.如权利要求1至10中任意一项所述的应用，其是用于改善嗜中性白细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能的应用所述嗜中性白细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能是通过淋巴细胞对植物血细胞凝集素的反应来进4于测定的。12.如权利要求1至10中任意一项所述的应用，其是用于治疗患有缺铁性贫血、无贫血的铁缺乏症的患者和未患缺铁性贫血或铁缺乏症的患者的。全文摘要本发明涉及与碳水化合物或其衍生物形成的铁(III)络合物化合物用于制备用于改善免疫防御和/或脑性能的药物的新治疗应用。文档编号A61K33/26GK101155593SQ200680011526公开日2008年4月2日申请日期2006年1月18日优先权日2005年2月9日发明者J·坦纳-鲍穆加特纳,P·盖瑟,R·钱德拉申请人:维福(国际)股份公司