Peg-聚缩醛二嵌段和三嵌段共聚物以及药物组合物的制作方法

专利名称：Peg-聚缩醛二嵌段和三嵌段共聚物以及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含聚乙二醇-聚缩醛的嵌段共聚物递送载体，以及涉及包含递送载体和活性剂的控释药物组合物。本发明的嵌段共聚物可以是热凝胶嵌段共聚物。药物组合物可以具有局部、可注射、或注射剂型的形式，用于局部可控递送活性剂。

背景技术：
用于肿瘤靶向的胶束系统 在治疗癌症中的主要问题之一是在肿瘤中难以获得足够浓度的抗癌剂。这是起因于这类抗癌剂的毒性，有时是极端的毒性，其严重限制了可以使用的量。然而，在癌症化疗中的主要发现是所谓的EPR(增强的渗透和保留)效应。EPR效应是基于以下观察结果肿瘤脉管系统(新形成的脉管系统)具有未完全形成的上皮并且比已建立的老的脉管系统(其对于大分子基本上是不可渗透的)是更为可渗透的。另外，在肿瘤中的淋巴引流非常差，因而促进保留递送到肿瘤的抗癌剂。
通过利用包含抗癌药物的递送系统，EPR效应可以用于癌症靶向，其中抗癌药物太大以致不能渗透正常脉管系统，但其足够小以致能够渗透肿瘤脉管系统，并且已经开发了两种方式。在一种方式中，使用了水溶性聚合物，其包含抗癌药物，其中抗癌药物借助于水解不稳定键化学结合于聚合物。这样的药物-聚合物结构被静脉注射并聚积在肿瘤中，其中借助于胞吞作用它们被细胞内化并且借助于不稳定键(其将药物连接于聚合物)的酶切被释放在细胞的溶酶体隔室中。这种方式的两个缺点是，首先，使用了非降解、水溶性聚合物，并且这需要聚合物的麻烦分离以确保聚合物的分子量低于肾排泄阈值，以及第二，该药物必须化学连接于聚合物，其事实上会产生新的药物实体，其具有必须克服的其后的调节障碍。在R.Duncan等人的“The role of polymer conjugates in the diagnosis andtreatment of cancer”，S.T.P.Pharma sciences，6(4)，237-263(1996)中讨论了聚合物轭合物在癌症诊断和治疗中的应用，而在Al-Shamkhani等人的美国专利第5,622,718号中给出了藻酸盐生物活性剂轭合物的一个实例。
已描述了一种可替换的方式。在这种方式中，制备了AB或ABA嵌段共聚物，其中B嵌段是疏水的而A嵌段是亲水的。当将这样的材料放入水中时，它将自组装成胶束，其具有疏水核心以及围绕核心的亲水壳层。这样的胶束具有大约100nm的直径，其足够大以致当它们被静脉注射时，胶束不可能离开正常脉管系统，但它们足够小以致离开肿瘤内的脉管系统。另外，100nm直径大小以致不能被网状内皮系统识别，因此增强了胶束在血流内的寿命。另外，当亲水嵌段是聚乙二醇时，则注意到循环时间的进一步增强，如用“隐形”脂质体所观察到的。在G.S.Kwon等人的“Blockcopolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles”，Adv.Drug Delivery Rev.，16，295-309(1995)中综述了嵌段共聚物胶束的应用。
Sakurai等人的美国专利第5,412,072号和第5,693,751号、以及Yokoyama等人的美国专利第5,449,513号和第5,510,103号，描述了用作胶束递送系统的嵌段共聚物，其中亲水性嵌段是聚乙二醇而疏水性嵌段是聚天冬氨酸、聚谷氨酸以及聚赖氨酸的各种衍生物。美国专利第5,412,072号和第5,693,751号描述了一种方式，其中药物已化学连接于疏水性链段(segment)，而美国专利第5,449,513号和第5,510,103号描述了一种方式，其中疏水性药物已被物理截留在胶束的疏水性部分内。后一种方式是明显优选的，因为不需要药物的化学修饰。
热凝胶 PLURONIC

，由BASF出售，是一类共聚物，由聚氧乙烯嵌段和聚氧丙烯嵌段组成，其形成聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的三嵌段。三嵌段共聚物吸收水以形成凝胶或热凝胶，其呈现反向热胶凝行为。反向热胶凝行为是指共聚物的特性，其在低温呈现为液体溶液，并且在生理相关温度下可逆地形成凝胶。然而，PLURONIC

系统是非生物可降解的并且水溶性凝胶性能和快速药物释放动力学并不适合于用作有效的共聚物药物递送系统。
美国专利第6,117,949号披露了水溶性生物可降解的ABA型或BAB型三嵌段共聚物，其由大量的疏水性聚合物(由聚(交酯-共-乙交酯)共聚物或聚交酯聚合物组成，作为A嵌段)和少量的亲水性聚乙二醇聚合物B嵌段构成，其具有的总重均分子量在约2000和4990之间，并且上述三嵌段共聚物具有反向热胶凝性能。该三嵌段共聚物为肠外给予亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物、以及寡核苷酸提供了药物递送系统。
美国专利第6,004,573号披露了水溶性生物可降解ABA型嵌段共聚物，其由大量的疏水性聚(交酯-共-乙交酯)共聚物A嵌段和少量的亲水性聚乙二醇聚合物B嵌段构成，其具有的总平均分子量在大约3100和4500之间，并且具有反向热胶凝性能。有效浓度的嵌段共聚物和药物可以均匀包含在水相中以形成药物递送组合物。通过肠外、眼、局部、经皮、阴道、经尿道、直肠、鼻、口腔、或耳递送方式，该组合物作为液体可以给予温血动物，并且在体温下是凝胶。该组合物还可以作为凝胶给予，并且药物以可控速率释放自凝胶，其生物降解成非毒性产物。通过改变各种参数如嵌段共聚物的疏水性/亲水性成分含量、共聚物浓度、分子量以及多分散性，可以调节药物的释放速率。因为共聚物是两亲的，所以它用来提高药物在组合物中的溶解度和/或稳定性。
美国专利第5,702,717号披露了一种系统和方法，用于将在生物可降解聚合物基质中的药物(作为液体)肠外递送给温血动物，其形成用于药物控释的凝胶长效制剂。该系统包括可注射的生物可降解的嵌段共聚物药物递送液体，该液体具有反向热胶凝性能。该递送液体是一种水溶液，在其中溶解或分散有紧密包含在生物可降解嵌段共聚物基质中的有效量的药物。该共聚物具有低于所给予动物的体温的反向胶凝温度并且由(i)疏水性A聚合物嵌段，其包括选自由聚α-羟基酸和聚碳酸乙烯酯组成的组的成员，以及(ii)包括聚乙二醇的亲水性B聚合物嵌段构成。
活性剂的递送 通过局部施加、或通过注射，可以给予皮肤或粘膜一大类的活性剂如抗生素、抗菌防腐剂、皮质类固醇、抗肿瘤剂、以及局部麻醉剂。活性剂可以局部或全身起作用。局部递送可以通过使用组合物如软膏剂、乳膏剂、乳剂、溶液、混悬剂等来完成。用于递送活性剂的注射剂包括溶液、混悬剂以及乳剂。所有这些制剂已广泛用于递送活性剂若干年。然而，这些制剂具有以下缺点它们是短效的，因此它们经常必须一天内给予若干次以在血流中、在需要活性/治疗的部位保持有效治疗剂量水平。
近年来，在开发剂型方面已取得很大的进展，在给予后，这些剂型可提供长期治疗反应。这些产品可以通过微囊化，如脂质体、微囊剂、微球体、微粒等来获得。对于这种类型的剂型，活性剂通常被截留或包胶在微囊剂、脂质体或微粒中，其然后借助于注射或以植入物的形式被引入体内。可以控制活性剂自这种类型的剂型的释放速率，这消除了对频繁给药的需要。然而，它们的制备是麻烦的，其经常导致较高的成本。此外，在许多情况下，它们具有较低的可重复性，因而它们的释放模式缺少可靠性。此外，如果在制备过程中使用了有机溶剂，则在组合物中可能存在有机溶剂残余物，其可以是高度毒性的。出于保护环境和防火灾的原因，也不期望使用有机溶剂。
对合成生物可降解聚合物以用于递送治疗药剂的兴趣开始于二十世纪70年代早期的Yolles等人的工作，Polymer News，1，9-15(1970)，其中使用了聚乳酸。自从那时起，已制备和研究了许多其它聚合物，作为用于活性剂的可控释放的生物可腐蚀基质。美国专利第4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344、4,180,646、4,304,767、4,946,931、以及5,968,543号披露了各种类型的可用于活性剂的可控释放的生物可降解或生物可腐蚀聚合物。许多这些聚合物可以以半固体形式出现。然而，半固体聚合物材料经常太粘。因此，活性剂经常不能容易地和可靠地释放自半固体聚合物材料。
用来开发聚合物疗法的聚合物还可以分别开发用于其它生物医学应用，这些应用需要用作一种材料的聚合物。因此，可以制备药物释放基质(包括微粒和纳米微粒)、水凝胶(包括注射凝胶和粘性溶液)、杂交系统(例如，在外表面上具有轭合聚乙二醇的脂质体)以及装置(包括棒、小丸、胶囊剂、薄膜、凝胶)，以用于组织或部位特异性药物递送。聚合物还在临床上广泛用作药物剂型中的赋形剂。在这些三个广泛的应用领域(1)生理上可溶性分子、(2)材料、以及(3)赋形剂中，生物医学聚合物为优化活性治疗药物的效力(功效)提供了广泛的技术平台。
聚缩醛聚合物 众所周知，在温和酸性条件下缩醛是水解不稳定的。因此，与中性或碱性pH的生物环境相比，在聚合物主链中具有缩醛键的生物医学聚合物在温和酸性的生物环境中可以经受增强速率的水解。例如，在细胞摄取期间，可以轭合生物活性分子的可溶性聚缩醛预期会在缩醛官能度处以增强的速率进行降解，这是由于胞吞作用期间酸度的增加。聚缩醛在胃肠道的酸性区域也将呈现增强速率的水解。另外，在患病组织(例如，实体肿瘤)的温和酸性部位，预期聚缩醛将以增强的速率进行降解。
可以通过缩醛反应或缩醛转移反应来制备聚缩醛，其中上述反应导致形成低分子量副产物(例如，水或醇)。为了进行可重复的聚合反应以及确保聚缩醛在储存时不会降解，则必须完全除去上述副产物。通常需要苛刻的条件以获得高分子量聚合物。如果使用了与生物医学应用有关的官能化单体，则上述条件可以经常导致单体中未详细说明的化学变化。可以制备聚缩醛而不产生小分子，其中小分子需要使用二环缩醛通过阳离子开环聚合反应加以除去(L.Torres等人的“A new polymerization system for bicyclic acetalsToward the controlled“living”cationic ring-opening polymerizationof 6，8-dioxabicyclo[3.2.1]octane”，Macromolecules，32，6958-6962，1999)。这些反应条件缺乏通用性，因为它们需要二环缩醛单体，而这些二环缩醛单体难以用用于轭合应用的各种各样的化学官能度(官能团)加以制备。
还可以制备聚缩醛而不产生小分子副产物，而小分子副产物需要使用酸催化剂通过二醇和二乙烯基醚的反应加以除去，如Heller所描述的(J.Heller et al.，“Preparation of polyacetals by the reaction ofdivinyl ethers and polyols”，J.Polym.ScLPolym.Lett.Ed.，18，293-297，1980；J.Heller et al.，“Polyacetal hydrogels formed fromdivinyl ethers and polyols”，美国专利第4,713,441号，1987)。这样的聚缩醛具有均匀的结构，因为它们是A-B型的严格交替聚合物。在生物医学聚合物开发中均匀的结构对于优化生物外形以及确保聚合物满足调节要求是关键的。在温和条件下，二醇和二乙烯基醚发生聚合反应而没有消除小分子。这比必须除去分子(例如，水或甲醇)的聚合反应更有效。
用于受控药物递送的生物可腐蚀嵌段共聚物基质 在AB、ABA、或BAB嵌段共聚物(包含亲水性A嵌段和疏水性B嵌段)中，A嵌段和B嵌段是不相容的并在微观尺度上将析相。这种析相作用赋予材料独特和有用的热性能。
在现有技术中开发了大量的嵌段共聚物，其由聚乙二醇和生物可腐蚀疏水性链段组成，如聚L-乳酸、聚(L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物以及聚e-己内酯(poly(e-caprolactone))，并且讨论了它们作为药物递送剂的应用。例如，参见Wolthuis等人的“Synthesis andcharacterization of poly(ethylene glycol)poly-L-Lactide blockcopolymers”，Third Eur.Symp.Controlled Drug Delivery，271-276(1994)，Youxin等人的“Synthesis and properties ofbiodegradable ABA triblock copolymer...”，J.Controlled Release，27，247-257(1993)，以及美国专利第5,133,739号。这些和本申请提及的其它文献所披露的全部内容以引用方式结合于本文。
然而，还没有描述这样的嵌段共聚物系统(包括热凝胶嵌段共聚物)，其中疏水性的、生物可腐蚀链段是包含如本文所描述的单元的聚缩醛。


发明内容
本发明的第一个具体实施方式
提供了嵌段共聚物递送载体，其包括聚乙二醇-聚缩醛共聚物。嵌段共聚物递送载体可以是聚乙二醇-聚缩醛二嵌段共聚物和聚乙二醇-聚缩醛-聚乙二醇或聚缩醛-聚乙二醇-聚缩醛三嵌段共聚物。适用于本发明的聚乙二醇-聚缩醛嵌段共聚物由以下的化学式I、化学式II以及化学式III表示。如本文所提及的，本发明的嵌段共聚物可以是热凝胶嵌段共聚物，这些嵌段共聚物可以用作胶束，作为用于药物递送系统的基质，以及还用于组织工程应用(如本领域所已知的)。在一种特定的具体实施方式
中，这些嵌段共聚物是热凝胶嵌段共聚物。
本发明的另一种具体实施方式
提供了一种控释热凝胶嵌段共聚物药物组合物，用于活性剂的局部可控释放。该组合物包括活性剂和热凝胶嵌段共聚物递送载体。
本发明的另一具体实施方式
提供了一种热凝胶嵌段共聚物可注射或注射组合物，用于局部作用活性剂的可控释放，尤其是局部麻醉药和止吐药。其它可以和本发明的共聚物一起使用的活性剂包括生物活性蛋白、多肽以及抗血管形成剂。
在第一个方面，本发明提供了一种热凝胶嵌段共聚物递送载体，包括 (a)化学式I或化学式II的三嵌段共聚物
化学式I
化学式II 其中 m是2至500的整数； u是3至100的整数； R0是H或C1-C3烷基； R1是C1-C4烷基； R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及 D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x1是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团。
在一个变型中，提供了一种其中R为H的共聚物。在另一个变型中，R3是甲基。在上述的另一个变型中，m是50至250的整数。在另一个变型中，R1是甲基或乙基，而R是H。在一个具体的变型中，D是R5，而R5是1，4-环己烷二亚甲基。在另一个变型中，共聚物包含至少0.1mol％的其中D′是R4的单元。在一个变型中，共聚物包含约0.5-50mol％的其中D′是R4的单元。在另一个变型中，共聚物包含约1-30mol％的其中D′是R4的单元。在一个具体的变型中，x是1至2。在另一个变型中，R8是氢或甲基。
在上述共聚物的另一个变型中，R9是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。在上述的另一个变型中，D′是R5，而R5是1，4-环己烷二亚甲基或1，10-亚癸基，m是50至250的整数。
在另一方面，提供了一种用于制备化学式I的共聚物的方法
化学式I 其中 m是2至500的整数； u是3至100的整数； R1是C1-C4烷基； R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及 D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度(functionality)的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；该方法包括使化学式Ia的二乙烯基醚 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia 其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；与化学式HO-D′-OH的二醇，其定义为HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、或HO-R7-OH、或其混合物，一起进行反应；以形成化学式Ib的化合物
化学式Ib 其中D、D′、R1以及u如上文所定义；以及化学式Ib的化合物与化学式Ic的化合物进行反应

化学式Ic 其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及m是2至500的整数。
在一个方面，提供了一种共聚物，其是以下(a)和(b)之间的反应产物 (a)化学式Ia的二乙烯基醚 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia 其中 R0是H或C1-C3烷基； D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团； (b)化学式HO-D′-OH的多元醇或多元醇的混合物，其中D′如上文所定义；以及和(c)化学式Ic的化合物之间的反应产物

化学式Ic 其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及m是2至500的整数。在一个变型中，至少多元醇之一是具有两个以上羟基官能团的多元醇。
在一个方面，提供了一种用于持续释放活性剂的组合物，包括分散在基质中的活性剂，其中基质包括上述共聚物。在另一方面，提供了一种用于制备化学式II的共聚物的方法
化学式II 其中 m是2至500的整数； u是3至100的整数； R0是H或C1-C3烷基； R1是C1-C4烷基； 每个R独立地是H或C1-C4烷基；以及 D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；该方法包括使化学式Ha的二乙烯基醚 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ha 其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；和化学式HO-(CH2-CHR)1n-OH的二醇，其中R是H或C1-C4烷基，一起进行反应；以形成化学式lib的化合物；
化学式lib 其中D、R、R0、R1以及m如上文所定义；接着与化学式Ia的二乙烯基醚进行反应 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia 其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；以及和化学式Hc的化合物进行反应 HO-D-OH化学式Hc 其中D′如上文所定义。
在另一个方面，提供了一种共聚物，其是化学式Ia的二乙烯基醚与下述物质之间的反应产物 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia 其中R0是H或C1-C3烷基；以及D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中二乙烯基醚衍生自多元醇或多元醇的混合物，其中至少0.1mol百分数的总多元醇含量是化学式HO-D-OH的二醇，其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；和化学式HO-(CH2-(CH2)z-CHR)m-OH的二醇，其中z是0、1、2、3或4，R是H或C1-C4烷基；以及化学式lie的化合物 HO-D-OH化学式Hc 其中化学式Hc是二醇、多元醇或多元醇的混合物，其中至少0.1mol％的总多元醇含量是化学式Hc的二醇，以及其中D′如上文所定义。在上述共聚物的一个变型中，至少多元醇之一是具有两个以上羟基官能团的多元醇。
在另一个方面，提供了一种化学式III的二嵌段共聚物
化学式III 其中 m是2至500的整数； u是3至100的整数； R0是H或C1-C3烷基； R1是C1-C4烷基； R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及 D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数； s是0至30的整数； t是1至200的整数；以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团。在共聚物的一个变型中，R是H。在另一个变型中，m是50至250的整数。在另一个变型中，R1是甲基或乙基，以及R是H。在另一个变型中，R3是甲基。在又一个变型中，D是R5而R5是1，4-环己烷二亚甲基。在共聚物的另一个变型中，至少0.1mol％的其中D′是R4的单元。在又一个变型中，共聚物包含约0.5-50mol％的其中D′是R4的单元。在另一个变型中，共聚物包含约1-30mol％的其中D′是R4的单元。在上述的一个变型中，D′是R4以及x是1至2。在另一个变型中，R8是氢或甲基。在另一个变型中，R9是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。在上述共聚物的一个变型中，D′是R5而R5是1，4-环己烷二亚甲基或1，10-亚癸基，m是50至250的整数。
在另一方面，提供了一种用于制备化学式III的共聚物的方法
化学式III 其中 m是2至500的整数； u是3至100的整数； R1是C1-C4烷基； R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及 D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；该方法包括使化学式Ia的二乙烯基醚 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia 其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；和化学式HO-D′-OH的二醇，其定义为HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、或HO-R7-OH、或其混合物，一起进行反应，以形成化学式HIb的化合物
化学式HIb 其中D、D′、R0、R1以及u如上文所定义；以及化学式IIIb的化合物和化学式IHc的化合物进行反应

化学式IIIc 其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及m是2至500的整数。
在又一个方面，提供了一种共聚物，其是以下物质之间的反应产物(a)化学式Ia的二乙烯基醚 R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia 其中 R0是H或C1-C3烷基； D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自


以及
其中m′是1至6的整数， s是0至30的整数， t是1至200的整数，以及 R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R5选自


以及
其中m′是1至6的整数； R6选自

以及
其中 x′是0至30的整数； y是1至200的整数； R10和R11独立地是H或C1-C4烷基； R12和R13独立地是C1-C12亚烷基； R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基、或(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；与(b)化学式HO-D′-OH的多元醇或多元醇的混合物，其中D′如上文所定义；以及和(c)化学式HIc的化合物之间的反应产物

化学式IHc 其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及m是2至500的整数。在一个变型中，至少多元醇之一是具有两个以上羟基官能团的多元醇。
在另一个方面，提供了一种用于整形修复或组织再生并且包括上述共聚物的装置。在上述药物组合物的另一个变型中，活性剂是抗血管形成剂。在另一个变型中，活性剂是癌化疗药物。在另一个变型中，活性剂是抗生素或其中活性剂是消炎药。
在另一个方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，其中疾病状态可以通过可控释放局部给予活性剂加以治疗，该方法包括以上述药物组合物的形式局部给予有效治疗量的活性剂。在又一个方面，提供了一种在哺乳动物的某个部位预防或缓解局部疼痛的方法，包括以上述药用组合物的形式将有效治疗量的局部麻醉药给予所述部位。
在又一个方面，提供了一种用于递送疏水性或水不溶性活性剂的胶束药物组合物，该组合物包括物理上截留在含上述共聚物的药物载体内但并没有共价结合于该药物载体的活性剂。在一个变型中，活性剂是抗癌剂。
在又一个方面，提供了一种用于持续释放活性剂的组合物，该组合物包括分散在基质(包含上述共聚物)中的活性剂。在又一个方面，提供了一种用于整形修复或组织再生的装置，其包含上述化学式的共聚物。在上述组合物的又一个变型中，活性剂是治疗性多肽。在又一个变型中，活性剂是局部麻醉药，其选自由布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因、以及丁卡因组成的组。在一个变型中，药物组合物进一步包括糖皮质激素。在另一个变型中，活性剂是止吐药，其选自由奥丹西隆、格雷西隆、托烷司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、以及东莨菪碱组成的组。在又一个变型中，活性剂是抗血管形成剂。在一个变型中，活性剂是癌化疗药物。在又一个变型中，活性剂是抗生素，或其中活性剂是消炎药。
在另一个方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，其中疾病状态可以通过可控释放局部给予活性剂加以治疗，该方法包括以上述药物组合物的形式局部给予有效治疗量的活性剂。在另一个方面，提供了一种在哺乳动物的某个部位预防或缓解局部疼痛的方法，包括以上述药用组合物的形式将有效治疗量的局部麻醉药给予所述部位。
在一个方面，提供了一种用于递送疏水性或水不溶性活性剂的胶束药物组合物，该组合物包括物理上截留在药物载体(包含上述化学式II的共聚物)内但并没有共价结合于该药物载体的活性剂。在一个变型中，活性剂是抗癌剂。在另一个方面，提供了一种用于持续释放活性剂的组合物，该组合物包括分散在基质(包含化学式II的共聚物)中的活性剂。在另一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含(a)活性剂；以及(b)作为载体的化学式III的共聚物。
在另一个方面，本发明提供了一种可控释放共聚物药物组合物，该组合物包含(a)活性剂；以及(b)以上描述的作为递送载体的共聚物递送载体。在上述组合物的一个变型中，活性剂的部分是组合物重量的1％至60％。在另一个变型中，活性剂的部分是组合物重量的5％至30％。在又一个变型中，活性剂选自抗感染药、抗菌防腐药、类固醇、治疗性多肽、消炎药、癌化疗药物、麻醉药、止吐药、局部麻醉药、抗血管形成剂、疫苗、抗原、RNA、DNA、和反义寡核苷酸、以及其组合。在一个特定方面，活性剂是用于治疗性用途的RNA或DNA。可以联合使用的上述活性剂的非排它性实例包括化疗药物和止吐药。
在另一个方面，提供了一种根据上述每一个方面的药物组合物，其中活性剂可选地进一步包括一种或多种营养或食品添加物。在一个变型中，根据上述每一个方面的药物组合物，其中活性剂是一种或多种营养或食品添加物。在上述药物组合物的另一个变型中，营养或食品添加物是维生素。
以上描述的营养或食品添加物组合物可以用来给予人类或其它动物，通过在患有特定眼疾病的人群中预防、稳定、逆转和/或治疗视敏度损失，该组合物可以增强和促进视网膜健康。还可以给予该组合物，以预防、稳定、逆转和/或治疗白内障发展。以上描述的本发明的营养或食品添加物组合物可以包括有效量的特定的抗氧化剂和高剂量锌，以减少视敏度损失。在患有早期年龄相关黄斑变性的人群中，通过使用上述组合物来减小进展性后期或推进性年龄相关黄斑变性的危险，则可以减小视敏度损失。上述组合物同样可以减小与白内障发展有关的视敏度损失的危险。上述组合物的应用披露在美国专利第6,660,297号中，其披露的全部内容结合于本文。

具体实施例方式 定义 除非本说明书另有规定，本文中所有技术和科学术语是按照它们的常规定义并如合成化学、药理学、美容学以及医学领域的技术人员所通常使用和理解的那样加以使用。
“活性剂”包括任何化合物或化合物的混合物，其产生有益或有用的结果。活性剂不同于这样的成分如赋形剂、载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂以及其它配方助剂，以及包胶或其它保护成分。活性剂以及它们的药用盐的实例是药剂、农业制剂或化妆品。适宜的药剂包括局部或全身起作用的药物活性剂，其可以通过局部或病灶内施加(包括，例如，施加于磨损皮肤、撕裂伤、刺伤等，以及施加到外科切口)或通过注射，如皮下注射、皮内注射、肌内注射、眼内注射、或关节内注射，来给予受治疗者。这些活性剂的实例包括但不限于抗感染药(包括抗生素、抗病毒药、杀真菌剂、杀疥螨药或灭虱药)，抗菌防腐药(例如，苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、葡萄糖氯己定、醋酸磺胺米隆、氯化甲基苄甲乙氧胺、呋喃西林、硝甲酚汞等)，类固醇(例如，雌激素、孕激素、雄激素、肾上腺皮质固醇等)，治疗性多肽(例如，胰岛素、红细胞生成素、形态生成蛋白如骨形态生成蛋白等)，镇痛药和消炎药(例如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮咯酸、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂等)，癌化疗药物(例如，氮芥、环磷酰胺、硫尿嘧啶(thiorouracil)、硫鸟嘌呤、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、链佐星、甲氨蝶呤、长春新碱、博来霉素、长春碱、长春地辛、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、它莫西芬等)，麻醉药(例如，吗啡、哌替啶、可待因等)，局部麻醉药(例如，酰胺型或酰基苯胺型局部麻醉药如布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因等)，止吐药(如奥丹西隆、格雷西隆、托烷司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱等)，抗血管形成剂(例如，考布他汀(combrestatin)、contortrostatin、抗VEGF等)，多糖，疫苗，抗原，RNA，DNA以及其它多核苷酸，反义寡核苷酸等。本发明还可以适用于其它局部作用活性剂，如收敛药、止汗药、刺激剂、发赤药、起泡药、硬化剂、腐蚀剂、腐蚀性药、角质软化剂、遮光剂以及各种皮肤病(包括色素减退剂和止痒药)。术语“活性剂”进一步包括杀生物剂如杀真菌剂、杀虫药、以及除莠剂、植物生长促进剂或抑制剂、防腐剂、消毒剂、空气净化剂以及营养剂。活性剂的前药包括在本发明的范围内。
“烷基”是指线性饱和烃基，其具有1至若干指定数目的碳原子，或者支链或环状饱和烃基，其具有3至指定数目的碳原子(例如，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丙基甲基等。
“亚烷基”是指直链或支链二价、三价或四价亚烷基，其具有1至若干指定数目的碳原子，或者支链或环状饱和环亚烷基，其具有3至指定数目的碳原子(例如，C1-4亚烷基、或C3-7环亚烷基)，并且包括，例如，1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2，5-亚己基、1，3，6-亚己基、1，7-亚庚基等。
“生物可腐蚀的”、“生物可降解的”以及“生物可腐蚀性”是指通过生物环境的作用(包括活生物的作用以及特别是在生理pH和温度下)，聚缩醛的降解、分解或消化。本发明的聚乙二醇-聚缩醛的生物腐蚀的主要机制是聚缩醛单元之间和之中键的水解。共聚物的生物降解形成非毒性副产物。
“嵌段共聚物”是这样的聚合物，其包含一种单体的嵌段(例如，“a”)，且该嵌段连接于另一种单体的嵌段(例如，“b”)，以形成嵌段共聚物如-a-a-a-a-b-b-b-b-b。嵌段共聚物可能包括各种不同的组合，包括a-b、a-b-a、b-a-b等。如本文中所使用的，短语聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物包括所有上述组合。
“包含”是一种范围广泛的术语，其是指包含、含有、涵盖或包括术语后面列出的要素，但不排除其它未列举的要素。
“可控释放(控释)”、“持续释放”、以及类似的术语用来指活性剂递送方式，当活性剂释放自递送载体时，其以可确定的和可控制的速率在一段时间内发生，而不是在施加或注射以后立即分散开。受控或持续释放可以延续数小时、数天或数月，并且可以作为许多因素的函数而变化。对于本发明的药物组合物，释放速率将取决于所选赋形剂的类型以及组合物中赋形剂的浓度。另一个释放速率的决定因素是聚缩醛单元之间和之中键的水解速率。水解速率又可以通过聚缩醛的组成以及聚缩醛中可水解键的数目加以控制。决定从本发明的药物组合物释放活性剂的速率的其它因素包括颗粒大小、活性剂的溶解度、介质(基质的内部或外部)的酸度以及基质中活性剂的物理和化学性能。
“递送载体”是指一种成分，其具有一些功能，包括将活性剂输送到感兴趣的部位，通过螯合作用或其它方式控制接近活性剂、或释放活性剂的速率，以及促进活性剂应用于需要其活性的区域。
“凝胶”是指半固体相，当共聚物溶液或药物递送液体的温度升高到或高于嵌段共聚物的胶凝温度时，其则发生。
“胶凝温度”是指这样的温度，在该温度下生物可降解嵌段共聚物经受反向热胶凝；即，这样的温度，低于该温度时嵌段共聚物可溶于水而高于该温度时嵌段共聚物经受相变以增加粘度或形成半固体凝胶。胶凝温度还称作下部临界溶解温度(LCST)。
“基质”是指聚乙二醇-聚缩醛或递送载体的物理结构，其基本上以防止活性剂释放的方式保留活性剂，直到聚乙二醇-聚缩醛侵蚀或分解。
“聚乙二醇-聚缩醛相容的”是指赋形剂的性能，当和聚乙二醇-聚缩醛混合时，赋形剂形成单相并且不会引起聚乙二醇-聚缩醛的任何物理或化学变化。
“聚合物溶液”、“水溶液”等，当与包含在上述溶液中的生物可降解嵌段共聚物有关的情况下使用时，应是指一种水基溶液，该溶液具有以功能浓度溶解在其中的上述嵌段共聚物并保持在低于嵌段共聚物胶凝温度的温度。
“前药”是指药理上不活泼的或较少有效的化合物形式，其必须在体内(例如，在给予后，通过生物液体或酶、通过受治疗者)被变化或代谢成药理上活性或更有效的化合物形式，以便产生所期望的药理效应。化合物的前药可以以这样的方式修饰在化合物中存在的一种或多种功能团以致在体内可以切割变体以释放母体化合物来加以制备。前药包括这样的化合物，其中化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团结合于可以在体内被切割以分别再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团的任何基团。前药的实例包括但不限于酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯以及苯甲酸酯衍生物)和羟基功能团(例如，N，N-二甲基羰基)的氨基甲酸酯，羧基功能团的酯(例如，乙酯、吗啉代乙醇酯)，N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基)，N-曼尼希碱，席夫碱和氨基功能团的烯胺酮(enaminones)，肟，缩醛，缩酮，以及化合物中的酮和醛功能团的烯醇酯等。
“反向热胶凝”是这样一种现象当溶液的温度增加到高于共聚物的胶凝温度时，嵌段共聚物溶液会增加粘度，并在某些情况下转变成半固体凝胶。粘度的增加可以是自发的。对于本发明来说，术语“凝胶”包括半固体凝胶状态和高粘度状态(其在高于胶凝温度时存在)。当冷却低于胶凝温度时，凝胶反转以重新形成低粘度溶液。这种反转到低粘度溶液可以是自发的。这种溶液和凝胶之间的循环可以无限重复，因为这种溶胶/凝胶转变并不涉及聚合物系统的化学组成的任何变化。形成凝胶的AU相互作用是物理相互作用并且不涉及共价键的形成或断裂。
“螯合作用”是将活性剂限制或保留在聚乙二醇-聚缩醛基质的内部空间中。在基质内活性剂的螯合作用可以限制活性剂的毒性效应，以受控方式延长活性剂的作用时间，使得有可能在生物的精确限定位置释放活性剂，或保护不稳定的活性剂免受环境的作用。
如本文所定义的，“热凝胶”是一种嵌段或接枝共聚物，在或约5至25℃下，其以水溶液的形式存在，但当热凝胶的温度升高到约体温(对于人类通常为约37℃)时，共聚物形成基本上不溶于水的材料。取决于热凝胶的组成，共聚物的转变可以自发地发生，可以在短于约1秒内发生，或在约1分钟或更短时间内发生。取决于热凝胶的组成，热凝胶可以以基本上透明溶液的形式存在。
热凝胶的一个特殊优点是，以水溶性形式，可以利用小孔针给予热凝胶，其显著降低了给予期间的不舒适感。另外，利用小孔针给予热凝胶的能力使热凝胶特别有利地用于眼部应用，而在此部位使用大孔针、或植入固体装置是更加复杂和麻烦的，并且可以导致难以植入或操作，以及可以导致不必要的组织损伤等。
“有效治疗量”是指这样的量，当给予动物用于治疗疾病时，其足以对所述疾病进行有效治疗。
疾病的“处理”或“治疗”包括在可以易患疾病但还未经受或呈现疾病症状的动物中预防疾病的发生(预防性治疗)，抑制疾病(减慢或阻止其发展)，缓解疾病的症状或副作用(包括姑息疗法)，以及缓解疾病(引起疾病消退)。对本发明来说，“疾病”包括疼痛。
“单元”是指聚乙二醇-聚缩醛或聚缩醛-聚乙二醇二嵌段、聚乙二醇-聚缩醛-聚乙二醇或聚缩醛-聚乙二醇-聚缩醛三嵌段链的单个链段，其包括乙二醇分子或其衍生物的残基、二乙烯基醚的残基、以及多元醇的残基。
“含α-羟基酸”单元是指其中D或D′为R4的单元，即，其中多元醇制备自α-羟基酸或其环状二酯和化学式HO-R4-OH的二醇。为含α-羟基酸的单元的聚缩醛-聚乙二醇二嵌段或三嵌段共聚物的部分会影响聚缩醛-聚乙二醇的水解(或生物侵蚀)速率，并且又影响活性剂的释放速率。
“含胺”单元是指其中二醇包含至少一个结合在其中的胺功能度的单元，其是其中D或D′为R7的两种类型的单元之一。为含胺的单元的聚缩醛的部分会影响包含它的聚缩醛或嵌段共聚物的水解(生物侵蚀)速率的pH敏感性，并且又影响活性剂的释放速率。就单个“含胺”单元而论，化学式HO-R7-OH的二醇包括2至20个碳原子的脂族二醇，优选2至10个碳原子，并被一个或两个胺基团隔开，以及二羟基环胺或二羟烷基环胺，其在羟基基团之间具有4至20个、优选4至10个碳或氮原子；并且胺基团为仲胺基团或优选为叔胺基团。
“硬”和“软”单元是指聚缩醛的单个单元，其相对于聚缩醛(作为整体)的部分决定了包含它的聚缩醛或嵌段共聚物的机械物理状态。“硬”单元是其中D或D′为R5的单元，“软”单元是其中D或D′为R6的单元。
“氢键合”单元是指其中二醇包含至少一个官能团的单元，其中官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团，其是其中D或D′为R7的两种类型的单元之一。为氢键合单元的聚缩醛的部分决定了包含它的聚缩醛或嵌段共聚物的机械物理状态。
“赋形剂(vehicle)”和“载体”是指包括在组合物(如药物制剂或化妆品)中的一种成分，其作用不同于治疗或其它生物效应。赋形剂和载体提供的功能包括将活性剂输送到感兴趣的部位，通过螯合作用或其它方式控制接近活性剂、或释放活性剂的速率，以及促进活性剂应用于需要其活性的区域。赋形剂和载体的实例包括固体如微粒、微球、棒、以及薄膜；以及半固体，其可以通过注射器等、或者通过用工具如刮勺进行涂铺来加以分送。
除非具体说明，给出的范围，如温度、时间、尺寸等，应被认为是近似的。
聚缩醛-聚乙二醇 如上所述，聚缩醛-聚乙二醇二嵌段和三嵌段共聚物具有化学式I、化学式II或化学式III。在一个方面，二嵌段和三嵌段共聚物是热凝胶二嵌段和三嵌段共聚物。
在一个方面，可用于本发明的聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物的结构，如化学式I所示，是聚乙二醇嵌段、包含二乙烯基醚残基(形成聚缩醛嵌段)的嵌段之一，其中每个相邻对的二乙烯基醚残基被一个多元醇(优选二醇)的残基分开，以及二乙烯基醚残基嵌段连接于聚乙二醇嵌段。在另一个方面，可用于本发明的聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物的结构，如化学式II所示，是连接于聚乙二醇嵌段的二乙烯基醚残基嵌段，以及二乙烯基醚残基嵌段，其中每个相邻对的二乙烯基醚残基被一个多元醇(优选二醇)的残基分开。在另一个方面，可用于本发明的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物的结构，如化学式III所示，是聚乙二醇嵌段、以及二乙烯基醚残基的嵌段之一，其中每个相邻对的二乙烯基醚残基被一个多元醇(优选二醇)的残基分开。
在有水的情况下，包括含α-羟基酸单元的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物在37℃的体温和生理pH下被水解，以产生相应的羟基酸。然后这些羟基酸作为酸性催化剂以控制聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物的水解速率而没有加入外源酸。当聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物用作截留活性剂的递送载体或基质时，聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物的水解引起活性剂的释放。
具有更高摩尔百分比的“含α-羟基酸”单元的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物将具有更高速率的生物侵蚀。优选的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物是那些嵌段共聚物，其中“含α-羟基酸”单元的摩尔百分比是至少0.01摩尔％，在约0.01至大约50摩尔％的范围内，更优选约0.05至约30摩尔％，例如，约0.1至约25摩尔％，尤其是约1至约20摩尔％。适合于达到所期望组成的“含α-羟基酸”单元的摩尔百分比将因剂型而异。
在本发明的化合物中说明的化学式“-RCH-CH2-O-”或“-OCH2-CHR-”的取代的乙二醇单元或其不对称衍生物均用于包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以包括各种不同比例的两种单元，可以主要包含一种单元(相对于另一种单元)，或可以在聚合物内包含统计分布的单元，其取决于R基团的特性、反应物、以及用于制备聚合物的反应条件。通过描述本发明的化学式中的一种或另一种上述两种单元，应当明了，对本发明来说，化合物或聚合物可以包含两种单元中的仅一种，不同比率的两种单元、统计分布的两种单元、或主要一种单元(相对于另一种单元)。
优选的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物是那些嵌段共聚物，其中 聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物具有1,000至20,000，优选1,000至10,000，更优选1,000至8,000的分子量； m是2至500的整数； u是3至100的整数； R0是H； R1是甲基； R是氢； R3是C1-C4烷基；以及 D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中 R4是
其中 x是0至10的整数； R8是H或C1-C6烷基；以及 R9选自

以及
其中s是0至10，尤其是1至4的整数，t是2至50，尤其是2至10的整数； R10和R11是H；以及 R7是2至20个碳原子的二醇的残基，优选20至10个碳原子，并包含一个或两个胺、酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团。
优选地，其中D和D′为R4的单元的比例是0.01-50摩尔％，优选0.05-30摩尔％，更优选0.1-25摩尔％； 其中D和D′为R9的单元的比例小于20％，优选小于10％，尤其是小于5％；以及 其中D和D′为R7的单元的比例小于20％，优选小于10％，尤其是小于5％。
虽然任何这些优选条件(preferences)的存在导致比相同聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物(其中未满足优选条件)更优选的聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物，但优选条件通常是独立的，并且其中满足更大数目优选条件的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物将通常导致比其中满足较少数目优选条件的聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物更优选的聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物。
聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物的制备 可以根据本领域已知的方法来制备聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物，例如，如在Contemporary Polymer Chemistry.H.R.Allcockand F.W.Lampe，Prentice Hall，Inc.Englewood Cliffs，New Jersey07632，1981中所描述的。
化学式I的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物可以通过化学式Ia的二乙烯基醚 R0CH＝CH-O-D-O-CH＝CHR0化学式Ia 其中R0是H或C1-C3烷基，以及D如上文所定义，与化学式HO-D′-OH的二醇(其被定义为HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、或HO-R7-OH、或其混合物)进行反应来制备，从而形成化学式Ib的化合物
化学式Ib 其中D、D′、R1以及u如上文所定义。然后用化学式Ic的化合物处理化学式Ib的二乙烯基醚化合物

化学式Ic 其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基，以及m是5至500的整数，以形成所期望的产物。
在本发明的一个特定方面，化学式Ia的二乙烯基醚的特定化合物可以商业上获得或可以通过本领域已知的任何适合的方法加以制备。例如，取决于变量D的特性，商业上获得的氨基乙烯基醚可以和甲基醚结合以提供化学式Ia的二乙烯基醚。参见授权给Brocchini等人的美国专利公开号2002/0082362 A1。类似地，羟基乙烯基醚化合物可商业上获得，并且可以用来制备聚缩醛聚合物，其中酯部分在主链上。甲基酯可以包括，例如，酯如丙二酸酯、亚胺如亚氨基二乙酸酯、以及本领域已知的其它化合物。在一个变型中，对称、非手性甲基酯可以用作合成母体。
二乙烯基醚与化学式HO-D′-OH的化合物和化学式Ic的化合物的聚合反应可以在无溶剂系统中进行，虽然优选地该反应在存在有机溶剂的情况下发生，其中有机溶剂选自脂族烃或芳烃(其可以可选地被卤化)、醚(包括环醚)、二烷基亚砜和醇(优选位阻醇，例如仲醇或叔醇)、或其混合物。优选的溶剂包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、以及甲苯。特别优选的溶剂是甲苯。
二醇HO-D′-OH与化学式Ia的化合物的聚合作用通常在适合催化剂存在的情况下进行，其中催化剂如用于酸催化的催化剂，例如，盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、正丁酸、三氟乙酸或草酸。优选的催化剂是对甲苯磺酸(p-TSA)。类似地，化学式Ib的二乙烯基醚与化学式Ic的化合物的聚合作用也可以在上述类似的条件下进行，以提供所期望的化学式I的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物。
聚合作用可以在-10℃至200℃，优选20℃至120℃，最优选约25℃和60℃之间的温度下进行。
在本发明的一个方面，聚缩醛-聚乙二醇热凝胶嵌段共聚物可以利用化学式HO-D′-OH或化学式HO-D-OH的两种类型的二醇的混合物加以制备，其中基于所希望的聚缩醛-聚乙二醇嵌段共聚物的特性用所选比例形成混合物。使用增加量的二醇(其中D或D′是R4)会增加聚缩醛-聚乙二醇的生物可侵蚀性，而使用这样的二醇(其中R9是聚环氧乙烷部分或烷)会增加聚合物的软度，使用增加量的二醇(其中D或D′是R5)会增加聚缩醛-聚乙二醇的硬度(因而通常不是所希望的，虽然在特定情况下它可以是有利的)；以及使用二醇(其中D或D′是R6)会增加聚缩醛-聚乙二醇的软度，尤其是当这些二醇是低分子量聚乙二醇或脂族二醇时。使用二醇(其中D或D′是R7)还通常会增加聚缩醛-聚乙二醇的硬度，这是由于聚缩醛-聚乙二醇的相邻链之间的氢键合，并且可以是或可以不是所希望的，其取决于所使用的其它二醇。
化学式HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、以及HO-R7-OH的二醇是按照本领域已知的方法加以制备的，并且如在美国专利第4,549,010号和第5,968,543号中所描述的。某些二醇可商业上获得。化学式HO-R4-OH的二醇(其包含聚缩醛或聚缩醛-聚乙二醇部分)可以通过下述方法加以制备使化学式HO-R9-OH的二醇与0.5和10摩尔当量之间的α-羟基酸的环状二酯(如丙交酯或乙交酯)进行反应，并使反应在100-200℃下进行约12小时至约48小时。虽然对于此反应并不需要特殊的溶剂，但可以使用有机溶剂如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡咯烷酮、四氢呋喃、以及甲氧基丁烷。
二醇，尤其是化学式HO-R6-OH的二醇的制备一般披露在Heller et al.，J.Polymer ScL，Polymer Letters Ed.18293-297(1980)中，其中通过使适当的二乙烯基醚和过量的适当二醇进行反应。化学式HO-R7-OH的二醇包括其中R7为R′CONR″R′(酰胺)、R′CONR″COR′(二酰亚胺)、RTNR″CONR″R′(脲)、以及ROCONR″R′(尿烷)的二醇，其中每个R′独立地是脂族、芳族、或芳族/脂族直链或支链烃基，尤其是2至22个碳原子，尤其是2至10个碳原子，并且更加尤其是2至5个碳原子的直链或支链烷基，而R″是氢或C1-C6烷基，尤其是氢或甲基，更加尤其是氢。
化学式HO-R7-OH的一些典型的二醇包括N，N′-二(2-羟乙基)对苯二甲酰胺(terephthalamide)、N，N′-二(2-羟乙基)-1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺、1，r-亚甲基二(对亚苯基)二[3-(2-羟乙基)脲]、N，N′-二(2-羟乙基)草酰胺、1，3-二(2-羟乙基)脲、3-羟基-N-(2-羟乙基)丙酰胺、4-羟基-N-(3-羟丙基)丁酰胺、以及二(2-羟乙基)二氨基甲酸亚乙酯(bis(2-hydroxyethyl)ethylenedicarbamate)。在本领域报道的合成中这些二醇是已知的并且可以商业上获得。化学式HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH的典型二醇，其中n是2至6的整数以及m是2至5的整数，是通过2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、4-氨基丁醇、5-氨基戊醇、或6-氨基己醇与β-丙醇酸内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯、或ε-己内酯的反应加以制备的。化学式HO-(CH2)n-NHCOO-(CH2)m-OH的典型二醇，其中n和m各自是2至6的整数，是通过刚提及的相同氨基醇和以下化学式的环状碳酸酯的反应加以制备的
如碳酸亚乙酯。化学式HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH的双酰胺二醇是通过二酸(可选地具有活性形式，如二酰基二卤化物)与两当量的羟基胺(或氨基醇)反应加以制备的。化学式HO-R7-OH的二醇的其它制备方法在本领域是已知的。
在制备以后，在室温以及适合溶剂中，将化学式HO-R4-OH的二醇和化学式HO-R5-OH、HO-R6-OH、以及HO-R7-OH的二醇以所希望的比例与化学式Ia的二乙烯基醚进行混合，其中二乙烯基醚的总摩尔数与二醇的总摩尔数的比率稍微小于1∶1(例如，0.5∶1-0.9∶1)。二乙烯基醚和二醇之间的缩合反应是在例如在美国专利第4,304,767号、第4,549,010号、以及第5,968,543号中所描述的条件下进行的，以及对本领域技术人员来说是众所周知的，并且根据反应物本身的结构也是显而易见的。适宜的溶剂是非质子溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、吡咯烷酮、四氢呋喃、以及甲氧基丁烷等。对于此反应来说，催化剂是需要的。适宜的催化剂是吡啶中的碘、对甲苯磺酸、水杨酸、路易斯酸(如三氯化硼、三氟化硼、醚合三氯化硼、醚合三氟化硼、二氯氧化锡、三氯氧化亚磷、氯化锌、五氯化磷、五氟化锑、辛酸亚锡、氯化锡、二乙基锌、及其混合物)、以及布朗斯台德酸催化剂(如多磷酸、交联聚苯乙烯磺酸、酸性硅胶、及其混合物)。通常使用的催化剂量，相对于二乙烯基醚，按重量计为约0.2％。也可以使用更少或更大的量，如相对于二乙烯基醚，按重量计为0.005％至约2.0％。在反应完成以后，可以混合聚集反应并利用本领域已知的标准方法对产物进行分离。例如，使反应混合物冷却并在真空下通过旋转蒸发加以浓缩。可以在真空和高温下进一步干燥浓缩的混合物。
还可以在类似反应条件下，但在“链终止剂”(一种终止聚缩醛链形成的试剂)存在的情况下，通过二乙烯基醚与所选二醇的反应来制备聚缩醛-聚乙二醇。适宜的链终止剂是C5-C20链烷醇，尤其是C10-C20链烷醇。基于双乙烯酮缩二乙醇，链终止剂的存在量优选为1-20mol％。如此制备的聚缩醛-聚乙二醇具有低分子量并且比那些通过二乙烯基醚仅和二醇的反应制备的聚缩醛-聚乙二醇具有更低的分子量分散性，因而尤其适合于本发明。
大多数原材料可商业上获得，例如，获自Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)、Abitec Corporation(Columbus，OH)、LIPO Chemicals Inc.(Paterson，NJ)、以及Jarchem Industries，Inc.(Newark，NJ)。
用于形成共聚物的适宜的反应条件是那些众所周知的用于形成聚缩醛(PA)的条件。通常，反应发生在极性非质子溶剂中，如那些先前提及的用于制备含α-羟基酸的二醇的溶剂，以及醚，尤其是THF。如果希望或需要，可以使用催化剂，并且可以选自那些本领域已知的用于形成聚缩醛的催化剂。适宜的催化剂包括碘/吡啶、强酸如对甲苯磺酸；路易斯酸，如醚合三氯化硼、醚合三氟化硼、二氯氧化锡、三氯氧化磷、氯化锌、五氟化磷、五氟化锑、氯化锡、等)；以及布朗斯台德酸，如多磷酸、聚苯乙烯磺酸等。特别适宜的催化剂是PTSA。通常使用的催化剂量，相对于二乙烯基醚，按重量计为约0.2％，虽然可以使用0.005％和2％之间的量。
本发明的嵌段共聚物的生物可侵蚀性通过两个因素来确定首先，共聚物将溶解/完整悬浮在水介质中的程度，即共聚物的溶解性；以及第二，共聚物或更精确地说PA嵌段在所暴露环境中将降解的程度。共聚物的PA嵌段在水环境中的降解速度是由共聚物的亲水性和由嵌段中α-羟基酸酯基团(如果存在的话)的比例来确定，其中通过在用来形成PA嵌段的二醇混合物中包括更大比例的化学式HO-R-OH的二醇来获得更大的生物可侵蚀性。
本发明的嵌段共聚物的应用 虽然本发明的嵌段共聚物将应用于生物可降解聚合物为有用的场合，其包括这样的应用如作为活性剂持续释放的载体等，但它们还将发现特殊的用途，其中它们的特性(作为具有疏水性和亲水性嵌段的嵌段共聚物)赋予特别的益处，并且将详细描述这些应用，因为本领域技术人员将非常熟悉生物可降解聚合物的应用，因而考虑到本领域的技术和本发明所披露的内容，将容易使本发明的嵌段共聚物适合于这样的应用。
用于肿瘤寻靶作用的胶束系统 通过形成包含亲水性聚乙二醇A嵌段和疏水性聚缩醛B嵌段的二嵌段(AB)、或三嵌段(ABA或BAB)共聚物，则可以制备用作胶束递送系统的聚合物。
当将这样的嵌段共聚物放置在水中时，其中聚乙二醇嵌段是可溶的而聚缩醛嵌段是不溶的，嵌段共聚物链将自发地自聚集以形成胶束结构。这样的胶束的流体动力学直径(其可以通过诸如动态光散射的方法加以确定)将大约为10-30nm。如可以通过诸如静态光散射的方法所确定的，这样的胶束将包含数百个聚合物链。胶束将经受次级、可逆的缔合作用，从而产生平均直径为约100nm的颗粒。虽然这样的胶束太大以致不能由肾排泄出去，但单个嵌段共聚物则不是太大。另外，因为可以使聚缩醛链段变成生物可降解的，所以将容易发生肾排泄。
上述胶束系统的主要应用在于它们截留和溶解疏水性核心中的疏水性药物的能力。可以容易地以许多方式来进行这样的截留。因此，通过简单搅拌、通过加热到中等温度、或通过超声破碎，可以将药物加入并结合到包含胶束的水溶液中。胶束是用于各种疏水性或不溶活性剂的有效载体，并且特别适用于作为用于抗癌药物的载体，其将通过胞吞过程积累在肿瘤中。
虽然任何可以形成胶束复合物的抗癌药物适合于这种应用，但特别适合于胶束肿瘤寻靶作用的抗癌药物是那些具有低水溶解度或高芳族含量的抗癌药物，如蒽环类抗生素(例如，多索鲁比辛、柔红霉素、以及表柔吡星)、丝裂霉素C、紫杉醇以及它的类似物(例如多西他塞(docetaxol))、铂类似物(例如顺铂和卡铂)等。其它药剂可以包括抗癌蛋白，如新制癌菌素、L-天冬酰胺酶等，以及光动力疗法中使用的光敏性药物。
眼部/眼科应用 以上描述的本发明的共聚物的组合物可以用于治疗受治疗者的视网膜或视神经损伤。上述视网膜损伤可以是黄斑变性的结果，而上述视神经损伤可以是青光眼的结果。
本发明提供了以上描述的方法和共聚物组合物，用于预防和/或治疗视网膜和视神经损伤，包括起因于缺血性或缺氧性应激、过大的眼内压、或创伤的损伤。该组合物可以特别用来治疗与血管阻塞或前缺血性视神经病有关的损伤。该组合物还可用于治疗由于细胞毒素或神经毒素，如谷氨酸盐[酯]或其它兴奋性氨基酸或肽、过量胞内钙、以及自由基的存在而引起的损伤。尤其是，该组合物可以用于治疗与分支和中央静脉/动脉阻塞、创伤、水肿、闭角型青光眼、开角型青光眼、年龄相关黄斑变性、视网膜色素变性、视网膜脱离有关的损伤，与激光疗法有关的损伤，以及外科光诱导医原性视网膜病。
在眼递送或眼治疗中可以采用本发明的共聚物组合物，用于治疗眼损伤或疾病。该组合物可以包含活性剂，其包括例如cAMP调节剂、弗司扣林、腺苷酸环化酶激活剂、巨噬细胞衍生的因子(其刺激cAMP)、巨噬细胞激活剂、钙离子载体、膜去极化、磷酸二酯酶抑制药、特异性磷酸二酯酶rV抑制药、/32-肾上腺素受体抑制剂或血管活性肠肽，以及包括活性剂如神经营养性因子(包括癌调蛋白)。
在一个方面，本发明的组合物可以局部地或通过眼内注射给予受治疗者的眼部。
用于受控药物递送的生物可侵蚀嵌段共聚物基质 为了将共聚物用作缓释载体，必须将活性剂加入共聚物的基质中或包胶在共聚物的胶囊剂(或“微胶囊剂”或“纳米胶囊剂”，如有时使用那些术语)内。利用生物可降解聚合物来制备缓释剂型的方法在本领域是众所周知的，如在本申请的“背景技术(BACKGROUND OF THE INVENTION)”部分所引用的参考文献中、以及在其它本领域技术人员熟悉的参考文献中所讨论的，以致参考到本领域技术和本申请所披露的内容，本领域的技术人员将容易利用本发明的共聚物来制备缓释剂型。适宜的活性剂包括治疗药剂如药物或药理活性剂，例如药物和药剂，以及预防性药剂，诊断用药，以及其它可用于预防或治疗疾病的化学药品或物质。本发明的组合物特别可用于治疗性治疗人类和其它哺乳动物，但也可以用于其它动物。此外，本发明的缓释组合物还可以用于释放化妆品和农业制剂，或用于将杀生物剂(如杀真菌剂或其它杀虫剂)释放到希望延长释放活性剂的环境。
在基质剂型的情况下，共聚物首先与活性剂混合。通过在其热软化状态下使聚合物与活性剂混合，则可以获得高均匀性，接着降低温度以硬化组合物。可替换地，可以将共聚物溶解在适当的流延溶剂(casting solvent)中，如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，然后可以将活性剂分散或溶解在共聚物溶液中，接着蒸发溶剂以获得成品组合物。另一种方法是将固体共聚物材料研磨成粉末，然后使其与粉状活性剂进行混合。还可以在聚合作用之前将活性剂加入到单体的混合物中，只要它在聚合条件下是稳定的并且不干扰聚合反应。
一种用于加入和释放敏感治疗药剂的可替换方法是使用生物可侵蚀共聚物，其具有适合于此加入的物理性能。还可以通过注射器皮下或肌内注射聚合物组合物，其是作为悬浮在药用注射基质中的0.1μm至1000μm，优选0.5μm至200μm，并且更优选1μm至150μm的颗粒。可用于悬浮药物-共聚物组合物(用于注射)的液体载体包括等渗盐水溶液或油(如玉米油、棉子油、花生油以及麻油)，其(如果期望的话)可以包含其它佐剂。
另一种注射剂型可以制备自与本发明的共聚物混合的活性剂。可以在有或没有溶剂的情况下，通过注射给予这样的剂型。
通过注射或植入给予的共聚物组合物会在体内经受生物侵蚀，并变成非毒性和非活性物质。通过控制聚合物中可水解键的数目，可以以所希望的速率释放活性剂。制备自本发明的共聚物的植入物(其中共聚物构成包含活性剂的基质)还具有以下优点由于共聚物的生物可侵蚀性，它们不需要除去。
在某些情况下，对于持续递送活性剂来说，具有纯活性剂核心并涂布有不同厚度的本发明的共聚物的颗粒可以是优选的。活性剂的离散颗粒的包衣或包胶可以通过本领域技术人员熟知的常规方法来完成。例如，可以将微细药物颗粒悬浮在包含溶解的共聚物和其它赋形剂的溶剂系统(其中药物是不溶的)中，接着喷雾干燥。可替换地，可以将药物颗粒放置在转盘或流化床干燥器中并将溶解在载体溶剂中的共聚物喷射到药物颗粒上，直到适宜的涂层量沉积在颗粒上以产生所希望的厚度。还可以通过下述方法来形成涂层将药物颗粒悬浮在包含溶解的共聚物的溶剂系统中，接着将一种非溶剂加入悬浮液，从而使共聚物沉淀并在药物颗粒上形成涂层。
对于缓释组合物来说，由于将在一段可控时间内释放活性剂，所以活性剂的存在量通常大于常规单剂量。活性剂和共聚物的相对比例可以在较宽的范围内变化(例如，0.1至50重量百分数)，其取决于治疗药剂和所希望的效果。
化妆品和农业制剂的持续组合物也可以使用本发明的共聚物通过上述任何一种方法来加以制备。
固体共聚物还可用于各种矫形用途。例如，它们可以用作骨折固定装置，用于修复骨软骨缺损、韧带和腱重建以及骨代用品。此外，本发明的共聚物允许同时选择所希望水平的机械-物理状态和所希望的生物侵蚀速率的事实还使它们有吸引力作为移植物或支架，在其上可以在植入前，体外培养细胞以再生组织。利用此方式可以再生的组织包括但不限于骨组织、腱组织、软骨组织、韧带组织、肝组织、肠组织、输尿管组织以及皮肤组织。例如，共聚物可以用来为患有烧伤或皮肤溃疡的患者再生皮肤。通过首先从患者(或供者)分离软骨细胞，使它们在制备自本发明的共聚物的支架上进行增殖然后再植入患者的细胞，就可以修复软骨。
共聚物支架或植入物可以进一步包含其它生物活性物质或合成无机材料如用于增强支架或植入物的机械性能的增强填充材料(例如，偏磷酸钙钠纤维)、抗生素、或骨生长因子，以诱导和/或促进矫形修复和组织再生。
还应当明了，虽然不需要，在组合物中还可以加入其它药用惰性剂如着色剂和防腐剂。
优选地，剂型是容易注射的，这意味着它可以容易地分送自常规的管(通常用于局部或眼用剂型)、分送自无针注射器、或分送自具有16规格或更小针(如16-25规格)的注射器，并且容易皮下、皮内或肌内注射。可以利用本领域已知的各种方法，包括通过注射器、可注射或管分送器，例如，直接或间接将该剂型施加到皮肤或伤口。
在通过注射、或任何其它给予途径(包括表面或皮下施加到开放性创伤)局部施加或给予以后，活性剂以持续和受控方式释放自组合物。可以用各种方式来调节或控制释放速率以提供期望的治疗效果。可以通过改变聚缩醛-聚乙二醇中含α-羟基酸的单元的摩尔百分比来增加或降低释放速率。
这些组合物还是稳定的。活性剂的释放速率并不受用于灭菌的辐照的影响。
特定组合物以及它们的应用 本发明的典型组合物以及它们的应用，包括 (1)包含局部麻醉药的组合物，可选地连同糖皮质激素如地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安西龙，包括将组合物沉积到外科部位等中，用于延长缓解局部疼痛或延长的神经阻断。在下文进一步讨论这种应用； (2)包含癌化疗药物的组合物，如那些上文在“活性剂”下列出的癌化疗药物，用于通过注射器或通过注射沉积到肿瘤或从其切除肿瘤的手术部位，用于肿瘤控制或治疗和/或在切除肿瘤以后抑制肿瘤再生长(从残余肿瘤细胞)； (3)包含孕激素的组合物，如氟孕酮、甲羟孕酮、炔诺孕酮、炔诺肟酯、炔诺酮等，用于动情期同步或避孕； (4)包含抗代谢药如fmorouracil等的组合物，作为青光眼过滤性外科手术的佐剂；包含抗血管形成剂如考布他汀(combrestatin)的组合物，用于治疗黄斑变性和肾血管形成；以及其它组合物，用于将眼用药物可控释放到眼部； (5)包含治疗性多肽(蛋白质)如胰岛素、LHRH拮抗剂等的组合物，用于这些多肽的可控释放，从而无需每日或其它经常注射； (6)包含消炎药的组合物，如NSAID，例如，布洛芬、萘普生、COX-1或COX-2抑制剂等、或糖皮质激素，用于关节内施加或注射； (7)包含抗生素的组合物，用于预防或治疗感染，尤其用于沉积到外科手术部位以抑制术后感染、或沉积到伤口中或沉积到伤口上，用于抑制感染(例如，来自伤口中异物的感染)； (8)包含形态生成蛋白如骨形态生成蛋白的组合物； (9)包含RNA、DNA或其它多核苷酸，如反义寡核苷酸的组合物； (10)包含止吐药的组合物； (11)包含疫苗中的抗原的组合物；以及 (12)包含两种或两种以上上述活性剂的组合的组合物，用于同时治疗应用。
控释止吐药的递送 本发明进一步涉及一种用于治疗或预防患者呕吐的方法，其包括给予5-HT3拮抗剂，其中5-HT3拮抗剂将与其它药剂有关的恶心和/或呕吐的副作用降至最小程度。
在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗或预防呕吐的药物组合物，其包括HT3拮抗剂，可选地连同至少一种药用载体。
如在本文中所使用的，术语“呕吐”包括恶心和呕吐。在本发明的注射形式中的HT3拮抗剂可有利于治疗急性、延迟或期待着的呕吐，包括由化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、妊娠、前庭病症(例如，晕动病、眩晕、头晕、以及梅尼唉病)、外科手术、偏头痛、以及颅内压变化所诱导的呕吐。在本发明中，HT3拮抗剂的应用特别有利于治疗由辐射诱导的呕吐，例如在治疗癌症或放射病期间；以及有利于治疗术后恶心和呕吐。在本发明的注射形式中的HT3拮抗剂有利于治疗由抗肿瘤(细胞毒)药(包括那些常规用于癌化疗的抗肿瘤药)所诱导的呕吐，以及由其它药剂所诱导的呕吐，例如α-2肾上腺素受体拮抗剂，如育亨宾，MK-912和MK-467，以及IV型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，如RS14203、CT-2450以及咯利普兰。
例如，D.J.Stewart在Nausea and VomitingRecent Research andClinical Advances，ed.J.Kucharczyk et al.，CRC Press Inc.，BocaRaton，Fla.，USA，1991，pages 177-203中描述了化疗药物的具体实例，参见第188页。通常使用的化疗药物的实例包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多索鲁比辛(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素以及苯丁酸氮芥(参见R.J.Gralle et al.，inCancer Treatment Reports，1984，68，163-172)。
许多止吐药常规上是以其酸加成盐的形式加以使用，因为这提供了在水注射介质中的溶解性。然而，因为在这样的局部麻醉药酸加成盐内大量酸的存在将导致组合物更快速的降解以及止吐药的快速释放，所以一般希望使用游离碱形式的止吐药。可替换地，可以在仅存在较小比例的酸加成盐的情况下使用止吐药(如果需要，加入少量酸加成盐可以提供增强的释放)。
本发明的止吐药的注射形式是通过以如上所述的方式将止吐药加入递送载体来制备的。止吐药的浓度可以在约0.1-80wt％，优选约0.2-60wt％，更优选0.5-40wt％，最优选约1-5wt％，例如，约2-3wt％变化。然后将组合物装入具有16-25规格针的注射器中，并注射到已确定为最有效的部位。本发明的注射组合物可以用于受控递送稍微可溶和可溶的止吐药。
在本发明中采用的适宜类型的止吐药包括，例如，5-HT3拮抗剂如奥丹西隆、格雷西隆、或托烷司琼；多巴胺拮抗剂如甲氧氯普胺或多潘立酮；抗胆碱能药如东莨菪碱；GABAB受体激动剂如巴克洛芬；NK1受体拮抗剂如在WO 97/49710中所描述的；或GABAAα2和/或cβ受体激动剂如在WO 99/67245中所描述的。在本发明中采用的5-HT3拮抗剂连同使用本领域已知的其它止吐药还可用于治疗或预防呕吐。
在一个特定方面，和本发明一起使用的适宜类型的其它止吐药包括，例如，α-2肾上腺素受体激动剂，其包括例如，可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定(para-ammoclomdine)、溴莫尼定、萘甲唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、赛拉嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及赛拉嗪。
如上所述，在本发明中采用的化合物或活性剂连同本领域已知的其它止吐药还可用于治疗或预防呕吐，如5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能药、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAo2和/或o3受体激动剂。
在本发明的另一个方面，可以以盐或多种盐或药剂和药剂盐的混合物的形式，独立地使用作为单种药剂或作为联合药剂的止吐药。在本发明中使用的化合物的适宜的药用盐包括酸加成盐，其可以，例如，通过混合化合物的溶液与药用非毒性酸的溶液来形成，其中药用非毒性酸是诸如盐酸、碘酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等。胺基团的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子携带烷基、链烯基、炔基或芳烷基基团。在化合物携带酸性基团，例如羧酸基团，的情况下，本发明还设想其盐，优选其非毒性药用盐，如其钠盐、钾盐以及钙盐。
本文还提供了向需要这样治疗的患者提供眼部治疗的方法，其中该方法包括给予如上所述的共聚物组合物，其中组合物包括用于眼部治疗的治疗量的活性剂。还提供了为需要这样的治疗的受治疗者治疗视网膜或视神经损伤的方法，其包括给予受治疗者如上所述的共聚物组合物，该组合物进一步包括有效治疗量的cAMP调节剂、弗司扣林、腺苷酸环化酶激活剂、巨噬细胞衍生的因子(其刺激cAMP)、巨噬细胞激活剂、钙离子载体、膜去极化、磷酸二酯酶抑制药、特异性磷酸二酯酶IV抑制药、/32-肾上腺素受体抑制剂或血管活性肠肽、以及神经营养性因子。在上述方法的一个方面，视网膜损伤是黄斑变性的结果。
通过注射递送控释局部麻醉药 局部麻醉药可诱导暂时神经传导阻滞并提供疼痛缓解，其持续几分钟至几小时。它们经常用来在外科手术、牙操作或损伤中预防疼痛。
合成局部麻醉药可以分成两类稍微可溶化合物和可溶化合物。按常规，可溶性局部麻醉药可以局部地和通过注射来施加，而稍微可溶性局部麻醉药仅用于表面施加。通过注射按常规给予的局部麻醉药也可以分成两类酯类和非酯类。酯类包括(1)苯甲酸酯(哌罗卡因、美普卡因以及异布卡因)；(2)对氨基苯甲酸酯(普鲁卡因、丁卡因、丁胺卡因、丙氧卡因、氯普鲁卡因)；(3)间氨基苯甲酸酯(美布他明、美布卡因)；以及(4)对乙氧基苯甲酸酯(对乙氧卡因)。非酯类是N-酰苯胺(酰胺类或非酯类)，其包括布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因以及丙胺卡因。
许多局部麻醉药常规上是以其酸加成盐的形式加以使用，因为这提供了在水注射介质中的溶解性。然而，因为在这样的局部麻醉药酸加成盐内大量酸的存在将导致聚缩醛-聚乙二醇更快速的降解以及局部麻醉药的释放，所以一般希望使用游离碱形式的局部麻醉药，或仅存在较小比例的酸加成盐的情况下使用局部麻醉药(如果需要，加入少量酸加成盐可以提供增强的释放)。
因为局部麻醉药的作用持续时间与局部麻醉药与神经组织的实际接触时间成正比，所以本发明的注射递送系统可以将局部麻醉药保持定位在神经处延长的时间，其将很大程度上延长局部麻醉药的效应。
许多作者，包括Berde等人的美国专利第6,046,187号以及相关专利，已建议共同给予糖皮质激素可以延长或以其它方式增强局部麻醉药的效应，尤其是控释局部麻醉药；并且包含局部麻醉药和糖皮质激素的剂型以及它们在控释局部麻醉药中的应用是在本发明的范围内。
用于制备PEG-聚缩醛嵌段共聚物的一般图解为
实施例 聚缩醛-聚乙二醇的制备 以下合成说明典型的聚缩醛-聚乙二醇的制备。原材料可商业上获得或可以如在先前部分以及在美国专利第4,549,010号和第5,968,543号中所描述的加以制备。
可以借助于利用二乙烯基醚和聚乙二醇(PEG)作为二醇来源所描述的一般程序来说明本发明的可降解嵌段聚合物的制备。然而，本领域技术人员应当明了，其它二醇，包括更低或更高分子量的PEG，同样适用于本发明的实施。
聚乙二醇(使用了分子量为3,400g/mol的PEG)和商业上可获得的亚甲基二醇二乙烯基醚的反应。因为药物管理当局通常认为PEG是安全的并且广泛用于药物剂型，所以选择PEG作为二醇。在初步实验中，使用了非官能化的二乙烯基醚以及亚甲基二醇二乙烯基醚，以证实合适的降解性质(profile)(溶酶体降解所需要的)以及证实体外生物相容性。本领域技术人员应当明了，本发明的可降解聚缩醛-聚乙二醇聚合物还可以制备自官能化原材料。例如，在制备本发明的可降解聚缩醛-聚乙二醇聚合物时，官能化二乙烯基醚可以用作原材料。在每一种情况下，m是整数，其表示已确定的分子量Mn的PEG分子。
实施例1PEO-聚缩醛嵌段共聚物的制备 Fmoc-受保护的2-氨基乙醇的合成如下将1g(0.016mol)的2-氨基乙醇溶解于25ml的10％Na2CO3溶液。加入5ml二氧杂环己烷并在冰浴中搅拌混合物。将5.5g(0.021mol)的9-芴基甲基氯甲酸酯(9-fluoreny lmethyl chloroformate)(Fmoc-Cl)溶解于12ml的二氧杂环己烷中并滴加上述溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入100ml的水并用乙酸乙酯提取产物。收集乙酸乙酯层并用MgSO4干燥。在过滤和蒸发溶剂以后，从乙酸乙酯/己烷再沉淀产物并真空干燥。
如下进行PEO-聚缩醛-PEO的ABA嵌段共聚物的合成 第一步在干箱中进行反应。将2g(0.010mol)的1，4-环己基二甲醇二乙烯基醚和1.47(0.0102mol)的1，4-环己烷二甲醇溶解于10ml的四氢呋喃中。加入0.31ml的对甲苯磺酸溶液(2％，在四氢呋喃中)并在室温下搅拌溶液4小时。然后加入0.3g(0.0017mol)的1，4-环己基二甲醇二乙烯基醚并搅拌溶液另外30分钟。
第二步加入0.45g(0.0017mol)的Fmoc-受保护的2-氨基乙醇并再搅拌溶液1小时。
第三步从干箱中取出烧瓶并加入数滴二异丙基乙胺，用于中和酸性催化剂。用30ml四氢呋喃稀释溶液并加入8ml哌啶。进行去保护步骤30分钟，接着在四氢呋喃中渗析(分子量截止为1000的膜)24小时。蒸发一部分溶剂并在甲醇中沉淀浓缩溶液。聚缩醛为蜜状产物。在倾析甲醇以后，真空干燥聚合物。
第四步将2g聚合物溶解于20ml四氢呋喃中。将PEG-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(氨基基团摩尔含量的两倍以上)溶解于最少量的四氢呋喃并加入到上述溶液中。加入数滴的N-甲基吗啉并搅拌溶液过夜。第二天早上将溶液滴入水中，然后相对于水渗析(MW截止取决于PEG-SC的分子量-1000、2000或5000)24小时。通过冷冻干燥回收最终产物。
ABA共聚物的特性列在表2中。
表2PEO-聚缩醛-PEO嵌段共聚物的特性
通过类似方法可以制备化学式I、II以及III的其它聚缩醛-聚乙二醇和/或那些包含化学式HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、以及HO-R7-OH的其它二醇的聚缩醛-聚乙二醇。
实施例2制备实施例1的PEO-聚缩醛-PEO三嵌段共聚物的按重量计为28％的水溶液。将奥丹西隆(一种止吐药)悬浮在此三嵌段共聚物的水溶液中至5mg/ml的最终浓度。将大约2ml的这种组合物放置在平衡至37℃的表面玻璃上。该组合物立即胶凝并粘附于该表面玻璃，随后将它直接放入10niM的磷酸盐缓冲盐水中(pH7.4，37℃)，然后借助于反相HPLC并利用UV检测和梯度洗脱(TFA/乙腈/水流动相)监测胰岛素自凝胶的释放动力学。以连续方式释放奥丹西隆大约1周。三嵌段共聚物热凝胶在受控递送蛋白和肽(相当长一段时间)方面的效用已清楚建立起来并由本实施例加以举例说明。
实施例3将足够的紫杉醇加入实施例1的三嵌段共聚物的按重量计为23％的水溶液中，以提供大约2.0mg/ml的药物。将2ml此溶液的样品放置在表面玻璃上并在37℃下平衡。因为温度大于共聚物的胶凝温度，所以在表面玻璃上形成凝胶。将表面玻璃放入200ml的包含释放介质的烧杯中，释放介质包括150ml的PBS(pH 7.4)，其包含按重量计为2.4％的吐温-80和按重量计为4％的聚氧乙烯蓖麻油(在37℃下平衡)。搅拌烧杯中的溶液，并密封烧杯的顶部，以防止蒸发。将整个系统(装置)(assembly)放入37℃的恒温箱中。以三份进行释放研究。在不同时间取释放介质的5ml等分试样并分析奥丹西隆。在每次取出等分试样以后，用新鲜的PBS更换PBS溶液。在第1、2、4、8、18、和24小时、以及以24小时间隔，收集样品，并通过HPLC进行分析。确定奥丹西隆从凝胶的释放性质(profile)。凝胶剂型提供了对紫杉醇释放的极好的控制大约50天。
以类似方式制备了包含其它聚缩醛-聚乙二醇的其它组合物以及那些包含化学式HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、以及HO-R7-OH的其它二醇、以及不同活性剂、和/或具有不同比例的组合物。
实施例4药物组合物的释放外形 称量实施例2的组合物，并放入具有螺丝帽的瓶中。将100mL的50mM PBS(pH 7.4)加入到每个瓶中。将试验瓶转移到37℃的恒温箱中并放置在旋转摇动器(36rpm)的顶部。在不同的时间点，将瓶从恒温箱中取出并取约5mL样品，然后通过HPLC并在263nm处分析布比卡因。除去剩余容积的缓冲溶液并用100mL的新鲜缓冲溶液更换。
这些试验结果说明，本发明的药物组合物具有以下优点可以以各种方式调节和控制组合物的释放速率。如美国专利第5,968,543号所披露的，通过改变聚合物中含α-羟基酸的单元的摩尔百分比，可以调节释放速率以适应所希望的治疗效果。
通过流变学并利用振动技术确定了相变，以测量储能(弹性)模量G′和损耗(粘性)模量G″的变化，其是作为PBS缓和液中温度和浓度的函数。使用了流变仪CSL2-500(TA Instruments)，其装备有4cm直径的平行板，频率为30Hz，应变速率为5-20％以及温度范围为15-80℃。
上文所述主要是为了说明的目的。对于本领域技术人员来说，显而易见的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以以各种方式进一步改进或替换分子结构、递送载体或药物组合物中各种成分的比例、制备方法以及本文描述的本发明的其它参数。例如，由于待治疗(任何适应证)的哺乳动物对于以上描述的本发明的化合物的反应有差异，所以可以使用有效剂量而不是如上文所陈述的特定剂量。同样，观察到的具体的药理反应可以根据和取决于下述因素而变化所选用的特定的活性化合物或是否存在药物载体、以及所采用的剂型类型和给予方式，而根据本发明的目的和实施可以设想上述预期的在结果方面的变化或差异。因此，本发明由所附权利要求的范围所限定并且在合理的基础上广泛地解释所述权利要求。
权利要求
1.一种化学式I或化学式II的三嵌段共聚物
化学式I
化学式II
其中
m是2至500的整数；
u是3至100的整数；
R0是H或C1-C3烷基；
R1是C1-C4烷基；
R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团。
2.根据权利要求1所述的共聚物，其中，R是H。
3.根据权利要求2所述的共聚物，其中，m是50至250的整数。
4.根据权利要求2所述的共聚物，其中，R1是甲基或乙基，而R是H。
5.根据权利要求2所述的共聚物，其中，D是R5，而R5是1，4-环己烷二亚甲基。
6.根据权利要求1所述的共聚物，其包含至少0.1mol％的其中D′是R4的单元。
7.根据权利要求6所述的共聚物，其包含约0.5-50mol％的其中D′是R4的单元。
8.根据权利要求7所述的共聚物，其包含约1-30mol％的其中D′是R4的单元。
9.根据权利要求1所述的共聚物，其中，x是1至2。
10.根据权利要求1所述的共聚物，其中，R8是氢或甲基。
11.根据权利要求1所述的共聚物，其中，R9是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。
12.根据权利要求1所述的共聚物，其中，D′是R5，而R5是1，4-环己烷二亚甲基或1，10-亚癸基，m是50至250的整数。
13.一种用于制备化学式I的共聚物的方法
化学式I
其中
m是2至500的整数；
u是3至100的整数；
R1是C1-C4烷基；
R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；
所述方法包括使化学式Ia的二乙烯基醚
R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia
其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；
与化学式HO-D′-OH的二醇，其定义为HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、或HO-R7-OH、或其混合物，一起进行反应；
以形成化学式Ib的化合物
化学式Ib
其中D、D′、R1以及u如上文所定义；
以及化学式Ib的化合物与化学式Ic的化合物进行反应
化学式Ic
其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
m是2至500的整数。
14.一种共聚物，其是下述物质之间的反应产物
(a)化学式Ia的二乙烯基醚
R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia
其中
R0是H或C1-C3烷基；
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；和
(b)化学式HO-D′-OH的多元醇或多元醇的混合物，其中D′如上文所定义；以及和
(c)化学式Ic的化合物
化学式Ic
其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
m是2至500的整数。
15.根据权利要求14所述的共聚物，其中，至少所述多元醇之一是具有两个以上羟基官能团的多元醇。
16.一种用于整形修复或组织再生并且包括权利要求1所述的共聚物的装置。
17.一种药物组合物，包括
(a)活性剂；以及
(b)作为载体的权利要求1所述的共聚物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述活性剂的部分是所述组合物重量的1％至60％。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述活性剂的部分是所述组合物重量的5％至30％。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述活性剂选自抗感染剂、抗菌防腐剂、类固醇、治疗性多肽、消炎剂、癌化疗剂、麻醉剂、止吐剂、局部麻醉剂、抗血管形成剂、疫苗、抗原、RNA、DNA、和反义寡核苷酸、及其组合。
21.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述活性剂是治疗性多肽。
22.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述活性剂选自由抗血管形成剂、癌化疗剂、抗生素、以及消炎剂组成的组。
23.一种在哺乳动物的某个部位预防或缓解局部疼痛的方法，包括以权利要求20所述的药用组合物的形式将有效治疗量的局部麻醉剂给予所述部位。
24.一种用于制备化学式II的共聚物的方法
化学式II
其中
m是2至500的整数；
u是3至100的整数；
R0是H或C1-C3烷基；
R1是C1-C4烷基；
每个R独立地是H或C1-C4烷基；以及
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；
所述方法包括使化学式Ha的二乙烯基醚
R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ha
其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；
和化学式HO-(CH2-CHR)m-OH的二醇一起进行反应，其中R是H或C1-C4烷基；以形成化学式lib的化合物；
化学式lib
其中D、R、R0、R1以及m如上文所定义；
接着和化学式Ia的二乙烯基醚进行反应
R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia
其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；
以及和化学式lie的化合物进行反应
HO-D-OH化学式lie
其中D′如上文所定义。
25.一种共聚物，其是下述之间的反应产物
化学式Ia的二乙烯基醚
R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia
其中R0是H或C1-C3烷基；以及
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中所述二乙烯基醚衍生自多元醇或多元醇的混合物，其中至少0.1mol％的总多元醇含量是化学式HO-D-OH的二醇，其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；
和化学式HO-(CH2-(CH2)z-CHR)m-OH的二醇，其中z是0、1、2、3或4，R是H或C1-C4烷基；以及
化学式Hc的化合物
HO-D′-OH化学式Hc
其中化学式lie是二醇、多元醇或多元醇的混合物，其中至少0.1mol％的总多元醇含量是所述化学式Hc的二醇，以及其中D′如上文所定义。
26.根据权利要求25所述的共聚物，其中至少所述多元醇之一是具有两个以上羟基官能团的多元醇。
27.一种化学式III的二嵌段共聚物
化学式III
其中
m是2至500的整数；
u是3至100的整数；
R0是H或C1-C3烷基；
R1是C1-C4烷基；
R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团。
28.根据权利要求27所述的共聚物，其中，R是H。
29.根据权利要求28所述的共聚物，其中，m是50至250的整数。
30.根据权利要求28所述的共聚物，其中，R1是甲基或乙基，以及R是H。
31.根据权利要求28所述的共聚物，其中，D是R5，而R5是1，4-环己烷二亚甲基。
32.根据权利要求27所述的共聚物，其包含至少0.1mol％的其中D′是R4的单元。
33.根据权利要求32所述的共聚物，其包含约0.5-50mol％的其中D′是R4的单元。
34.根据权利要求33所述的共聚物，其包含约1-30mol％的其中D′是R4的单元。
35.根据权利要求27所述的共聚物，其中，D′是R4以及x是1至2。
36.根据权利要求27所述的共聚物，其中，R8是氢或甲基。
37.根据权利要求27所述的共聚物，其中，R9是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。
38.根据权利要求27所述的共聚物，其中，D′是R5，而R5是1，4-环己烷二亚甲基或1，10-亚癸基，m是50至250的整数。
39.一种用于制备化学式III的共聚物的方法
化学式III
其中
m是2至500的整数；
u是3至100的整数；
R1是C1-C4烷基；
R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；
所述方法包括使化学式Ia的二乙烯基醚
R0CH＝CH-o-D-o-CH＝CHR0化学式Ia
其中R0是H或C1-C3烷基；以及D如上文所定义；
与化学式HO-D′-OH的二醇，其定义为HO-R4-OH、HO-R5-OH、HO-R6-OH、或HO-R7-OH、或其混合物，一起进行反应；
以形成化学式HIb的化合物
化学式HIb
其中D、D′、R0、R1以及u如上文所定义；
以及使化学式HIb的化合物与化学式HIc的化合物进行反应
化学式Mc
其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
m是2至500的整数。
40.一种共聚物，其是下述之间的反应产物
(a)化学式Ia的二乙烯基醚
R0CH＝CH-0-D-0-CH＝CHR0化学式Ia
其中
R0是H或C1-C3烷基；
D和D′各自独立地选自R4、R5、R6、以及R7；其中
R4是
其中
x是0至10的整数；
R8是H或C1-C6烷基；以及
R9选自
其中m′是1至6的整数，
s是0至30的整数，
t是1至200的整数，以及
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R5选自
其中m′是1至6的整数；
R6选自
其中
x′是0至30的整数；
y是1至200的整数；
R10和R11独立地是H或C1-C4烷基；
R12和R13独立地是C1-C12亚烷基；
R14是H或C1-C6烷基；以及R15是C1-C6烷基；或R14和R15一起是C3-C10亚烷基；以及
R7是(i)包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或
(ii)包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；和
(b)化学式HO-D′-OH的多元醇或多元醇的混合物，其中D′如上文所定义；以及和
(c)化学式IQc的化合物
化学式IIIc
其中R和R3各自独立地是H或C1-C4烷基；以及
m是2至500的整数。
41.根据权利要求40所述的共聚物，其中，至少所述多元醇之一是具有两个以上羟基官能团的多元醇。
42.一种用于整形修复或组织再生并且包括权利要求27所述的共聚物的装置。
43.一种药物组合物，包括
(a)活性剂；以及
(b)作为载体的权利要求27所述的共聚物。
44.一种用于递送疏水性或水不溶性活性剂的胶束药物组合物，包括物理上截留在药物载体内但并没有共价结合于药物载体的活性剂，其中所述药物载体包含权利要求27所述的共聚物。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中，所述活性剂是抗癌剂。
46.一种用于持续释放活性剂的组合物，包括分散在基质中的活性剂，其中所述基质包含权利要求27所述的共聚物。
47.一种用于整形修复或组织再生的装置，包括权利要求1所述的化学式II的共聚物。
48.一种药物组合物，包括
(a)活性剂；以及
(b)作为载体的权利要求1所述的化学式II的共聚物。
49.根据权利要求43或48所述的药物组合物，其中，所述活性剂的部分是所述组合物重量的1％至60％。
50.根据权利要求43或49所述的药物组合物，其中，所述活性剂的部分是所述组合物重量的5％至30％。
51.根据权利要求47或48所述的药物组合物，其中，所述活性剂选自抗感染剂、抗菌防腐剂、类固醇、治疗性多肽、消炎剂、癌化疗剂、麻醉剂、止吐剂、局部麻醉剂、抗血管形成剂、疫苗、抗原、RNA、DNA、和反义寡核苷酸。
52.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，所述活性剂是抗血管形成剂。
53.根据权利要求47或49所述的药物组合物，其中，所述活性剂选自由癌化疗剂、抗生素、以及消炎剂组成的组。
54.一种治疗疾病状态的方法，其中所述疾病状态可以通过可控释放局部给予活性剂加以治疗，所述方法包括以权利要求17、43或48中任一项所述的药物组合物的形式局部给予有效治疗量的所述活性剂。
55.一种向需要这样的治疗的患者提供眼部治疗的方法，所述方法包括给予权利要求17、43或48中任一项所述的共聚物组合物，其中所述组合物包括用于眼部治疗的治疗量的活性剂。
56.一种为需要这样的治疗的受治疗者治疗视网膜或视神经损伤的方法，包括给予所述受治疗者权利要求17、43或48中任一项所述的共聚物组合物，包括有效治疗量的cAMP调节剂、弗司扣林、腺苷酸环化酶激活剂、刺激cAMP的巨噬细胞衍生的因子、巨噬细胞激活剂、钙离子载体、膜去极化、磷酸二酯酶抑制剂、特异性磷酸二酯酶IV抑制剂、/32-肾上腺素受体抑制剂或血管活性肠肽、以及神经营养性因子。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述视网膜损伤是黄斑变性的结果。
58.一种用于递送疏水性或水不溶性活性剂的胶束药物组合物，所述组合物包括物理上截留在药物载体内但并没有共价结合于所述药物载体的活性剂，其中所述药物载体包含权利要求1所述的共聚物。
59.根据权利要求25或58所述的组合物，其中，所述活性剂是抗癌剂。
60.一种用于持续释放活性剂的组合物，包括分散在基质中的活性剂，其中所述基质包含权利要求1所述的共聚物。
61.一种药物组合物，包括
(a)活性剂；以及
(b)作为载体的权利要求27所述的共聚物。
62.根据权利要求17、43、48、或61中任一项所述的药物组合物，其中，所述活性剂可选地进一步包含一种或多种营养或食品添加物。
63.根据权利要求17、43、48、或61中任一项所述的药物组合物，其中，所述活性剂是一种或多种营养或食品添加物。
64.根据权利要求62或63所述的药物组合物，其中，所述营养或食品添加物是维生素。
全文摘要
本发明涉及包含聚乙二醇-聚缩醛的嵌段共聚物递送载体，以及涉及包含递送载体和活性剂的控释药物组合物。本发明的嵌段共聚物可以是热凝胶嵌段共聚物。药物组合物可以为局部、可注射、或注射剂型的形式，用于局部控释活性剂。
文档编号A61K47/00GK101495149SQ200680011030
公开日2009年7月29日 申请日期2006年3月28日 优先权日2005年3月31日
发明者乔治·海勒, 艾蒂安·沙赫特, 韦斯卡·顿切瓦 申请人:阿帕医药有限公司