专利名称：治疗肥胖的肽的制作方法
治疗肥胖的肽本发明的领域
本发明涉及具有改进的水溶解度的对一种或多种黑素皮质激素受体特异性的新型肽， 所述肽在治疗中的用途，包括将所述肽向患者给药的治疗方法，和所述肽在制造药物中的用途。本发明的背景
肥胖是熟知的会形成常见疾病如动脉硬化症，高血压，2型糖尿病，血脂异常，冠状心脏病，胆囊疾病，骨关节炎，早死，某些种类癌和各种其他恶性肿瘤的风险因素。它还通过减少运动性和降低生命质量而引起相当多的问题。在工业化的西方世界，肥胖的流行在过去几十年中明显增加。目前仅可得到少数的药理治疗，即西布曲明(Abbot，通过血清素和去甲肾上腺素机理起作用)，奥利司他(Roche，减少内脏的脂肪吸收)。因为肥胖代表严重的和甚至致死的常见疾病的一种非常高的危险因素，其治疗应该成为公共卫生所高度优先的，因此需要可用于治疗肥胖的药物化合物。前阿片黑素皮质激素(POMC)是黑素皮质激素类肽的前体，包括α，β-和Y-黑素细胞刺激荷尔蒙(MSH)肽和肾上腺促肾上腺皮质荷尔蒙(ACTH)，以及其他肽如β-脑内啡。POMC在中枢和周围神经系统和在脑垂体中表达。几种黑素皮质激素肽，包括ACTH和 α-MSH，在通过脑室内(icv)注射向鼠给药时已经显示出具有食欲抑制活性[Vergoni等人，欧洲药理学杂志179,347-355(1990)]。人造环状a -MSH类似物，MT-II也获得食欲-抑制作用。五种黑素皮质激素受体子型，MC1-5受体已被确定。MC1，MC2和MC5受体主要在周围组织中表达，而MC3和MC4受体主要被中枢表达。MC3受体还在几种周围组织中表达。除了涉及能量体内平衡，MC3受体还被认为涉及几种炎症疾病。MC5受体已被认为涉及外分泌和炎症。MC4受体已经显示出涉及体重和摄食行为的调节，因为MC4敲除鼠产生肥胖[Huzar 等人，Cell 88，131-141 (1997)]，而且已经发现，接近MC4受体的常见变型与脂肪质量，体重和肥胖危险有关[Loos等人，Nat Genet.，40 (6) 768-75 (2008)]。另外，对鼠的研究表明， 黑素皮质激素受体拮抗剂刺鼠蛋白质和刺鼠有关的蛋白质(AGRP)在鼠大脑中的过度表达导致产生肥胖[Kleibig等人，PNAS 92,4728-4732 (1995) J0另外，AGRP的C-端链段的icv 注射增加摄食和拮抗a -MSH对食品摄入的抑制性作用。MC4受体激动剂可用作厌食药物和/或能量消耗增加药物和可用于治疗肥胖或肥胖有关的疾病，以及在治疗可通过活化MC4受体而改善的其他疾病，病症或病况。另一方面，MC4受体拮抗剂可用于治疗恶病质或厌食，虚弱的年长患者的缩腰，慢性疼痛，神经病和神经原炎症。许多专利申请公开了作为黑素皮质激素受体调节剂的各种非肽小分子，其例子是 WO 03/009850，WO 03/007949和WO 02/081443。肽作为黑素皮质激素受体调节剂的应用已被公开于许多专利文件，如WO 03/006620, US 5731，408和WO 98/27113。Hadley「饩素细胞研究(1991)4:180-185]报道了结合至脂肪酸上的特定促黑素肽的拖延作用，这种拖延通过该结合的脂肪酸将调节剂的可逆作用转化成不可逆作用而发生。
本发明的综述
本发明涉及在中性PH下具有改进的水溶解度的对一种或多种黑素皮质激素受体特异性的新型肽，所述肽在治疗中的用途，包括将所述肽向患者给药的治疗方法，和所述肽在制造药物中的用途。本发明人已意外发现，特定肽配合物具有对一种或多种黑素皮质激素受体，即， MCI, MC2，MC3，MC4或MC5的高调节作用。因此，在第一实施方案(实施方案1)中，本发明涉及具有结构式I的化合物(更尤其用作黑素皮质激素受体激动剂或拮抗剂的化合物)
权利要求
1.根据结构式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，选自(2-{2-[16-(四唑-5-基)十六酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基-Gly-Ser-Gln-H is-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
3.—种延迟非胰岛素依赖性2型糖尿病向胰岛素依赖性2型糖尿病发展的方法，包含向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
4.一种治疗肥胖或防止过重的方法，包括向需要的病人给药有效量的根据权利要求1 或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
5.一种调节食欲的方法，包括向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
6.一种诱导饱满感的方法，包括向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
7.一种防止在已成功减轻体重之后体重增加的方法，包含向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
8.一种治疗涉及过重或肥胖的疾病或状态的方法，包括向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
9.一种治疗食欲过盛的方法，包括向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
10.一种治疗选自动脉硬化症，高血压，糖尿病，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，血脂不足，冠状心脏病，胆囊疾病，胆结石，骨关节炎，癌，性功能障碍和早死危险的疾病或状态的方法，包括向需要的病人给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
11.一种治疗肥胖患者的选自2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，血脂不足，冠状心脏病， 胆囊疾病，胆结石，骨关节炎，癌，性功能障碍和早死危险的疾病或状态的方法，包括向需要的肥胖患者给药有效量的根据权利要求1或2的化合物，可任选地与一种或多种其他的治疗活性化合物相结合。
12.根据任一权利要求3-11的方法，其中所述其他的治疗活性化合物选自抗糖尿病剂，抗高血脂剂，抗肥胖剂，抗高血压药剂和用于治疗源于或涉及糖尿病的并发症的试剂。
13.一种药物组合物，包含根据权利要求1或2的化合物和一种或多种赋形剂。
14.根据权利要求1或2的用于治疗的化合物。
15.根据权利要求1或2在制造药物中的用途，所述药物用于延迟从糖耐量减低 (IGT)向2型糖尿病的发展；延迟从2型糖尿病向胰岛素依赖性糖尿病的发展；治疗肥胖或防止过重；调节食欲；诱导饱满感；防止在成功减轻体重之后的体重增加；增加能量消耗；治疗涉及过重或肥胖的疾病或状态；治疗食欲过盛；治疗剧食；治疗动脉硬化症，高血压，2型糖尿病，IGT，血脂不足，冠状心脏病，胆囊疾病，胆结石，骨关节炎，癌，性功能障碍， 下丘脑闭经或早死危险；或治疗肥胖患者的选自2型糖尿病，IGT，血脂异常，冠状心脏病， 胆囊疾病，胆结石，骨关节炎，癌，性功能障碍，早死危险的疾病或状态；用于提供神经元保护，用于影响缺血性心脏病或抗炎症作用和用于治疗自身免疫疾病，如多发性硬化。
全文摘要
本发明涉及有效地用于调节一种或多种黑素皮质激素受体类型的新型肽化合物，该化合物在治疗中的用途，包括向需要的病人给药该化合物的治疗方法，和该化合物在制造药物中的用途。本发明化合物特别有意义地涉及肥胖以及与肥胖有关的各种疾病或病况的治疗。
文档编号A61K47/48GK102223898SQ200980147105
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月25日
发明者B·S·武尔夫, J·F·刘, K·W·康德-弗里博斯, U·森斯富斯 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司