专利名称：用于治疗肥厚型心肌病的III 型磷酸二酯酶(PPE III)抑制剂或Ca<sup>2+</sup>敏化剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体为兽药领域。本发明涉及用于治疗舒张期功能障碍 (diastolic dysfunction)(优选涉及肥厚型心肌病(HCM))患者的III型磷酸二酯酶(PDE III)抑制剂、Ca2+敏化剂或其药学可接受的衍生物。
背景技术：
肥厚型心肌病(HCM)为猫中最常见的心脏病且为该物种中最常见的心力衰竭的原因(Riesen等人，2007 ;Rush等人，1998)。尽管已经提出一种或多种肌小节蛋白 (sarcomeric protein)的基因突变为大多数猫患HCM的原因，然而仅鉴定了缅因猫(Maine coon)和布偶猫(Ragdoll cats)的一种具体突变(Meurs 等人，2005 及 2007 ；Kittleson 等人，1999)。在大多数鉴定为患有HCM的猫中，心脏病为最终死因。HCM与限制型心肌病 (RCM) —起分类为舒张期功能障碍。猫科HCM的五种常见表型症状包括1)左心室(LV)的弥散性、对称性向心性肥厚； 2)具有正常LV游离壁的室间隔(IVQ的非对称性肥厚，导致IVS在心脏收缩期间撞击进入左心室外流道中；幻左心室游离壁的非对称性肥厚(具有正常厚度的IVQ ；4)左心室的心室中部肥厚，且心底及心尖薄弱，导致心室中部阻塞；以及幻单独的乳头肌肥厚，其在缅因猫中最常见(Peterson 等人，1993 ；Fox 2003 ；Liu 等人，1993 ；Kittleson 等人，1999)。HCM症状的治疗针对减少左心室外流道梯度(gradient)以及呼吸困难、胸痛和昏厥的症状。药物疗法已成功用于大多数患者。第一种常用药物为阻断剂(美托洛尔 (metopolol)、阿替洛尔、比索洛尔、普萘洛尔)。若症状及梯度持续，可将丙吡胺加入β _阻断剂中。或者可使用钙通道阻断剂(例如维拉帕米)替代阻断剂。限制型心肌病(RCM)为心壁僵硬的心肌病的一种形式，且心脏受限适当舒张和充血。心脏的节奏性及收缩性可能正常，但心脏腔室(心房及心室)的僵硬壁阻碍充分充血， 从而减少前负荷及舒张期末容积。因此，血流减少，并且原本正常进入心脏的血液在循环系统中受阻。限制型心肌病患者随时间形成舒张期功能障碍，并最终导致心力衰竭。PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂(例如，匹莫苯或左西孟旦)为已知化合物，其用于治疗动物中来源于扩张型心肌病(DCM)或代偿失调的心内膜炎(DCE)的心力衰竭(HF)，尤其用于治疗心力衰竭的狗(参见，例如，W02005/092343)。已知包括那些具有Ca2+敏化效果的PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂影响肌肉收缩(inotropic)并可增加左心室收缩性。因此，认为包括那些具有Ca2+敏化效果的PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂禁用于治疗HCM。左心室向心性肥厚导致左心室内部空间减少及心室舒张减慢，因此阻碍心脏舒张充血。心脏舒张充血的改变及心肌血流减损导致心肌缺血，并且由于缺血，导致心肌细胞 (cardiomyocytes)逐渐损失。心脏随时间变得僵硬和无顺应性(non-compliant)，且肥厚的肌肉被进一步阻止心脏舒张充血的纤维组织替代。当给予那些患者时，通过抑制儿茶酚胺第二信使的分解(由于抑制PDE-III而增加细胞溶质的cAMP和Ca2+)和增加收缩性蛋白对Ca2+的敏感性，预期PDE-III抑制剂将会进一步削弱心室舒张功能。而且，提高的心脏收缩功能会进一步增厚左心室(LV)壁，尤其在那些其中病理解剖的变化已导致左心室外流阻塞的区段，且因此会进一步恶化左心室的泵功能。临床观察(尤其在压力影响下得到的临床观察)证实了后一假设，其常在临床上检查猫时得知(induced)当猫变得激动时，由于心率、心脏收缩的变力状态和LV外流道的血流速度均增加，以及产生的二尖瓣回流，使得心脏杂音的强度增加。由二尖瓣收缩期突起或室间隔顶部肥厚引起的LV外流道阻塞，会增加心脏收缩壁压力，增加心肌氧的需求，导致供需无法匹配，使LV肥厚更加恶化，加速舒张期功能障碍、心律不齐和最后随时间疾病恶化。这是许多临床医生使用减慢心率药使心率减慢并减弱此左心室外流道阻塞的动态恶化的原因之一。而且，Tilley及其同事证实在 19只HCM猫中刺激其交感神经，会使左心室舒张末期压出现有害的上升现象(Tilley等人， 1977)。该LV舒张末期压的骤然上升导致左心房压增加，及随后的急性肺水肿。认为这种使用异丙肾上腺素输注的模型可模拟猫在压力下出现的相关交感性紧张，其可在之前代偿性良好的动物中导致肺水肿急性发作。本发明解决的问题为提供一种药物，其可治疗舒张期功能障碍(优选HCM)以及可减少与舒张期功能障碍(尤其HCM)有关的心力衰竭患者的死亡风险。更具体地，本发明解决的问题为提供一种可治疗心力衰竭患者中的HCM的药物。发明概述与不使用正性肌力药(例如PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂)来治疗HCM的一般学说相反，已惊讶地发现PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂可用于治疗HCM患者。更一般地， 正性肌力药和血管扩张药(例如PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂)可用于治疗舒张期功能障碍，特别是HCM和/或RCM。因此，根据一个方面，本发明涉及用于治疗HCM的PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，其分别用于治疗HCM患者。根据另一方面，本发明涉及用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和/或RCM形式)的PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，其分别用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和/或RCM)患者。根据另一方面，本发明涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂在制备药物/药物组合物中的用途，该药物/药物组合物用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和/或RCM)，其分别用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和/或RCM)患者。优选地，该PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂各自选自西洛他唑、匹莫苯、米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮、匹罗昔酮和TZC-5665、其药学可接受的盐、其衍生物、其代谢物及其任何前药。
发明内容
发明详述在本发明的实施方式前，应注意文中和随附的权利要求中所用的单数形式“一”或 “一种”包括其复数形式，除非文中另外明确地指出。因此，例如，引用的“一种制剂”包括多个这些制剂，引用的“载体”是指一种或多种载体和本领域技术人员所知的其同等物，等等。除非另外定义，否则文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同意义。除非另外指明或本领域技术人员所知，否则所有给定的范围和数值可在1至5% 之间变化，因此，术语“约”在说明书中省略。尽管在实践或测试本发明中可使用与文中所述的那些相似或相等的任何方法和原料，现将叙述优选方法、装置和原料。将文中提及的所有出版物引入作为参考，用于描述和公开在所述出版物中报道的和可能与本发明有关的物质、赋形剂、载体和方法。本文承认以下事实本发明已获得授权将其公开内容的日期提前至先前发明之前。上述技术问题的解决通过说明和权利要求中表征的实施方式达成。本发明涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDE III 抑制剂(例如匹莫苯)，其用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和/或RCM，最优选HCM)， 尤其用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和/或RCM，最优选HCM)患者。本发明不仅涉及 PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDE III抑制剂(例如匹莫苯)在治疗HCM中的具体用途，而且涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDEIII抑制剂(例如匹莫苯)在制备用于治疗舒张期功能障碍(优选HCM和 /或RCM，最优选HCM)患者的药物/药物组合物中的用途。由舒张期功能障碍引起的心力衰竭一般描述为心室无法充分舒张的障碍，并且常表示其有较僵硬的心室壁。这引起心室不充分充血，并因此导致不充分的每搏输出量。心室舒张障碍还导致舒张末期压升高，最终结果与心脏收缩障碍的情况相同(左心衰竭的肺水肿，右心衰竭的外周性水肿)。舒张期功能障碍可由导致心脏收缩障碍的类似过程引起，尤其影响心脏重塑(cardiac remodeling)的原因。如果保留了心脏收缩功能，除非在生理极限下，否则心脏收缩障碍本身没有症状。至少已知两种形式的心脏收缩障碍(HCM或RCM)。HCM—般与急性或慢性心力衰竭(心力衰竭)有关或为其原因。因此，本发明还涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDEIII抑制剂(例如匹莫苯)，其用于治疗心力衰竭患者中的HCM。HCM可定义为梗阻性(obstructive)或非梗阻性。HCM的梗阻性变化肥厚性梗阻性心肌病(HOCM)，其一直被视为特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄(IHSQ和非对称性室间隔肥大(ASH)。HCM的非梗阻性变化为心尖肥厚型心肌病。因此，根据另一方面，本发明涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDE III抑制剂(例如匹莫苯)，其用于治疗HCM，尤其用于治疗梗阻性或非梗阻性HCM患者。而且，本发明还涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDE III抑制剂(例如匹莫苯)在制备用于治疗梗阻性或非梗阻性HCM患者的药物/药物组合物中的用途。根据另一方面，本发明涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDE III抑制剂(例如匹莫苯)，其用于治疗HCM，尤其用于治疗梗阻性HCM(优选肥厚性梗阻性心肌病(HOCM)或及非对称性室间隔肥大(ASH))患者。根据另一方面，本发明涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂，优选还显示钙敏化效果的PDE III抑制剂(例如匹莫苯)，其用于治疗HCM，尤其用于治疗非梗阻性HCM(优选心尖肥厚型心肌病)患者。文中所用的术语“PDE III抑制剂”是指包括其药学上可接受衍生物的磷酸二酯酶 (PDE) III抑制剂，其预防cAMP分解成5' AMP,并因此保持cAMP对蛋白激酶和其它第二信使激活的作用。术语“Ca2+敏化剂”是指包括其药学上可接受衍生物的任一下列化合物，其增加心脏收缩蛋白(cardiac contractile protein)的Ca2+敏感性，即在给定Ca2+浓度下增加已形成的收缩力。PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂已知于本领域中，并叙述在(例如)美国专利 4，906，628、美国专禾Ij 4，654，342、美国专利4，361，563、美国专利5，569，657、美国专利 5，151，420 或 EPB-008 391 中。优选的PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂为西洛他唑、匹莫苯、米力农、左西孟旦、 氨力农、依诺昔酮、匹罗昔酮和TZC-5665或其药学可接受的盐、其衍生物、其代谢物及其前药。最优选的PDE III抑制剂和Ca2+敏化剂分别为匹莫苯和左西孟旦，或其药学可接受的盐、其衍生物、其代谢物及其前药。最优选匹莫苯，其药学可接受的盐、其衍生物、其代谢物及其前药。匹莫苯G，5- 二氢-6-[244-甲氧基苯基)_1Η_苯并咪唑-5-基]_5_甲基-3QH)-哒嗪酮)公开在EP Β-008 391中，在此将其全文引入作为参考。匹莫苯具有以下通式
权利要求
1.III型磷酸二酯酶(PDE III)抑制剂或Ca2+敏化剂在制备用于治疗舒张期功能障碍患者的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中该舒张期功能障碍为肥厚型心肌病。
3.权利要求1或2的用途，其中该PDEIII抑制剂还显示钙敏化效果。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中该PDEIII抑制剂或Ca2+敏化剂选自匹莫苯、 米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮和匹罗昔酮。
5.权利要求1至4中任一项的用途，其中该PDEIII抑制剂为匹莫苯。
6.权利要求1至5中任一项的用途，其中该PDEIII抑制剂或Ca2+敏化剂以口服或肠胃外形式使用。
7.权利要求1至6中任一项的用途，其中该药物制成以下形式以每日每千克体重5至 2500 μ g的PDE III抑制剂或Ca2+敏化剂的剂量使用。
8.权利要求1至7中任一项的用途，其中该PDEIII抑制剂或Ca2+敏化剂以5至 2500 μ g/kg体重的日剂量给药。
9.权利要求1至8中任一项的用途，其中该PDEIII抑制剂或Ca2+敏化剂与呋塞米一起给药。
10.权利要求9的用途，其中该呋塞米以每日一次或两次0.5至5mg/kg体重的剂量给药。
11.权利要求1至10中任一项的用途，其中该PDEIII抑制剂或Ca2+敏化剂选自i3L 型钙通道阻断剂、β -肾上腺素受体拮抗剂和if-阻断剂。
12.权利要求1至11中任一项的用途，其中该患者为选自包括人类的灵长类、狗、猫和马的哺乳动物。
13.权利要求1至12中任一项的用途，其中该患者为猫。
14.PDE III抑制剂或Ca2+敏化剂，其用于治疗舒张期功能障碍患者。
15.PDE III抑制剂或Ca2+敏化剂，其用于治疗肥厚型心肌病患者。
全文摘要
本发明涉及用于治疗肥厚型心肌病(HCM)患者的III型磷酸二酯酶(PDEIII)抑制剂和/或Ca2+敏化剂或其药学可接受的衍生物。根据另一方面，本发明涉及PDE III抑制剂和/或Ca2+敏化剂在制备用于治疗HCM患者的药物中的用途。
文档编号A61K31/4412GK102223882SQ200980146944
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月23日 优先权日2008年11月25日
发明者于尔根·戴姆根, 奥拉夫·乔恩斯 申请人:贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司