专利名称：作为cdk抑制剂的砜取代的苯胺基嘧啶衍生物、其制备以及作为药物的用途的制作方法
作为CDK抑制剂的砜取代的苯胺基嘧啶衍生物、其制备以
及作为药物的用途本发明涉及砜取代的苯胺基嘧啶衍生物、其制备方法以及其用作治疗多种疾病的药物的用途。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类在调节细胞周期中起重要作用的酶，并且由此代表用于开发小的抑制分子的特别令人关注的目标。CDK的选择性抑制剂可用于治疗癌症或者由细胞增殖紊乱引起的其它疾病。已描述了作为活性成分的嘧啶化合物及其类似物，例如2-苯胺基嘧啶化合物作为杀真菌剂(DE 4029650)或取代嘧啶衍生物用于治疗神经疾病或神经变性疾病(W0 99/19305)。已描述了作为CDK抑制剂的多种嘧啶衍生物，例如2-氨基-4-取代的嘧啶类 (W0 01/14375)、嘌呤类(W0 99/02162)、5_ 氰基嘧啶类(W0 02/04429)、苯胺基嘧啶类(W0 00/12486)和2-羟基-3-N, N- 二甲基氨基丙氧基-嘧啶类(W0 00/39101)。具体而言，WO 02/096888和WO 03/076437中公开了对⑶K具有抑制作用的嘧啶衍生物。WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例是未取代的或者在嘧啶的5位被卤素，特别是被溴取代的结构。具体公开的结构均不具有5-三氟甲基取代基。WO 2003/032997公开了砜取代的苯胺基嘧啶，然而其嘧啶的4位必须具有含氮基团。具体公开的与本发明的结构最为接近的结构为实施例1的结构692。从这一现有技术出发，本发明的目的在于提供比现有技术化合物更大程度地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物。此外，该化合物应当对VEGF受体激酶-2(VEGF-R2)的抑制具有更高的选择性。该化合物应当在吸收方向容易渗透，且在流出方向不易渗透。具体而言，该化合物还应当在耐化学疗法的肿瘤细胞中具有强的抗增殖作用。现已发现通式(I)的化合物及其盐、非对映体和对映体，
权利要求
1.通式(I)的化合物及其盐、非对映体和对映体，
2.根据权利要求1的化合物及其盐、非对映体和对映体， 其中R1为各自任选地被羟基、氰基、卤素、-CF3W1-C6烷氧基、-OCF3和/或C1-C6烷基相同或不同地取代一次或多次的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基或苯环。
3.根据权利要求1或2的化合物及其盐、非对映体和对映体， 其中R2为各自任选地被卤素、羟基、氰基、-CF3、-0CF3和/或C1-C6烷氧基W1-C6烷基相同或不同地取代一次或多次的C1-Cltl烧基、C3-Cltl烯基或C3-Cltl炔基或C3-C7环烷基环，上述取代基自身各自任选地被卤素或羟基相同或不同地取代一次或多次。
4.根据权利要求1至3中的一项的化合物及其盐、非对映体和对映体， 其中R1为各自任选地被羟基、氰基、卤素和/或C1-C6烷基相同或不同地取代一次或多次的 C1-C6烷基或C2-C6烯基或C3-C7环烷基或苯环。
5.根据权利要求1至4中的一项的化合物及其盐、非对映体和对映体， 其中R2为任选地被羟基、卤素、-CF3和/或C1-C3烷氧基取代一次或多次的C2-C6烷基、C3-C6 烯基或C3-C6炔基或C3-C7环烷基环。
6.根据权利要求1至5中的一项的化合物及其盐、非对映体和对映体， 其中R2为式(I-/)的基团，
7.根据权利要求6的化合物及其盐、非对映体和对映体， 其中Ra和Rb为甲基，并且Re为氢或甲基。
8.通式(Ia)的化合物及其盐、非对映体和对映体，
9.制备根据权利要求1至8中的一项的化合物的方法，其包括以下步骤中的至少一项B1)通过与式(2)的醇反应将2，4-二氯-5-碘嘧啶(1)的4位官能化以形成式(3)的中间体，
10.根据权利要求1至8中的一项的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至8中的一项的化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
12.根据权利要求1至8中的一项的化合物，其用作抗癌药物。
13.药物制剂，其包含根据权利要求1至8中的一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的砜取代的苯胺基嘧啶衍生物、其制备方法以及其用作治疗多种疾病的药物的用途。
文档编号A61K31/505GK102224144SQ200980146791
公开日2011年10月19日 申请日期2009年10月8日 优先权日2008年10月21日
发明者G·西迈斯特, J·舒尔策, P·利瑙, R·若泰拉特, U·吕金 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司